窒息缺氧與腦癱-(09-6)2h課件

新生兒窒息缺氧與腦癱

清華大學第一附屬醫(yī)院兒科虞人杰第一附屬醫(yī)院5歲以下兒童死亡原因BryceJ,etal.Lancet,2005

400萬新生兒死亡中，25-50%發(fā)生于出生后24小時早產、感染、窒息根據(jù)我國婦幼衛(wèi)生監(jiān)測顯示：2000年我國5歲以下兒童前三位死亡原因為肺炎、出生窒息、早產或低出生體重兒，新生兒窒息為第2死因，在城市感染性疾病得以控制后出生窒息已成為第一位死因。2005年前三位死因為早產、出生窒息及肺炎，窒息仍為第2死因。窒息腦損害的傷殘率Ambalavanan在“新生兒缺氧缺血性腦病的結局預測”一文中提出：HIE是導致新生兒和并發(fā)癥的主要原因。估計全世界每年400萬新生兒死亡中有23%以及在死亡年齡<5歲的兒童中有8%與出生時的窒息有關。即使是在發(fā)達國家的轉診中心，中重度HIE仍有53%61%會發(fā)生死亡或導致中重度殘疾。

AmbalavananN,etal.

Pediatrics,2006,118:2084.

胎盤血流阻斷

心輸出量

重新分布

腎血流--

少尿

腦血流

肺血流--PPHN

冠狀動脈

腸血流---NEC

腎上腺血流

肝血流--

低血糖-肝酶-DIC

肌血流--橫紋肌溶解

血紅蛋白--

有核紅細胞

持續(xù)窒息

其他SIADH低血鈉臍血pH7低血鈣低血鎂

心肌血流

腦血流

缺氧缺血腦損害

PerlmanJM.ClinPerinatol,2006,33:335-353.病理生理HIE病理生理新生兒窒息缺氧

第一次血液重新分布外周臟器心腦血管擴張血管收縮缺氧持續(xù)

腦血流

第二次血液重新分布

前腦循環(huán)血管收縮

后腦循環(huán)血管擴張

（大腦半球）（丘腦、腦干、小腦）HIE病理生理

缺氧性腦損傷ATP消耗神經元死亡(壞死)和能量衰竭原發(fā)性神經元死亡

再灌注損傷氧自由基、興奮性神經遞質

細胞病理性水腫細胞凋亡

繼發(fā)神經元死亡（凋亡）

新生兒窒息缺氧與腦癱目前證據(jù)和共識認為，僅約15%~20%的腦癱是由于產程嚴重缺氧引起。臨床上遇到腦癱的患兒必須作鑒別診斷，通過圍產嚴重缺氧史、臨床特征、影像學動態(tài)觀察腦神經病理類型的存在與否及特殊的實驗室檢查有根據(jù)的來排除先天、遺傳代謝及宮內感染性疾病診斷等或請上級醫(yī)療單位會診協(xié)助診斷。Perlman(2006)在“新生兒HIE干預策略”述評中指出：繼發(fā)性腦能量衰竭在原發(fā)損傷后6~48h發(fā)生，可包含腺粒體功能損害，發(fā)生鈣內流、興奮性神經毒性、氧自由基或NO形成。血液循環(huán)和內原性炎性細胞/介質也參與繼續(xù)腦損傷。干預和處理的目的是：臨床上早期鑒別損傷的程度；支持治療限制液量避免充分的灌注、維持血糖的平衡等。?亞低溫已證明有效降低病死率及18個月中重度神經障礙?氧自由基抑制和清除劑?興奮性氨基酸拮抗劑?神經生長因子及預防NO的形成?凋亡的阻斷僅有實驗評估，尚未在人群中系統(tǒng)應用?其他有效的神經保護的制劑尚在動物中試驗包括血小板活化因子、神經節(jié)苷酯、胰島素樣生長因子及紅細胞生成素PerlmanJM.ClinTher,2006,28:1353-1365.有關治療研究Shankaran等進行多中心隨機對照研究觀察全身性低體溫治療新生兒HIE的安全性和有效性。低溫組全身降溫33.5oС,維持72h，持續(xù)6h復溫，每小時升溫0.5oС。18月齡時評估：

預后低體溫組對照組相對危險度（102例）（106例）（95%可信區(qū)）死亡24（24）38（37）0.68（0.44-1.05）嚴重殘疾19（24）25（38）0.67（0.41-1.10）中度殘疾2（3）1（3）1.11（0.14-8.45）腦癱15（19）19（30）0.68（0.38-1.22）

ShankaranS,etal.Pediatrics,2008,122:e791-8.HIE預后低體溫組對照組相對危險度（102例）（106例）（95%可信區(qū)）

中度死亡9（13）14（21）0.55（0.25-1.21）腦癱8（14）10（21）0.64（0.25-1.65）MDI<7012（21）14（30）0.74（0.35-1.55）失明3（5）5（11）0.50（0.12-2.07）耳聾1（2）3（6）0.24（0.02-2.54）重度死亡15（47）24（60）0.8（0.46-1.40）腦癱7（41）9（56）0.7（0.33-1.51）MDI<707（41）10（67）0.71（0.38-1.33）失明2（13）4（25）0.69（0.16-2.93）耳聾2（12）1（6）2.00（0.13-3.98）

ShankaranS,etal.Pediatrics,2008,122:e791-8.有關治療研究邵肖梅組織選擇性頭顱亞低溫治療新生兒缺氧缺血性腦損傷臨床療效和安全性觀察的多中心研究，共有16家醫(yī)院參與，06年階段性療效分析結果：完成18月隨訪157例亞低溫88例，常溫組69例，取得初步效果初步結果低溫組%對照組%P病死、傷殘率31.850.70.02中度HIE24.252.00.03重度HIE55.673.30.13

結論：亞低溫可顯著降低HIE新生兒嚴重傷殘率，尤其是中度HIE患兒。

邵肖梅.中國循證兒科雜志，2006，1：99-105.

HIE主要神經病理類型解剖分布孕周損害類型足月兒早產兒1選擇性神經原壞死＋＋大腦或小腦皮質、丘腦、腦干、海馬2局灶和多灶壞死＋＋一側或雙側大腦皮質3矢狀旁區(qū)損害＋––矢狀旁區(qū)的皮質、皮質下白質腦梗死＋––大腦皮質、白質4基底核和丘腦損害＋––丘腦、基底核5腦室周圍白質軟化––＋腦室周圍白質

HIE病理早產兒（<35周）1側腦室旁室管膜下室管膜下/生發(fā)層基質腦室內出血(PVH/IVH)2腦室周圍白質軟化空洞腦(PVL)第一附屬醫(yī)院早產兒PVH/IVH室管膜下-腦室內出血腦室周圍白質軟化

PVL出生時和糾正足月胎齡時廣泛彌漫性高信號MRI所見31W生后10天AT2W1信號改變不明顯BT1W1腦室周圍多灶性高信號CDWI高信號更明顯39WDT2W1皮質及腦室周圍白質表現(xiàn)為彌漫性高信號ET1W1相應位置低信號FDWI相應位置低信號中國循證兒科雜志,2008，3（3）：161-168.HIE病理足月兒（含>35周）

1

皮質及皮質下白質壞死軟化多囊、層狀孔腦

2邊緣區(qū)（分水嶺）梗死疤痕性腦回

3

基底核改變大理石樣紋狀體過度髓鞘化、脫髓鞘變化錐體外系腦癱

4合并顱內出血：SAH、IPH、IVH第一附屬醫(yī)院

腦梗死7d1m3m左大腦中動脈梗死右大腦中動脈梗死動態(tài)圖腦梗死

患兒生后48h頭MRI（A,

B）DWI（C）掃描A.T1WI左基底核低信號B.T2WI左基底核高信號C.DWI左基底核大片高信號腦梗死MRI與DWI比較A.生后36hT2加權像B.T1加權像顯示無明顯異常；C.生后36hDWI左側大腦中動脈高信號；D.7d后復查T2加權像左側大腦中動脈T2高信號；E.T1加權像顯示左側中動脈梗死區(qū)皮質T1高信號?；缀顺鲅獕乃?d28d足月兒顱內出血3d

14d7d1年半小腦出血CT在HIE診斷中的作用

CT可識別嚴重選擇性神經元壞死中的彌漫性皮質損害、基底核丘腦損害、腦室周圍白質軟化及局灶和多灶性缺血腦壞死。在識別矢狀旁區(qū)腦損害及靜脈梗死也有一定的價值。在評價彌漫性皮質神經元損害時CT掃描最明顯顯影的時間是在重癥窒息后數(shù)周（一般在生后3~4周）。

BehrmanRE,etal.NelsonTextbookofPediatrics.17ed.Philadelphia:W.B.pediatrics.Saunders,2004.Part1188.5.CT在HIE診斷中的作用慢性胎兒窘迫缺氧和生后急性缺氧缺血的結合產生不同孕周特殊的病理神經類型。足月兒呈現(xiàn)皮質神經元壞死（發(fā)展為皮質萎縮）及矢狀旁區(qū)缺血損害，早產兒顯示腦室周圍白質軟化（發(fā)展為痙攣性腦癱）、基底核損害和腦室內出血

BehrmanRE,etal.NelsonTextbookofPediatrics.17ed.2004.Part1188.5.光憑CT低密度改變不要輕易診斷HIE作者曾多次提出在診斷HIE需避免誤區(qū)及注意幾個問題，尤其是不論足月兒或是早產兒如無圍產缺氧病史（尤其需嚴重宮內窘迫）或生后窒息史，生后1數(shù)天內無臨床神經系統(tǒng)癥狀，影像掃描在34周復查時也無特殊神經病理類型的改變，光憑CT低密度改變不要輕易診斷HIE，更不能是腦癱的依據(jù)。

虞人杰.中華兒科雜志，2005，43：561-563.

HIE診斷及預后評估中CT存在問題

一、3~12日CT掃描不能完全反映HIE的病理改變，需要1個月時復查二、CT腦白質低密度要綜合評估：腦白質低密度范圍、程度（CT值）及形態(tài)改變三者結合才能明確腦損害的存在三、早產兒3~12日掃描不能明確腦損害的存在,需要糾正年齡40周時評估四、3~12日CT評估預后的特異性差

虞人杰.中國實用兒科雜志，2005,20:65-67.第一附屬醫(yī)院

形態(tài)改變

廣泛皮、白質形態(tài)改變額、顳葉白質低密度向皮質延伸額葉皮質完整，無形態(tài)改變

疑診新生兒HIE影像掃描的程序規(guī)則

疑診新生兒HIE

頭顱B超

（-）（+）

頭顱MRI停止（+）（-）停止MRS或2-4天重復掃描HuangBY,etal.Radiographics,2008,(2):417-440.窒息與HIE的診斷Asphyxiaisconsideredininfantswithfetalacidosis(pH<7.0),a5-minApgarscoreof0–3,hypoxic-ischemicencephalopathy(alteredtone,depressedlevelofconsciousness,seizures),andothermultiorgansystemsignsNelsonTextbookofPediatrics.17ed.2004.Part11.88.566-568.HIE臨床診斷AsphyxialandHypoxic-ischemicinjuryClinicalDiagnosis:······WhenaninfanthaslowApgarscores(03)thatpersistlongerthan5minutes,severeacidosis(pH7),neonatalencephalopathyandsomedegreeofsystemicorganinjury,

theinfantcanbediagnosedashavingasphyxiasig-nificantenoughpossiblytocauseneurologicsequelae(ACOG,1993)WilliamTaeuschH,BallardRA.Avery’sDiseasesoftheNewborn.7ed.1999.855.HIE臨床診斷Korst提出不同意見認為應用以上標準確定腦損害是不妥的，其一組292例HIE中47例符合上述標準，但符合全部4個標準的只有10例（21%）KorstLM.JMatermFetalMed,1999,8:101-6.本人同意Korst意見，并認為此定義不僅可明確有腦損害，且已具有后遺癥新修訂的HIE臨床診斷標準

2004.11全國新生兒學組（長沙）臨床表現(xiàn)

是診斷HIE的主要依據(jù)，需同時具備以下4條者可確診，第4條暫時不能確定者可作為擬診病例。1.

有明確的可導致胎兒宮內窒息的異常產科病史，以及嚴重的胎兒宮內窘迫表現(xiàn)(胎心＜100次/min，持續(xù)5min以上；和/或羊水III度污染)或者在分娩過程中有明顯窒息史；2.

出生時有重度窒息，指Apgar評分1分鐘≤3分，并延續(xù)至5min時仍≤5分；和/或者出生時臍動脈血氣pH≤7.00；

新修訂的HIE臨床診斷標準

3.出生后不久出現(xiàn)神經系統(tǒng)癥狀并持續(xù)至24h以上,如意識改變(過度興奮、嗜睡、昏迷)，肌張力改變(增高正常、減低或松弛)，原始反射異常(擁抱反射活躍、減弱或消失)，病重時可有驚厥，腦干征狀(呼吸節(jié)律改變、瞳孔改變、對光反應遲鈍或消失)和前囟張力增高；4.排除電解質紊亂、顱內出血和產傷等原因引起的抽搐，以及宮內感染遺傳代謝性疾病和其他先天性疾病所引起的腦損傷。中華兒科雜志，2005，43：584.中國當代兒科雜志,2005，7：79～98.

中華兒科雜志，2005，43：584.中國當代兒科雜志,2005，7：79～98.

HIE診斷臨床特點：在臨床上HIE有明顯的特點，神經系統(tǒng)癥狀主要表現(xiàn)在：意識狀態(tài)改變，肌張力及原始反射的異常、驚厥、呼吸異常及腦干癥狀等。驚厥常發(fā)生在生后12小時左右，顱內壓增高常在生后4～12小時后逐漸加重，病情惡化時患兒持續(xù)驚厥、呼吸暫停并發(fā)展為中樞性呼吸衰竭及深昏迷，可在3～7天內死亡。診斷HIE需要嚴格的指證

國外更明確：當HIE符合（1）出生時臍動脈pH＜7，⑵Apgar評分0～3分持續(xù)大于5分鐘，⑶有神經系統(tǒng)癥狀如驚厥、昏迷、低肌張力，⑷1個或多個臟器功能障礙等4條時足以引起神經系統(tǒng)后遺癥。無論是國內外診斷HIE需要嚴格的指證。HIE診斷

臨床特點：

顯然,缺乏神經系統(tǒng)癥狀就不能診斷為HIE，少數(shù)一些重癥窒息患兒生后可能會有肌張力和原始反射改變但6~12小時內消失的需要觀察,也不要輕易診斷,防止過寬的診斷

第一附屬醫(yī)院HIE主要臨床鑒別診斷一、巨細胞包涵體(CMV)病

如有神經系統(tǒng)CMV感染應發(fā)生在孕早期，可致胎兒流產、死胎，成活者出生時體格、腦發(fā)育遲緩，腦壞死、鈣化。會出現(xiàn)小頭畸形和CT掃描在室管膜下腦室周圍較多量的鈣化灶等。應檢測CMV感染的活動性指標如尿脫落細胞檢查巨細胞包涵體；做腰穿腦脊液檢查：腦脊液CMV-IgM檢測，腦脊液蛋白定量增高和單核細胞計數(shù)；PCR法測CMV-DNA等。血清CMV-IgM只能提示生后可能有CMV感染，不是宮內神經系統(tǒng)CMV感染的指標。HIE主要臨床鑒別診斷巨細胞包涵體(CMV)病CT特點：白質軟化、腦室輕度擴大、室管膜下較多量高密度鈣化點CT特點：白質軟化、腦室擴大、室管膜下較多量高密度鈣化點HIE主要臨床鑒別診斷二、腦發(fā)育及腦血管發(fā)育異常診斷：巨腦回、腦梗死一例無生前及圍產缺氧病史的足月新生兒，其家族中也無遺傳、代謝及畸形病史。生前、圍產期均無缺氧病史，足月順產生后無窒息。生后反應較差，肌張力略低，數(shù)小時后驚厥以右側上下肢為重，無顱高壓癥，

HIE主要臨床鑒別診斷次日腦電圖無異常，頭顱CT掃描，左側自小腦上池至頂葉廣泛低密度，以頂葉為著，考慮左腦梗死，MRI顯示右側額顳葉巨腦回，MRA結果左側大腦中動脈及大腦前動脈無顯影，診斷為先天性大腦、腦血管發(fā)育異?？赡苄宰畲?。第一附屬醫(yī)院

腦梗死先天性大腦、腦血管發(fā)育異常CTMRIMRA臨床鑒別診斷

三、有機酸代謝病:甲基丙二酸尿癥

甲基丙二酸尿癥合并同型半胱氨酸血癥是中國人甲基丙二酸尿癥的常見類型.文獻報告57例患者尿中甲基丙二酸均顯著增加,血清總同型半胱氨酸81.5～226.5μmol/L(正常對照為4.5～12.4),尿液總同型半胱氨酸79.1～414.5μmol/L(正常對照為1.0～20),其中13例(22.8%)在新生兒期發(fā)病,臨床表現(xiàn)類似缺氧缺血性腦病.對于甲基丙二酸尿癥患者應及早進行血清及尿液總同型半胱氨酸測定張堯,等.中華兒科雜志,2007,45:513-517.HIE主要臨床鑒別診斷四、低血糖性腦損害

早產兒低血糖經常與圍產期其他導致腦損傷的因素同時發(fā)生，如出生時重度窒息時，更關注缺氧缺血造成的腦損害而忽略了低血糖性的腦損傷。后者與缺血缺氧性腦病的發(fā)病機理相似。但在代謝特點、腦組織影像學、腦電圖和組織病理學上有其特點。

HIE主要臨床鑒別診斷

根據(jù)2005年新生兒復蘇國際協(xié)議關于低血糖認識的共識觀點：治療推薦：基于現(xiàn)有證據(jù)，尚不能確定使窒息復蘇后腦損傷降到最低的理想血糖濃度。需要復蘇的嬰兒應監(jiān)測并治療維持血糖在正常水平。(60-80mg/dl為宜)

Circulation,2005,112:91-99.臨床鑒別診斷

文獻探討低血糖腦損害的臨床表現(xiàn)與早期影像學特征,6例均有明顯的臨床表現(xiàn),以驚厥萎靡最為常見,其次為呼吸暫停,4例血糖正常時仍有驚厥.低血糖持續(xù)時間47.7±38.8h(4～96),1.05±0.44mmol/L(0.48～1.70).

毛健,陳麗英.中華兒科雜志,2007,45:518-522.臨床鑒別診斷表新生兒低血糖磁共振成像動態(tài)檢查

病例首次MRI檢查第2次MRI檢查

受累部位T1W1T2W1DWI受累部位T1W1T2W1DWI

1頂枕區(qū)—頂枕區(qū)2頂枕區(qū)—頂枕區(qū)—3枕區(qū)—4枕區(qū)——枕區(qū)—5頂枕區(qū)6枕區(qū)——

示高信號示低信號—無明顯改變毛健,陳麗英.中華兒科雜志,2007,45:518-522.低血糖性腦損傷

6dCT顯示頂枕皮、白質低密度10mMRIT2加權頂枕高信號、皮質萎縮

第一附屬醫(yī)院

低血糖性腦損傷

13dMRI矢狀旁頂枕高信號丘腦高信號頂枕高、低信號丘腦皮質溝深部皮質高信號27d頂枕葉軟化灶

低血糖性腦損傷2dCT彌漫性腦水腫枕頂明顯19dMRI枕頂皮、白質低信號19dMRI頂枕葉異常高信號2mCT兩頂枕葉較大范圍腦軟化

低血糖性腦損傷

低血糖性腦損傷

Burno等報告與新生兒癥狀性低血糖相關的腦損傷模式表現(xiàn)，較先前所描述的更為多樣，不僅局限于腦后部。35例低血糖94%發(fā)生腦白質異常；43%為重度，29%主要位于枕葉；51%腦皮質異常，30%腦白質出血，40%丘腦基底核病變。尚有3例大腦中動脈梗死。與低血糖嚴重程度或持續(xù)時間相比，早期MRI的發(fā)現(xiàn)對于預測神經發(fā)育預后更有意義。

BurnoCM,etal.

Pediatrics2008,122(1):65-74.產時窒息與腦癱，有關系？

Perlman(2006)認為與產時窒息相聯(lián)系的腦癱應具備以下幾點：（1）有產程缺氧病史，嚴重宮內窘迫如胎心率減慢伴有持續(xù)晚期或可變減速、心動過緩、子宮破胎盤早剝或大量的胎母失血等（2）分娩時新生兒抑制和酸中毒，臍血或新生兒生后pH<7（3）Apgar評分10min或更長時間<3分（4）進展為中-重度新生兒HIE，是產時缺氧缺血損害發(fā)展為腦癱的必定要經過的途徑（5）早期有多器官損害的證據(jù)，（6）急性神經影像異常與急性腦損害是一致的。

PerlmanJM.ClinPerinatol,2006,33:335-353.產時窒息與腦癱，有關系？定義與腦癱相關的急性產時缺氧的標準1.必須標準（所有4條都必須滿足）（1）臍動脈血pH<7.0及BE≧-12mmol/L（2）出生≧34W新生兒早期呈現(xiàn)的重或中度HIE（3）痙攣性四肢癱或運動障礙性腦癱（4）排除其他病因如產傷、凝血病、感染及遺傳病2.輔助標準[共同提示產時缺氧—在臨產和分娩期間（0～48h),但對窒息是非特異性的]（1）有發(fā)生在臨產前或臨產期間的缺氧病史（2）突然出現(xiàn)的持續(xù)胎兒心動過緩；或存在持續(xù)、晚期或可變減速時突然缺乏胎兒心率變異，通常發(fā)生在原胎心正常的缺氧之后（3）Apgar評分0~3超過5min（4）出生后72h內開始的多器官損害（5）早期影像學檢查顯示急性非局灶性腦異常的證據(jù)

ACOG,AAP.NeonatalEncephalopathyandCerebralPalsy.WashingtonDC20090-6920.2003,74.產時窒息與腦癱，有關系？宮縮后期胎心減慢的傾斜曲線晚期減速（LD）晚期減速（LD）延長減速新生兒窒息缺氧臨床監(jiān)察以下標志(markers)提示嚴重宮內窘迫并為生后識別窒息新生兒是否處于極高危腦損害。1產程中評估：胎心率異常和羊水胎糞污染。胎心監(jiān)護有頻繁的晚期減速或胎心變異消失常提示嚴重的心腦缺氧；而大部分羊水胎糞污染新生兒并不會發(fā)展為中-重HIE。2產房標志（1）Apgar評分：持續(xù)低評分（5、10、20min）會增加窒息病死率和HIE發(fā)生率。5分鐘低評分如結合其他指標：病理性胎兒酸中毒、復蘇需氣管插管，提示有明顯的產時損害。新生兒窒息缺氧臨床監(jiān)察（2）心肺復蘇：在產房需要心肺復蘇(CPR)當合并嚴重胎兒酸中毒，明顯增加異常神經系統(tǒng)預后的危險性。窒息缺氧不良預后正常預后

CPR臍血pH<783.3%16.7%CPR臍血pH>710.8%89.2%

敏感性86%，特異性92%，陽性預測值89%