著絲粒的組裝和功能的表觀基因組學(xué)

學(xué)號(hào)：20095072011學(xué)年論文（設(shè)計(jì)）（本科）學(xué)院生命科學(xué)學(xué)院 專(zhuān)業(yè)生物技術(shù) 年級(jí) 姓名 論文（設(shè)計(jì)）題目著絲粒組裝和功能的表觀基因組學(xué)指導(dǎo)教師 職稱(chēng)教授 成績(jī) 2012年6月1日

學(xué)年論文（設(shè)計(jì)）成績(jī)?cè)u(píng)定表評(píng) 語(yǔ)成績(jī)：指導(dǎo)教師（簽字）：200年月 日學(xué)院意見(jiàn)：學(xué)院院長(zhǎng)（簽名）：200年月 日著絲粒組裝和功能的表觀基因組學(xué)姓名：程滿 學(xué)號(hào)：20095072011院系：生命科學(xué) 專(zhuān)業(yè)：生物技術(shù)指導(dǎo)老師：袁紅雨職稱(chēng)：副教授摘要:著絲粒是一個(gè)復(fù)雜的染色體位點(diǎn)，在細(xì)胞分裂中，這一位點(diǎn)上形成了動(dòng)粒，并且，微管連接其上。著絲粒本身包含了基因組的和序列非依賴(lài)性的(表觀遺傳)的機(jī)制。目前關(guān)于著絲粒的形成和解離模型已經(jīng)從來(lái)自異常的染色體和人工染色體的研究中被提出，例如這些異常的和人工的染色體有新著絲粒、人工染色體、雙著絲粒染色體。最近的研究高度關(guān)注以組蛋白H3的變異型CENP-A為標(biāo)志的獨(dú)特的染色質(zhì)，傳統(tǒng)的染色質(zhì)(異染色質(zhì)和常染色質(zhì))，和著絲粒在活性和失活期間的轉(zhuǎn)錄。這些進(jìn)展加深了我們對(duì)于著絲粒的定義和它在各種基因組和染色質(zhì)背景下的作用的認(rèn)識(shí)。關(guān)鍵詞:著絲粒;表觀基因組學(xué)；著絲粒形成決定；Abstract:Thecentromereisacomplexchromosomallocuswherethekinetochoreisformedandmicrotubulesattachduringthedivision.Centromereidentityinvolvesbothgenomicandsequence-independence(epigenetic)mechanisms.Currentmodelsforhowcentromeresareformedand,conversely,turnedoffhaveemergedfromstudiesofunusualorengineeredchromosomes,suchastheneocentromeres,artificialchromosome,anddicentricchromosomes.RecentstudieshavehighlightedtheimportantofuniquechromatinmarkedbythehistoneH3varientCENP-A,classicalchromatin(heterochromatinandeuchromatin),andtranscriptionduringcentromereactivityandinactivity.Theseadvancehavedeepenedourviewofwhatdefinesacentromereandhowitbehavesinvariousgenomicandchromatincontests.KeyWords:centromere;epigenomics;centromerespecification;引言著絲粒是每一個(gè)染色體中的一個(gè)必不可少的區(qū)域，它是有絲分裂和減數(shù)分裂中遺傳物質(zhì)精確分離必需的元件。它為多蛋白復(fù)合體的動(dòng)粒提供了一個(gè)附著的平臺(tái)，在減數(shù)分裂中紡錘體微管連接在動(dòng)粒上來(lái)指導(dǎo)染色體在細(xì)胞減數(shù)分裂中的移動(dòng)。這使得著絲粒在細(xì)胞分裂染色體分離中扮演著一個(gè)重要的保守的角色，在真核細(xì)胞著絲粒的結(jié)構(gòu)、序列和功能上有令人吃驚的多樣性。然而，大多數(shù)真核哺乳動(dòng)物是以著絲粒特異性組蛋白H3的變異體CENP-A為特征的。最近在多種物種中，這種蛋白的性質(zhì)和它在著絲粒形成原因方面的作用已經(jīng)被重新闡述［2,3］。在芽殖酵母中，僅有的一個(gè)著絲粒的顯著特征是有一個(gè)?125bp的DNA元件,它組裝成一個(gè)簡(jiǎn)單的Cse4核小體，捕獲一個(gè)單體微管［4］。其他的生物體中，微管缺乏這種序列特異性，即便是在相同生物體的不同染色體中，著絲粒DNA的特性也是不同的。多細(xì)胞真核生物的著絲粒常常定位于重復(fù)序列或者其附近的區(qū)域，通常稱(chēng)為衛(wèi)星DNA⑸。在玉米和水稻中，轉(zhuǎn)座元件或者反轉(zhuǎn)錄轉(zhuǎn)座元件經(jīng)常散布在衛(wèi)星DNA中。人類(lèi)的著絲粒是有富含AT序列的被稱(chēng)為a-衛(wèi)星DNA的重復(fù)序列構(gòu)成67］。a-衛(wèi)星是以171bp單體為基礎(chǔ)的，縱行排列成一種高度有序的陣列，多達(dá)0.2-5Mb。特定數(shù)目的單體產(chǎn)生一個(gè)高度有序的重復(fù)(HOR),HOR再重復(fù)成百上千次。人類(lèi)體內(nèi)染色體，CENP-A定位在a-衛(wèi)星DNA上。但是，盡管CENP-A被限定在一個(gè)給定的幾百萬(wàn)堿基對(duì)陣列的一部分，但它的結(jié)合位點(diǎn)并沒(méi)有序列特異性。CENP-A并不結(jié)合在異常的、單體的a-衛(wèi)星DNA或者是自發(fā)形成的的包含了兩個(gè)a-衛(wèi)星DNA區(qū)域的雙著絲粒人類(lèi)染色體的失活著絲粒［8,9］。新著絲?；蛘弋惓Ｖz?？梢栽谌旧w的其他位置從頭形成denovo,該位點(diǎn)通常不是重復(fù)DNA】10，11］。通過(guò)在各種生物體內(nèi)的和變異的著絲粒的研究表明,染色體的環(huán)境一著絲粒DNA和特定表觀遺傳修飾一對(duì)著絲粒的形成原因和穩(wěn)定產(chǎn)生重要的影響這一事實(shí)已經(jīng)很明白了。但最近本的問(wèn)題仍然沒(méi)有解決。哪種基因組序列和染色質(zhì)的特征是對(duì)著絲粒的建立和維持是必須的？過(guò)去幾年，從對(duì)酵母到人類(lèi)的研究已經(jīng)提出了這些問(wèn)題。在這篇總論中，我們繼續(xù)討論在人類(lèi)中一系列的發(fā)現(xiàn)，但也提到其他生物的研究，它強(qiáng)調(diào)了著絲粒的形成和失活的基因組的和表觀遺傳的方面。一、著絲粒的建立過(guò)去十幾年中包括人類(lèi)人工染色體進(jìn)展的染色體工程，在解釋DNA序列和基因組的組成對(duì)著絲粒形成原因的作用中，已經(jīng)變成為一種重要的方法。在這種方法中，把a(bǔ)-衛(wèi)星DNA引入到人類(lèi)和小鼠的細(xì)胞。一些a-衛(wèi)星DNA單體包含了一個(gè)171bp的被CENP-B識(shí)別的典型結(jié)構(gòu)，被稱(chēng)為CENP-B盒。在denovo著絲粒的組裝中，CENP-B對(duì)CENP-A的募集和著絲粒核小體的定位有重要的的作用。然而，在人類(lèi)Y染色體，上a-衛(wèi)星DNA缺少CENP-B盒，盡管所有其他著絲粒蛋白都被募集到這一點(diǎn)，但是CENP-B并不與之相連。新著絲粒缺少CENP-B盒，非活性雙著絲粒a-衛(wèi)星DNA陣列通常維持CENP-B的結(jié)合。人類(lèi)人工染色體是來(lái)自克隆或者人造a-衛(wèi)星DNA放入有序列組裝活性功能的著絲粒而形成的。然而，有效地人工染色體的形成需要至少3Okb的a-衛(wèi)星DNA和CENP-B盒的存在。a-衛(wèi)星DNA缺少CENP-B盒或者突變的CENP-B盒，常染色體DNA或者是Y的白斑樣的DNA都不能形成人造染色體。這些結(jié)果表明，CENP-B對(duì)著絲粒的形成是非常重要的，并且a-衛(wèi)星DNA對(duì)denovoCENP-A的組裝來(lái)說(shuō)是更好地序列。然而，并不是所有的a-衛(wèi)星DNA序列都可以形成denove著絲粒。這在C．a(chǎn)lbicans中可證實(shí)。當(dāng)裸露的a-衛(wèi)星DNA在含有CENP-A存在的情況下，引進(jìn)著絲粒序列在C.albicans中不能產(chǎn)生denove?？傊?，這些研究表明，單獨(dú)的DNA序列對(duì)著絲粒的建立或者功能并不是充分的，并且表明，其建立和功能涉及表觀遺傳或基于染色質(zhì)的機(jī)制。二、著絲粒有獨(dú)特的染色質(zhì)組織樣式正常人類(lèi)著絲粒的染色質(zhì)環(huán)境的研究是一個(gè)復(fù)雜的工作，因?yàn)樗叨鹊耐葱?、各區(qū)域重復(fù)特性和非同源著絲粒共有的序列家族。CENPS只在a-衛(wèi)星DNA陣列高度有序的部分組裝，使得一些以分子為基礎(chǔ)的方法更困難，比如鑒定著絲粒區(qū)長(zhǎng)序列染色體的組成的染色質(zhì)免疫沉淀(ChIP)實(shí)驗(yàn)。在人類(lèi)和果蠅中，著絲粒染色質(zhì)被組織成CENP-A核小體，它中間散布有H3K4me2核小體，盡管H3K4me2的含量很低。玉米著絲粒也富含H3K9me2和H3K9me3核小體，但只有很低水平的H3K9me2。水稻CENH3的結(jié)構(gòu)域散布在H3K27me1。很明顯，著絲粒染色質(zhì)的排布在各種不同的生物中有差異。在著絲粒染色質(zhì)區(qū)組蛋白修飾的這些不同可能由于對(duì)那些大區(qū)域著絲粒重復(fù)特性對(duì)技術(shù)和解決方法的限制。確實(shí)，水稻著絲粒高水平的解決方案的研究表明著絲?；钚曰蛲琀3K4me2和H4ac的豐富程度有關(guān)。水稻著絲粒的組織形式是由作為常染色體小塊區(qū)域被H3K9me2區(qū)域包圍形成的。在酵母和哺乳動(dòng)物的核分裂中，著絲粒染色質(zhì)和纏繞的異染色質(zhì)的界限更清晰。這已經(jīng)形成了支持真核生物著絲粒的主域組織模型。三、通過(guò)新著絲粒研究著絲粒的形成規(guī)定和組織方式比如新著絲粒這樣的非典型著絲粒也強(qiáng)調(diào)著絲粒形成原因和染色質(zhì)組織的復(fù)雜性。自從1993年新著絲粒報(bào)道以來(lái)，幾乎有100種已經(jīng)被鑒定，很多來(lái)自染色體上相似的區(qū)域，比如，3q,8q,13q,15q。乍一看，這些研究表明denovo著絲粒的形成有很多“熱點(diǎn)”，然而，精確的幾種新著絲粒CENP-A的結(jié)合區(qū)域圖譜表明，即便在許多相同的基因組區(qū)段，CENP-A同不同的DNA序列相連。而且在那些新著絲粒CENP-A結(jié)合域的大小從~100-464kb不等，這強(qiáng)調(diào)了CENP-A染色質(zhì)的適應(yīng)性。更令人困惑的是在新著絲粒中缺乏相同的染色質(zhì)組織形式。在模型Mardel新著絲粒中，和人類(lèi)的常染色質(zhì)的組織形式相似，含有CENP-A的區(qū)域散布有H3組蛋白結(jié)合結(jié)構(gòu)域。然而，這個(gè)相同的特征在幾個(gè)13q的新著絲粒中并沒(méi)有發(fā)現(xiàn)。相反，每一個(gè)有一個(gè)CENP-A的主域結(jié)構(gòu)域，它和CENP-A的次主域結(jié)構(gòu)域是通過(guò)?60-150kb來(lái)分開(kāi)的，盡管主域結(jié)構(gòu)域和次主域結(jié)構(gòu)域在相同的13q基因組中間隔是不同的。Mardel新著絲粒有一個(gè)小的異染色質(zhì)的結(jié)構(gòu)域，以HP1稍微豐富而得名，定位于距CENP-A結(jié)構(gòu)域800kb區(qū)。相反，只有1/3的13q新著絲粒有一個(gè)小的異染色質(zhì)區(qū)域。令人吃驚的是，在新著絲粒中缺乏共同的染色質(zhì)環(huán)境表明在denovo著絲粒組裝周?chē)咚降目勺冃?，這使得另外的關(guān)于基因組的和表觀遺傳在新著絲粒形成位點(diǎn)作用的提出。是DNA序列還是染色質(zhì)的特征使得這個(gè)區(qū)域有利于新著絲粒的形成？在人類(lèi)細(xì)胞中，新著絲粒的形成是由基因決定的還是表觀遺傳決定的，也許還是因?yàn)樵谌旧w分離期間，CENP-A過(guò)度表達(dá)還是通過(guò)把染色質(zhì)因子引導(dǎo)到特定的DNA序列上來(lái)創(chuàng)造一個(gè)特定的染色體環(huán)境來(lái)決定。四、著絲粒有一個(gè)RNA組分轉(zhuǎn)錄一直同遺傳因子的結(jié)構(gòu)域相聯(lián)系，但很顯然，非編碼區(qū)參與基因組的穩(wěn)定和染色體的結(jié)構(gòu)。一系列的證據(jù)表明，RNA和轉(zhuǎn)錄是在著絲粒結(jié)構(gòu)和功能的正常部分。活性著絲粒的基因，包括新著絲粒、植物中的常染色體著絲粒和人工染色體都被轉(zhuǎn)錄。人類(lèi)人工染色體包含了了一套a-衛(wèi)星DNA序列它被新著絲粒序列所打斷,CENP-A同a-衛(wèi)星DNA和包含有轉(zhuǎn)錄選擇標(biāo)記的新著絲粒所聯(lián)系。Madel新著絲粒的CENP-A域的一個(gè)L1反轉(zhuǎn)錄位點(diǎn)不僅活躍轉(zhuǎn)錄，而且他的轉(zhuǎn)錄是CENP結(jié)合和染色體穩(wěn)定所必需的。另外，在新著絲粒的染色質(zhì)邊界，轉(zhuǎn)錄活性小塊區(qū)域同亞甲基聯(lián)系，在這一區(qū)域的5個(gè)基因的轉(zhuǎn)錄已經(jīng)被發(fā)現(xiàn)，包括一個(gè)CENP-A結(jié)合域的基因。非編碼區(qū)也是著絲粒的一部分。它首次在酵母S.pombe和分裂中被建立，它的重復(fù)纏繞的CENP-A結(jié)構(gòu)域被轉(zhuǎn)錄，但這對(duì)于多種生物的著絲粒伴侶結(jié)構(gòu)域也是適應(yīng)的。RNAi途徑進(jìn)行轉(zhuǎn)錄來(lái)建立和維持一個(gè)異染色體。而且，在S.pombe易染色體自身需要denovo著絲粒/CENP-A的組裝。CENP-A自身區(qū)域的轉(zhuǎn)錄已經(jīng)在植物、小白鼠和人類(lèi)中報(bào)道。Robust著絲粒中，CENP-A相聯(lián)系的重復(fù)序列的轉(zhuǎn)錄可能幫助招募蛋白質(zhì)或著絲粒染色質(zhì)的重塑。確實(shí)，在inVitor序列中，玉米CENP-C結(jié)合屬性由小RNA所加強(qiáng)，并且CENP-C經(jīng)常同人類(lèi)的a-衛(wèi)星DNA重復(fù)序列所聯(lián)系。因此，轉(zhuǎn)錄在CENP-A區(qū)域是如何被授予功能特異性目前還不清楚，特別是，自從關(guān)于芽殖酵母的研究已經(jīng)表明，轉(zhuǎn)錄打亂了著絲粒的功能。而且，發(fā)生在人類(lèi)人工染色體形成時(shí)期載體輸入中的轉(zhuǎn)錄同著絲粒的功能是不能相比的。未來(lái)的研究對(duì)于在著絲粒處RNA種類(lèi)的特征描述，定義在著絲粒的形成、功能甚至相互作用中轉(zhuǎn)錄的作用將會(huì)非常重要。五、從失活的著絲粒中研究著絲粒的組織方式我們大多數(shù)關(guān)于著絲粒如何起作用的知識(shí)是基于常染色體或人工染色體，但是關(guān)于著絲粒的信息同樣重要的可以通過(guò)從研究在著絲粒失去作用或被阻止成為一個(gè)有功能的著絲粒的情況來(lái)搜集。雙著絲粒染色體和可調(diào)控的人類(lèi)人工染色體是剖析遺傳和表性遺傳的極好的模型，而這些機(jī)制是著絲粒沉默的基礎(chǔ)。正常的人類(lèi)染色體有一個(gè)著絲粒，但是，自然發(fā)生的重排常常導(dǎo)致染色體的融合和轉(zhuǎn)座，以致包含兩個(gè)著絲粒。McClintock的先驅(qū)工作描述了帶有兩個(gè)功能著絲粒的雙著絲粒為什么是不穩(wěn)定的，因?yàn)樗?jīng)歷了一系列的事件，不是分向相同的紡錘體極，而是兩個(gè)著絲粒都分向相反地紡錘極，導(dǎo)致了染色體的斷裂。確實(shí)，在芽殖酵母中，大多數(shù)雙著絲粒是不穩(wěn)定的，導(dǎo)致單著絲粒染色體的斷裂，這種模型卻正確。但是，在果蠅、植物、哺乳動(dòng)物中，當(dāng)雙著絲粒的一個(gè)失去活性時(shí)，這個(gè)雙著絲粒仍然是有活性的。著絲粒的失活由于著絲粒和同著絲粒和動(dòng)粒功能正?；嗦?lián)系的重要的CENPS收縮現(xiàn)象的消失而被發(fā)現(xiàn)，然而，以分子為基礎(chǔ)的著絲粒的失活在最近幾年仍不清楚。由于觀察到雙著絲粒一旦形成就以各種方式起作用，使得我們對(duì)雙著絲粒穩(wěn)定性的了解變得更為復(fù)雜。大多數(shù)的雙著絲粒經(jīng)歷著著絲粒的失活，但一些仍然是有功能的雙著絲粒。那么，我們能預(yù)測(cè)到一個(gè)雙著絲粒形成后的命運(yùn)嗎？研究表明，雙著絲粒的失活可能和雙著絲粒的結(jié)構(gòu)和內(nèi)部著絲粒的距離有關(guān)。在酵母雙著絲粒和來(lái)自病者的人類(lèi)染色體的雙著絲粒，帶有遠(yuǎn)距離隔開(kāi)著絲粒的雙著絲粒比那些近距離隔開(kāi)著絲粒的的雙著絲粒更容易遭受到失活。據(jù)猜測(cè)，立體的控制對(duì)于內(nèi)部著絲粒距離較小的雙著絲粒可以減少不合適的的微管的系附或是減少著絲粒定位到相反紡錘極的可能性。然而，denovo人造雙著絲粒、人類(lèi)著絲粒并不是經(jīng)常失活。其他的因素，比如基因組的或染色體或著絲粒的染色質(zhì)特性，微管的內(nèi)部作用或者紡錘體自身的屬性可能最終影響著絲粒的命運(yùn)。六、失活著絲粒和可變?nèi)旧|(zhì)結(jié)構(gòu)在人類(lèi)中，一個(gè)失活的著絲粒上最基本的a-衛(wèi)星DNA似乎經(jīng)常很穩(wěn)定，于是著絲粒的失活被認(rèn)為是一個(gè)表觀遺傳學(xué)現(xiàn)象。因此，非活性的著絲粒了采用一種與著絲粒的維持不適應(yīng)的染色質(zhì)結(jié)構(gòu)。對(duì)人類(lèi)人工染色體，在人造動(dòng)粒處，染色質(zhì)周?chē)牟倏v的研究已提供了新的關(guān)于導(dǎo)致中斷或失活著絲粒染色質(zhì)結(jié)構(gòu)的證據(jù)。染色質(zhì)修飾蛋白可以結(jié)合到a-衛(wèi)星DNA，改變改變?nèi)嗽熘z粒蛋白的構(gòu)象。如果一個(gè)轉(zhuǎn)錄激活因子結(jié)合上，染色質(zhì)變成常染色質(zhì)，但一個(gè)轉(zhuǎn)錄抑制蛋白結(jié)合上時(shí)，染色質(zhì)變成異染色質(zhì)。令人吃驚的是，從這些研究中我們發(fā)現(xiàn)，染色質(zhì)的狀態(tài)和染色質(zhì)的功能和維持都是不相適應(yīng)的。對(duì)人類(lèi)人工染色體著絲粒的進(jìn)一步研究揭示了動(dòng)粒CENPS的逐漸喪失。當(dāng)KAP1（轉(zhuǎn)錄阻遏蛋白）聚集到人工染色體的人工著絲粒處時(shí)，CENP-C、CENP-H在CENP-A之前減少完。這些研究表明，著絲粒的解聚過(guò)程中，CENP-A是最后一個(gè)從非活性著絲粒上移除的蛋白?，F(xiàn)在仍然不清楚的是是否染色質(zhì)的改變促進(jìn)CENP的解離或是CENP的去除使得異染色質(zhì)取代了著絲粒染色質(zhì)。當(dāng)CENP-A減少時(shí)，H3很容易取代CENP-A的位點(diǎn)，而當(dāng)CENP-A過(guò)量表達(dá)時(shí)，CENP-A就可以取代H3位點(diǎn)而組裝。因?yàn)镠3K9被認(rèn)為對(duì)CENP-A的限制有反作用，對(duì)于所有異染色質(zhì)CENP-A染色質(zhì)的總體比率可能比特定修飾的存在和缺失的存在更重要。另外的支持著絲粒非活性的表觀遺傳學(xué)機(jī)制的證據(jù)來(lái)自轉(zhuǎn)染的a-衛(wèi)星DNA載體不能形成自主人工染色體。這個(gè)聚合的a-衛(wèi)星DNA陣列不能夠募集CENP-A或者別的CENPS，不管CENPS的存在與否，聚合的a-衛(wèi)星DNA結(jié)構(gòu)域在野生型細(xì)胞中是異染色質(zhì)化的并且富含H2K9me3,這表明是活性著絲粒有異染色質(zhì)化的屬性。這個(gè)假設(shè)有在小鼠細(xì)胞中缺少CENP-B的變得稍不異染色質(zhì)化的（亞甲基化和減少的H3K9me3）同樣的陣列所支持。在Suv39缺陷細(xì)胞中，聚集的a-衛(wèi)星DNA陣列可以降低CENP-A的募集水平，這表明在聚集的a-衛(wèi)星DNA異染色質(zhì)化修飾或許還有別的非活性著絲?？赡軙?huì)抑制著絲粒的功能和CENP-A的組裝。當(dāng)然，比如H3K27甲基化這樣的同異染色質(zhì)化相關(guān)的組蛋白的修飾也對(duì)著絲粒沉默和解釋為什么在Suv39null細(xì)胞中a-衛(wèi)星DNA聚合陣列不能建立完全的有功能的著絲粒有重要作用。實(shí)際上，H3K27甲基化的作用在小麥三著絲粒的兩個(gè)非活性著絲粒中已經(jīng)被證明，通過(guò)免疫熒光分析，非活性的著絲粒富含H3K27me2和H3K27me3。然而，由于甲基化染色體分析的限制，H3K27的精確位置和是否它和CENP-A最初所在的區(qū)域相重合并不清楚。據(jù)報(bào)道，在三著絲粒無(wú)活性的著絲粒是最小的一個(gè)，這表明，著絲粒的基因組偏好非活性的。這種傾向在玉米三著絲粒染色體中發(fā)現(xiàn)，這里最小的著絲粒是非活性的。盡管在人類(lèi)中a-衛(wèi)星DNA陣列大小對(duì)著絲粒非活性的影響有待檢測(cè)，但以前的關(guān)于三著絲粒Robertsonian轉(zhuǎn)座的研究表明一些著絲粒比其他的一些更容易失活。盡管在著絲粒中a-衛(wèi)星DNA陣列的大小從10-20倍不等，但很可能在三著絲粒中有連續(xù)小陣列的著絲粒更容易失活。另外，比如從夫單體長(zhǎng)度或CENP-B盒的密度這樣的序列也會(huì)影響三著絲粒失活的“選擇”。七、失活著絲粒和基因組的改變盡管現(xiàn)在在這一領(lǐng)域中流行的觀點(diǎn)是失活是由表觀遺傳機(jī)制引起的，但支持以非表觀遺傳途徑為基礎(chǔ)的著絲粒失活模型也有很多。著絲粒的刪除被當(dāng)作一種在酵母穩(wěn)定有條件雙著絲粒染色體的一種有效途徑。來(lái)自病人的二著絲粒的研究表明在失活的著絲粒中，a-衛(wèi)星DNA陣列數(shù)量在減少。最近，在人類(lèi)細(xì)胞誘導(dǎo)雙著絲粒處，這已經(jīng)被證實(shí)為與著絲粒失活相聯(lián)系的一種機(jī)制。在失活著絲粒部分刪除導(dǎo)致更小a-衛(wèi)星DNA陣列。因?yàn)镃ENP-A染色質(zhì)在常染色體著絲粒內(nèi)是幾百萬(wàn)堿基對(duì)的a-衛(wèi)星DNA陣列的一部分，因此非活性著絲?？梢杂肅ENP-A染色質(zhì)陣列部分的移除來(lái)解釋。當(dāng)然，有必要提的是著絲粒的刪除很可能僅僅是著絲粒失活機(jī)制的一種，因?yàn)閍-衛(wèi)星DNA陣列數(shù)量的改變?cè)谄渌p著絲粒染色體中并不經(jīng)常相聯(lián)系。著絲粒刪除是雙著絲粒穩(wěn)定的一種機(jī)制，這僅僅在芽殖酵母、植物和人中出現(xiàn)。這種機(jī)制可以包含重組甚至DNA損傷聯(lián)系，因?yàn)檫@兩者的過(guò)程都同著絲粒相聯(lián)系。實(shí)際上，在酵母中，雙著絲粒在著絲粒通過(guò)堿基重組和堿基配對(duì)途徑刪除時(shí)而穩(wěn)定，而這種堿基對(duì)的重塑和修復(fù)是同微管動(dòng)力學(xué)相聯(lián)系的，最近在小鼠細(xì)胞的實(shí)驗(yàn)已經(jīng)揭示了在著絲粒融合中紡錘體的作用。在Dido（死亡誘導(dǎo)刪除因子）突變種和，異常的紡錘體引起著絲粒和動(dòng)粒的扭曲，猜測(cè)可能是由于著絲粒微管的連結(jié)和隨后的在著絲粒染色體處發(fā)生的著絲粒剪切導(dǎo)致了著絲粒的丟失。在植物和哺乳動(dòng)物著絲粒處觀察到出乎意料的高數(shù)量的重組。而且，異染色質(zhì)在限制由于重組而引起的大量著絲粒的減少上是必須的。著絲粒遭受更多的重組（十字交叉、基因改變和同源重組）在雙著絲粒處更容易失活。然而，重組可能是著絲粒功能正常的一方面。在人類(lèi)中CENP-A伴侶HJURP（Holliday連結(jié)識(shí)別蛋白）的鑒定和它的在芽殖酵母和裂殖酵母CENP-A伴侶Scm3的鑒定，在重組CENP-A的裝載或著絲粒的鑒定著絲粒形成方面的作用都是有啟發(fā)意義的。最后，研究它的特定位點(diǎn)，如果HJURP/Scm3參與著絲粒的重組或?qū)τ诔Ｈ旧w著絲粒和著絲粒失活是必需的。結(jié)束語(yǔ)想到著絲粒在基因組穩(wěn)定方面起到關(guān)鍵的作用而著絲粒的DNA序列在不同的物種中又是高度變化的是就讓人感到吃驚。著絲粒不知怎么地在脆弱和韌性間找到了一種平衡-著絲粒的建立和功能會(huì)被染色質(zhì)的改變或翻譯打亂，但是體內(nèi)染色體著絲粒有表現(xiàn)出了一種韌性的染色質(zhì)結(jié)構(gòu)。未來(lái)的研究有必要在著絲粒的形成因素方面達(dá)到表觀遺傳學(xué)和序列因子作用的統(tǒng)一，特別是RNA的作用，轉(zhuǎn)錄和相關(guān)組蛋白的修飾。在它們形成之后通過(guò)鑒別紡錘體和雙著絲粒間的結(jié)構(gòu)的相互作用和解釋著絲粒和DNA損傷途徑的組成部分的相互作用來(lái)行成著絲粒失活模型也是很重要的。最后，關(guān)于在著絲粒的功能上重組的作用的新的廣泛發(fā)現(xiàn)將確切地顯示這個(gè)過(guò)程對(duì)著絲粒穩(wěn)定性的影響。參考文獻(xiàn).PalmerDK,O'DayK,WenerMH,AndrewsBS,MargolisRL:A17-Kdcentromereprotain(CENP-A)copurifieswithnucleosomecoreparticleandwithhistones.JCellBio1987,104:805-815..BlackBE,BassettEA:ThehistonevariantCENP-Aandcentromerespecification.CurrOpinBiol2008,20:91-100..DalaY,BuiM:Downtherabbitholeofcentromereassemblyanddynamic.CurrOpinCellBiol2010,22:392-402..FuruyamaS,BigginsS:Centromereidentityisspecifiedbyasinglecentromericnucleosomeinbuddingyeast.ProcNatlAcadSciUSA2007,104:14706-14711..WangG,ZhangX,Jim