靜脈血栓的診斷和治療

靜脈血栓的診斷和治療第1頁，共62頁。靜脈血栓形成（Venousthrombosis）是指纖維蛋白、紅細(xì)胞以及不等量的血小板和白細(xì)胞在靜脈內(nèi)形成凝塊。1845年Virchow提出血栓形成三大因素：血管壁損傷血流改變血液成分異常第2頁，共62頁。靜脈血栓栓塞（VTE）主要包括:深部靜脈血栓形成（DVT）肺栓塞（PE）急性肺動(dòng)脈高壓癥DVT患者中合并PE者達(dá)50%，PE中15%可發(fā)展為肺梗塞（PI）80%的PE是靜脈血栓形成后的血栓拴子脫落所致。第3頁，共62頁。VTE危險(xiǎn)因素

VTE的危險(xiǎn)因子

遺傳性：抗凝血酶缺乏，蛋白C缺乏、蛋白S缺乏，F(xiàn)actorVLeiden(PVL)，凝血酶原G20210A。獲得性：年齡，惡性腫瘤，抗磷脂抗體，VTE病史。混合性：高同型半胱氨酸血癥，高因子VIII，高因子Ⅸ，高因子Ⅺ，APC抵抗，異常纖維蛋白原血癥，高纖維蛋白原。第4頁，共62頁。暫時(shí)性：大型損傷，妊娠，哺乳，口服避孕劑，雌激素替代治療，長期制動(dòng)。第一次發(fā)生DVT的患者中，33%存在一種或多種危險(xiǎn)因素，而23%可能為基因問題。基因缺陷在西歐各國常稱為易栓癥（thrombophilia）。第5頁，共62頁?；蛉毕?/p>

第一次發(fā)生DVT患者中基因缺陷的發(fā)病率（％）第6頁，共62頁。與VTE確定關(guān)系的遺傳基因

抗凝蛋白缺乏

主要有AT-Ⅲ、PC、PS三種。純合子PC或PS缺乏可致極嚴(yán)重的血栓特征。此缺陷為常染色體顯性遺傳。在DVT中占5%~10%，AT-Ⅲ缺乏高于PC與PS缺乏。第7頁，共62頁。FVLeiden（FVL）Fv有一處的單個(gè)氨基酸被替代（即506位Gln→Arg）而不能被PC分解，稱FVL。FVL雜合子攜帶者血栓形成的危險(xiǎn)比對(duì)照組高7位，而FVL純合子者則高80倍。FVL在中國人中罕見。第8頁，共62頁。高纖維蛋白原血癥與異常纖維蛋白原血癥

纖維蛋白原＞5.0g/L，VTE的危險(xiǎn)度增加4倍；55%的異常纖維蛋白原血癥并無癥狀，25%者有輕度出血，有血栓形成傾向者僅20%；為常染色體顯性遺傳；VTE發(fā)病率中約0.8%。

第9頁，共62頁。凝血酶原20210A異常

1996年P(guān)oort在易栓癥家族中找到凝血酶原的多態(tài)性，即3′-UT區(qū)基因改變20210A/G（20210位點(diǎn)核苷酶G→A突變）。導(dǎo)致VTE的危險(xiǎn)度達(dá)2~4倍，一般病例中檢出率為6.2%。第10頁，共62頁。高同型半胱氨酸血癥

輕、中度高同型半胱氨酸血癥可見于基因缺陷獲得性、葉酸、鈷胺與吡多醇缺乏，慢性腎功不全。純合子缺陷在FVL攜帶者可增加VTE的危險(xiǎn)度。FVⅢ、FⅨ、FⅪ與TAFI的高水平

血漿FVⅢ水平增高已證實(shí)為VTE的危險(xiǎn)因素

第11頁，共62頁。靜脈血栓栓塞發(fā)病的獲得性因素

年齡

年齡是一個(gè)獨(dú)立而重要的因素，＞75歲者VTE發(fā)病率每年上升1%。

口服避孕劑（OC）中青年婦女的VTE患者，其中OC者占1/2~2/3?；颊哐獫{中促凝物質(zhì)（FVⅢ、Ⅹ、Ⅻ）增加，抗凝物質(zhì)（AT、PS）減低，而致凝血酶形成。

第12頁，共62頁。激素替代療法（HRT）用HRT的更年期婦女血栓形成的危險(xiǎn)增加2~4倍，且雌激素的劑量與致栓危險(xiǎn)無線性關(guān)系。如FVL或凝血酶原20210A與HRT并存時(shí)致栓危險(xiǎn)度為11倍。第13頁，共62頁。婦女妊娠期與哺乳期

妊娠高凝狀態(tài)顯著：血漿中纖維蛋白原、FVⅢ水平升高，PS低，血小板活化，PAI-I增加，血栓形成的危險(xiǎn)度比正常人高10倍。AT缺乏的孕婦，如不抗凝則DVT危險(xiǎn)率高達(dá)50%，PC與PS缺乏的危險(xiǎn)率為3%~10%與6%。妊娠為VTE的一個(gè)獨(dú)立危險(xiǎn)因素，若有基因缺陷則危險(xiǎn)度更高，產(chǎn)后比妊娠期VTE的危險(xiǎn)高3~5倍。第14頁，共62頁。外科手術(shù)創(chuàng)傷手術(shù)對(duì)組織損傷致凝血系統(tǒng)激活、麻醉、輸血、體外循環(huán)，患者體位等均成為血栓形的誘因。膝、髖關(guān)節(jié)成型手術(shù)VTE發(fā)病為30%~50%，腹部手術(shù)為30%，頭顱損傷，脊柱、骨盆、骨折致拴高達(dá)50％～60%。

第15頁，共62頁。制動(dòng)

臥床可致DVT已成共識(shí)。麻痹、疾病、手術(shù)分娩后，長途旅行等，均干擾了肌肉收縮泵的作用，致靜脈回流減少而淤塞。一般認(rèn)為臥床＞72小時(shí)，坐立位＞8小時(shí)可致VTE。第16頁，共62頁。惡性腫瘤

癌癥中并發(fā)VTE的發(fā)生率為10%~20%。癌細(xì)胞分泌出類組織因子與癌性促凝物質(zhì)使血液呈高凝狀態(tài)，是致血栓的重要原因。約有5%的患者，在血栓形成后一年才確診有癌癥。＞40歲的特發(fā)性VTE應(yīng)作排癌檢查。第17頁，共62頁?？沽字贵w（APA）

APA包括狼瘡樣抗凝物和抗心磷脂抗體，致拴率為25%~50%。它改變內(nèi)皮細(xì)胞的PGI2/TXA2之間的平衡，增強(qiáng)內(nèi)皮細(xì)胞的組織因子表達(dá)，抑制蛋白C系統(tǒng)，激活血小板使TXB2生成增多，增強(qiáng)PAI-l的活性作用而有利于血栓形成。第18頁，共62頁。靜脈血栓栓塞的診斷

臨床表現(xiàn)DVT的先兆常為腿部逐漸加重的疼痛，持續(xù)性、活動(dòng)和行走加劇，患肢比對(duì)側(cè)明顯腫大。重癥近端DVT可致下肢靜脈回流嚴(yán)重受阻，伴動(dòng)脈痙攣，而出現(xiàn)患肢劇痛，嚴(yán)重腫脹、蒼白或紫紺。第19頁，共62頁。下肢DVT的近期并發(fā)癥為肺血栓栓塞（PE），拴子較大者可致死。DVT遠(yuǎn)期并發(fā)癥主要為栓塞后綜合征，深靜脈功能不全引起淺靜脈高壓，患肢持續(xù)水腫、靜脈曲張、皮炎、色素沉著、潰瘍等。第20頁，共62頁。臨床預(yù)示診斷DVT的Wells計(jì)分法

第21頁，共62頁。PE

疑為PE者由下列癥狀而無明顯可解釋的原因構(gòu)成：胸痛（70%）、呼吸困難（25%）、暈厥或休克（5%）、咳嗽（40%），同時(shí)有DVT的癥狀（30%）。體征：呼吸急促（70%）、心動(dòng)過速（33%）DVT征象（10%），胸片：胸膜腔滲液，肺野可見帶形膨脹不全，半側(cè)膈肌升高。低碳酸血癥與低氧血癥常見。第22頁，共62頁。臨床疑為PE的臨床診斷模式

A典型癥狀和體征有下列兩項(xiàng)以上者新產(chǎn)生的呼吸困難胸痛氧飽和度＜92%咯血胸膜摩擦音第23頁，共62頁。有下列1項(xiàng)以上者心率＞90次/分體溫＞37.8℃和≤38.5℃腿痛或腫脹胸部X光影響與PE相符合第24頁，共62頁。B嚴(yán)重的癥狀和體征有下列一項(xiàng)以上的癥狀和體征暈厥收縮壓＜90mmug，

心率＞100次/分呼吸衰竭右心衰（新發(fā)生的頸靜脈壓升高，右束的支阻滯）第25頁，共62頁。C．危險(xiǎn)因素12周內(nèi)作手術(shù)，用全麻臥床休息3天不活動(dòng)過去有DVT或PE病史12周內(nèi)有下肢骨折或作石膏固定下肢癱瘓有DVT或PE家族史活動(dòng)性癌生產(chǎn)后6周以內(nèi)

第26頁，共62頁。實(shí)驗(yàn)檢查

D二聚體

交聯(lián)纖維蛋白被纖溶酶溶解后形成D二聚體，但測(cè)定方法不同其精確度變異很大。感染、炎癥，癌癥與壞死均可使纖維蛋白增多，故纖維蛋白對(duì)VTE的特異不強(qiáng)。ELSIA測(cè)D二聚體敏感度高達(dá)99%，特異性為45%，陰性預(yù)檢值為98%，D二聚體＜500ug/L時(shí)，臨床上有VTE者，概率極低僅為0.2%，目前已將D二聚體測(cè)定作為診斷VTE的首選篩選項(xiàng)目。第27頁，共62頁。靜脈造影（venography,VG）VG是目前公認(rèn)的診斷VTE最可靠的方法（金指標(biāo)）。主要表現(xiàn)：靜脈內(nèi)充盈缺損，應(yīng)除外血管外壓迫因素造成假象，或造影劑注射方法不當(dāng)造成靜脈未充盈而誤診。VG優(yōu)點(diǎn)：能證實(shí)有無血栓，血栓大小和確切部位。VG缺點(diǎn)：為有創(chuàng)性檢查，不宜作無癥狀DVT篩選試驗(yàn)。

第28頁，共62頁。彩色多普勒超聲顯像

下肢靜脈加壓超聲顯像是非創(chuàng)傷性檢查，對(duì)DVT而言，其敏感性97%，特異性98%，陰性預(yù)檢值為98%，即靜脈超聲正常的病人中，98%的受檢者無真正血栓。但對(duì)遠(yuǎn)端VDT敏感性較低（73%）。靜脈超聲探查可顯示出靜脈結(jié)構(gòu)清晰、靜脈內(nèi)血流速度和血流方向及將血流反射波頻率轉(zhuǎn)換為聲響。第29頁，共62頁。超聲診斷DVT的標(biāo)準(zhǔn)：按壓探頭靜脈腔不能完全塌陷，是DVT的最重要的診斷標(biāo)準(zhǔn)。靜脈腔內(nèi)有細(xì)小光點(diǎn)或光團(tuán)，無彩色顯示。栓塞部位遠(yuǎn)端血流減慢，不隨呼吸改變。第30頁，共62頁。肺掃描灌注肺掃描為一非創(chuàng)傷性檢查。用99mTC標(biāo)記巨聚清蛋白靜脈注入進(jìn)行血流掃描，PE患者因肺動(dòng)脈分支阻塞，致放射性顆粒不能達(dá)到毛細(xì)血管而呈掃描缺損。炎癥、腫瘤、結(jié)核等均可致氣道狹窄，或肺部充滿液體時(shí)，因低氧而誘發(fā)肺血管收縮而呈現(xiàn)缺損。疑為PE患者，其肺掃描結(jié)果中“無診斷意義”可高達(dá)70%，但是其中至少25%為PE。因此應(yīng)各種檢查配合更為重要。第31頁，共62頁。螺旋CT（HCT）HCT掃描快速，觀察肺動(dòng)脈分支到最小的節(jié)段水平。HCT檢查變異系數(shù)較寬，敏感性53%~100%，特異性73%~100%，與技術(shù)有關(guān)。CT及MRI對(duì)頗內(nèi)血栓形成更重要。HCT檢查結(jié)果正常時(shí)并不能排除PE，需結(jié)合臨床概率和其它檢查而定。HCT證明血管腔內(nèi)充盈缺損才可診斷PE，HCT可用于肺掃描不能診斷的PE者的輔助檢查，MRI診斷PE的精確度與HCT相類似。

第32頁，共62頁。肺動(dòng)脈造影

為PE診斷中的標(biāo)準(zhǔn)程序，但失敗率高（17%），因此檢查死亡者0.2%~0.5%，而能證實(shí)PE者僅8%，疑為大塊性PE者，應(yīng)填加斟酌。第33頁，共62頁。

VTE診斷程序目前，以臨床評(píng)估，ELISA法測(cè)D二聚體測(cè)定，靜脈加壓超聲顯像（CUG）檢查組成無創(chuàng)傷性診斷DVT模式。474例研究表明：先用D二聚體水平＜500ug/L排除128例（27%），D二聚體水平＞500ug/L有238例，進(jìn)行CUG檢查，顯示為DVT者109例（

占患數(shù)23%），臨床概率高，而CUG正常者，僅2例經(jīng)靜脈造影證實(shí)有DVT，占0.4%。第34頁，共62頁。

疑為DVTD-dimer

陽性陰性CUG排除DVT

陽性陰性按DVT治療臨床概率低/中高排除DVT靜脈造影或重復(fù)超聲顯像陰性陽性排除DVT按DVT治療第35頁，共62頁。復(fù)發(fā)性DVT診斷

復(fù)發(fā)性DVT的診斷很困難，第一次發(fā)性血栓形成后，深靜脈持續(xù)異常。近端DVT發(fā)生后一年之內(nèi)，約50%的患者，近端靜脈超聲檢查仍然異常。超聲證明一個(gè)新的股靜脈或腘靜脈無張力存在，或血管直徑增加大＞4mm。股靜脈或腘靜脈張力正常可排除復(fù)發(fā)性DVT與以前超聲相比，股靜脈、腘靜脈的直徑增加不足1mm，則可排除DVT復(fù)發(fā)，若在1~4mm之間，應(yīng)作靜脈造影證實(shí)，是否復(fù)發(fā)。第36頁，共62頁。PE的診斷或排除診

斷：

肺血管造影，血管腔充盈缺損。HCT檢查，肺段或中心肺動(dòng)脈的血管腔充盈缺損。通氣灌注肺掃描：高概率，中度/高度臨床懷疑。

第37頁，共62頁。排除PE：

肺血管造影正常通氣灌注肺掃描正常

D二聚體正常

HCT正常伴：a.臨床低度懷疑PEb.D二聚體正常c.近端靜脈超聲檢查正常第38頁，共62頁。VTE的治療

抗凝療法

VTE的治療目的：消除癥狀，減輕患者痛苦。防止VTE擴(kuò)大、復(fù)發(fā)、減低死亡率。使栓塞血管重新開放。DVT的經(jīng)典治療方案是先用低分子量肝素（LMWH）或普通肝素（UFH）5天，然后改用維生素K拮抗劑維持治療3月。目前主張同時(shí)給予LMWH與口服抗凝劑（OAS）。避免更換藥物時(shí)出現(xiàn)高凝狀態(tài)。

第39頁，共62頁。靜脈血栓的早期治療：一旦靜脈血栓診斷成立，對(duì)無抗凝禁忌者，立即開始用肝素或低分子量肝素抗凝。研究結(jié)果顯示：安慰劑組PE有5/19例死亡，而抗凝16例無死亡?？鼓齽┝恳銐虿拍茴A(yù)防PE和DVT復(fù)發(fā)。隨機(jī)對(duì)照研究顯示：皮下注射抗凝者VTE復(fù)發(fā)危險(xiǎn)率為25%。而靜脈注射者為2%，p＜0.01。測(cè)定肝素的水平在0.2~0.4u/ml認(rèn)為適當(dāng)，它與APTT在1.5~2.5倍相一致。

第40頁，共62頁。靜注肝素方案

靜脈肝素5000U后按1280U/h，滴注，6小時(shí)后測(cè)APTT。靜注肝素80~40U/kg，然后18U/kg持續(xù)靜滴，6h后測(cè)APTT。第41頁，共62頁。肝素抗凝效應(yīng)變化大，肝素可非特異性與血漿蛋白結(jié)合，與網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)的內(nèi)皮細(xì)胞和巨噬細(xì)胞結(jié)合，因此減少了與ATⅢ相互作用的數(shù)量而減輕抗凝作用，凝血期血小板活化釋放PF4和VWF高分子量多聚體，均可影響肝素的抗凝效應(yīng)。第42頁，共62頁。LMWH

分子量是UFH的1/3，與血漿蛋白和內(nèi)皮細(xì)胞結(jié)合較少，有較強(qiáng)的生物活性，半衰期較長，不需監(jiān)測(cè)，極少或不引起肝素相關(guān)性血小板減少，等優(yōu)點(diǎn)。第43頁，共62頁。大量研究認(rèn)為：LMWH可治療亞大塊PE。LMWH與UFH各自劑量相同的情況下，qd與bib療效無區(qū)別。LMWH與UFH在所有研究終點(diǎn)中（復(fù)發(fā)率、大出血率、死亡率）無顯著差異。第44頁，共62頁。治療方案：可LMWH單用，或先用UFH后用LWMH均可。療程：所有病例3個(gè)月，青年人第二次VTE，老年人原因不明者6個(gè)月，青年人原因不明者，兩年。肝素致HIT后禁用OAS，建議用水蛭素。出血率與劑量相關(guān)和與年齡相關(guān)。第45頁，共62頁。3種LMWH用量、效果、副作用比較

第46頁，共62頁。新型藥物Arixtra

Arixtra為戊聚糖鈉的制劑，由5個(gè)糖鏈單位構(gòu)成。選擇性抑制FⅩa的活性與AT結(jié)合后效應(yīng)增加300倍。皮下注射生物制利用度為100%，注射后25分達(dá)最高濃度的50%，半生存期17h，不論年齡、性別、體重、手術(shù)類型與持續(xù)時(shí)間，每日一次2.5mg皮下注射即可。第47頁，共62頁。在預(yù)防髖、膝關(guān)節(jié)成型術(shù)后VTE發(fā)生，可在術(shù)后6h用2.5mg，之后每日一次，7-10d即可。目前未見誘發(fā)HIT，無抗原性，老年人或中度腎衰者使用亦安全。第48頁，共62頁。

Ximelagafran系口服直接抗凝血酶藥物它在體外對(duì)凝血酶無抑制作用，口服后小腸吸收，體內(nèi)代謝成中間產(chǎn)物后轉(zhuǎn)變成可直接結(jié)合凝血酶的melagatran。優(yōu)點(diǎn)：發(fā)揮作用塊，對(duì)已發(fā)生血栓者不需先注射肝素。吸收不受食物或其它藥物的影響，抗凝效果穩(wěn)定。第49頁，共62頁。不需要實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)（治療“窗”較寬）。血漿半存期3~4h，一天給藥二次，抗凝效果佳。副作用：出現(xiàn)無癥狀的轉(zhuǎn)氨酶升高（6%），系可逆性。有報(bào)告：Ximelagafran24mgbid,po.12d,與對(duì)照組Enoxaparin30mgbid,12d相比，前者VTE發(fā)率為7.9%，后者4.6%，大出血率為0.8%和0.9%，效果相當(dāng)。第50頁，共62頁。溶拴治療

溶拴治療有利弊之爭(zhēng)利：溶拴藥物可迅速溶解血栓，促進(jìn)血管再通。快速康復(fù)，減少經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，防止PE發(fā)生，控制右心衰，降低死亡率。弊：可并發(fā)大出血、增加死亡率，溶拴可導(dǎo)致PE發(fā)生，溶拴劑昂貴、增加經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。

第51頁，共62頁。單用SK治療73例DVT，與單用UFH治療69例，其PTS發(fā)生率依次為42.5%、69.6%，SK治療DVT血栓溶解率達(dá)61.5%，而肝素組僅16.4%，但出血危險(xiǎn)分別為16%和4.8%?？偟恼f來，早期溶拴，其血栓溶解率比抗凝治療高，但出血率及復(fù)發(fā)危險(xiǎn)增加。第52頁，共62頁。溶拴治療適應(yīng)征

大塊性PE者。因有低血壓、嚴(yán)重缺氧、右心衰，應(yīng)立即溶拴治療挽救生命。下肢髂股DVT。特別是癥狀嚴(yán)重，有早期壞疽征象者。溶拴治療的禁忌證，主要為顱內(nèi)出血，新近手術(shù)或創(chuàng)傷

第53頁，共62頁。溶拴藥物

目前臨床上常用藥物都屬于纖溶酶原活化劑。如鏈激酶（sk）,尿激酶（uk），重組組織型纖溶酶原激活劑（rt-PA）。它與纖容酶原結(jié)合形成復(fù)合物，而激活纖溶酶原引起溶血栓反應(yīng)。主要缺點(diǎn)是與纖維蛋白的結(jié)合能力很低，可引起全身性纖溶激活，血漿纖維蛋白原明顯下降和出血傾向。SK和UK是目前國內(nèi)主要的溶拴藥物，它是第一代溶拴藥。第54頁，共62頁。rt-PA為第二代溶拴藥物，纖維蛋白、rt-PA和纖溶酶原結(jié)合成三體復(fù)合物而激活纖溶酶原，變成纖溶酶，它不被α2—抗纖溶酶破壞，故增加了纖溶酶的作用。第三代溶拴藥，有：茴香酰纖溶酶原—鏈激酶復(fù)合物（APSAC），重組單鏈尿激酶（rscu-PA）,葡萄球菌激酶（sak），南美吸血蝠中提的纖溶酶原激活劑等。第55頁，共62頁。

溶血栓方案SK負(fù)荷量250000U，30分鐘靜脈注射，繼后用10萬~15萬U/h，持續(xù)靜脈滴注：24~72h。UK負(fù)荷量4400U/kg，10~30分內(nèi)快速靜脈滴入。繼之4400U/kg/h，或1100~5000U/kg/h持續(xù)靜滴，24~48h。rt—PA，療程總量為100mg。首次靜脈注射15mg，之后30分鐘內(nèi)靜脈滴注50mg，然后再1h靜滴35mg，或第1h給2/3劑量，余下1/3在3小時(shí)滴完。第56頁，共62頁。新近對(duì)PE溶拴治療采用大劑量方案：SK150萬U，靜滴2h，或UK100萬U首劑10分鐘輸入。之后300萬U，持續(xù)2小時(shí)靜滴。17個(gè)國家觀察溶拴病人304例PE，出血率22%，大出血率12%，需輸血。溶拴后作APTT測(cè)定，若

＜80秒，可連續(xù)滴用抗凝劑。若A