藥劑學(xué)課件-經(jīng)皮吸收制劑

大綱要求掌握：TTS的概念、皮膚的基本生理結(jié)構(gòu)與吸收途徑、影響藥物經(jīng)皮吸收的因素、TTS中常用的經(jīng)皮吸收促進(jìn)劑種類(lèi)及其特性熟悉:經(jīng)皮吸收制劑的分類(lèi)、膜材的加工和改性、經(jīng)皮給藥系統(tǒng)的高分子材料種類(lèi)及特性了解：TTS的發(fā)展與特點(diǎn)，促進(jìn)藥物經(jīng)皮吸收的新技術(shù)，經(jīng)皮吸收制劑的研究?jī)?nèi)容，質(zhì)量控制大綱要求掌握：TTS的概念、皮膚的基本生理結(jié)構(gòu)與吸收途徑、影1TTS的概念（掌握）經(jīng)皮傳遞系統(tǒng)或稱經(jīng)皮治療制劑transdermaldrugdeliverysystems，transdermaltherapeuticsystems，簡(jiǎn)稱TDDS，TTS系指經(jīng)皮給藥的新制劑，常用的劑型為貼劑（Patch）TTS的概念（掌握）經(jīng)皮傳遞系統(tǒng)或稱經(jīng)皮治療制劑transd2以經(jīng)皮膚敷貼方式給藥既可以起局部治療作用也可以起全身治療作用為一些慢性疾病和局部鎮(zhèn)痛的治療及預(yù)防提供了一種簡(jiǎn)單、方便和行之有效的給藥方式經(jīng)皮給藥系統(tǒng)除貼劑外還可以包括軟膏劑、硬膏劑、涂劑和氣霧劑等以經(jīng)皮膚敷貼方式給藥3一、TDDS的發(fā)展與特點(diǎn)（了解）從局部治療發(fā)展到全身治療一些制劑相繼上市對(duì)大多數(shù)藥物包括高分子藥物，均利用技術(shù)手段來(lái)改善皮膚的透過(guò)性發(fā)展一、TDDS的發(fā)展與特點(diǎn)（了解）從局部治療發(fā)展到全身治療發(fā)4特點(diǎn)①可避免口服給藥可能發(fā)生的肝首過(guò)效應(yīng)及胃腸滅活②可維持恒定的最佳血藥濃度或生理效應(yīng)，減少胃腸給藥的副作用③延長(zhǎng)有效作用時(shí)間，減少用藥次數(shù)④通過(guò)改變給藥面積調(diào)節(jié)給藥劑量，減少個(gè)體間差異，且患者可以自主用藥，也可以隨時(shí)停止用藥特點(diǎn)①可避免口服給藥可能發(fā)生的肝首過(guò)效應(yīng)及胃腸滅活5局限性由于皮膚的障礙作用多數(shù)藥物不能達(dá)到有效治療濃度，若通過(guò)擴(kuò)大給藥面積或多次給藥來(lái)增加透過(guò)程度容易增加對(duì)皮膚的刺激，患者順應(yīng)性差一些本身對(duì)皮膚有刺激性和過(guò)敏性的藥物不宜設(shè)計(jì)成TDDS局限性由于皮膚的障礙作用多數(shù)藥物不能達(dá)到有效治療濃度，若通過(guò)6二、皮膚的基本生理結(jié)構(gòu)與吸收途徑皮膚機(jī)體免受傷害防止組織內(nèi)的各種營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)、電解質(zhì)和水分的損失與外界環(huán)境接觸時(shí)起保護(hù)、感覺(jué)、調(diào)節(jié)體溫、分泌和排泄作用

（一）皮膚的基本生理結(jié)構(gòu)皮膚的功能二、皮膚的基本生理結(jié)構(gòu)與吸收途徑皮膚機(jī)體免受傷害（一）皮膚的7皮膚的結(jié)構(gòu)主要分為四個(gè)層次，即角質(zhì)層、生長(zhǎng)表皮、真皮和皮下脂肪組織角質(zhì)層和生長(zhǎng)表皮合稱表皮（見(jiàn)下圖）正常成人的皮膚表面積為1.5~2.0m2，占全血1/3的血液在皮膚中流動(dòng)，其厚度隨部位不同而不同，一般在0.5~4mm之間角質(zhì)層是影響藥物吸收的主要屏障角質(zhì)層的厚度隨身體部位不同而異皮膚的結(jié)構(gòu)主要分為四個(gè)層次，即角質(zhì)層、生長(zhǎng)表皮、真皮和皮下脂8人體皮膚的基本生理結(jié)構(gòu)表皮的組成人體皮膚的基本生理結(jié)構(gòu)表皮的組成9皮膚中的水分含量在角質(zhì)層中只占10～25%，到了表皮層深部水分增多，在表皮下部可達(dá)到70%皮膚表面的pH值約為4.2～5.6，偏酸性。到達(dá)皮膚深層逐漸變?yōu)橹行?，接近于體液的pH值7.4皮膚中的水分含量在角質(zhì)層中只占10～25%，到了表皮層深部水10經(jīng)皮吸收的途徑（掌握）藥物透過(guò)皮膚吸收進(jìn)入體循環(huán)主要經(jīng)過(guò)兩種途徑1．透過(guò)角質(zhì)層和表皮進(jìn)入真皮，擴(kuò)散進(jìn)入毛細(xì)血管，轉(zhuǎn)移至體循環(huán)——主要途徑藥物的吸收主要依靠濃度差以被動(dòng)擴(kuò)散的方式進(jìn)行2．通過(guò)毛囊、皮脂腺和汗腺等附屬器官吸收經(jīng)皮吸收的途徑（掌握）藥物透過(guò)皮膚吸收進(jìn)入體循環(huán)主要經(jīng)過(guò)兩種11第一種途徑的吸收過(guò)程①制劑中的藥物向角質(zhì)層轉(zhuǎn)移②藥物在角質(zhì)層擴(kuò)散③由角質(zhì)層向下層組織轉(zhuǎn)移④在生長(zhǎng)表皮和真皮中擴(kuò)散⑤被真皮上部的毛細(xì)血管吸收⑥向體循環(huán)轉(zhuǎn)移在整個(gè)滲透過(guò)程中含有類(lèi)脂質(zhì)的角質(zhì)層起主要的屏障作用因此，藥物的脂溶性越高越易透過(guò)皮膚第一種途徑的吸收過(guò)程①制劑中的藥物向角質(zhì)層轉(zhuǎn)移在整個(gè)滲透過(guò)程12第二種途徑的吸收過(guò)程主要在吸收初期起作用面積小，在大多情況下不是藥物的主要吸收途徑對(duì)于離子型藥物及水溶性大分子附屬器官是主要的吸收途徑經(jīng)皮離子導(dǎo)入過(guò)程中，皮膚附屬器是離子型藥物透過(guò)皮膚吸收的主要通道

第二種途徑的吸收過(guò)程主要在吸收初期起作用13三、經(jīng)皮吸收制劑的分類(lèi)（一）膜控釋型主要由無(wú)滲透性的背襯層、藥物貯庫(kù)、控釋膜、粘膠層和防粘層五部分組成三、經(jīng)皮吸收制劑的分類(lèi)（一）膜控釋型14藥物分散或溶解在壓敏膠中成為藥物貯庫(kù)，均勻涂布在不滲透背襯層上（二）粘膠分散型藥物分散或溶解在壓敏膠中成為藥物貯庫(kù)，均勻涂布在不滲透背襯層15（三）骨架擴(kuò)散型藥物均勻分散或溶解在疏水或親水的聚合物骨架中，然后分劑量成固定面積大小及一定厚度的藥膜，與壓敏膠層、背襯層及防粘層復(fù)合即成為骨架擴(kuò)散型（三）骨架擴(kuò)散型藥物均勻分散或溶解在疏水或親水的聚合物骨架中16（四）微貯庫(kù)型含有球型液滴藥庫(kù)的分散系統(tǒng)，將此系統(tǒng)制成一定面積及厚度的藥膜，置于粘膠層中心，加防粘層即得

（四）微貯庫(kù)型含有球型液滴藥庫(kù)的分散系統(tǒng)，將此系統(tǒng)制成一定面17第二節(jié)經(jīng)皮吸收制劑的研究一、影響藥物經(jīng)皮吸收的因素（掌握）（一）生理因素l．皮膚的水合作用角質(zhì)細(xì)胞能夠吸收一定量的水分，水合作用使藥物的透過(guò)變得更加容易角質(zhì)層的含水量達(dá)50%以上時(shí)，藥物的透過(guò)性可增加5～10倍水合作用對(duì)水溶性藥物吸收的促進(jìn)作用較對(duì)脂溶性藥物顯著第二節(jié)經(jīng)皮吸收制劑的研究一、影響藥物經(jīng)皮吸收的因素（掌握）182．角質(zhì)層的厚度人體不同部位角質(zhì)層的厚度不同，不同藥物的滲透可能有部位選擇性3．皮膚條件角質(zhì)層受損時(shí)其透過(guò)性增加皮膚溫度提高時(shí)透過(guò)速度增加4．皮膚的結(jié)合作用與代謝作用藥物與組織結(jié)合力愈強(qiáng)，時(shí)滯和貯庫(kù)的維持時(shí)間也愈長(zhǎng)

酶代謝對(duì)多數(shù)藥物的皮膚吸收不產(chǎn)生明顯的首過(guò)效應(yīng)

2．角質(zhì)層的厚度3．皮膚條件4．皮膚的結(jié)合作用與代謝作用19（二）劑型因素與藥物的性質(zhì)1．藥物劑量和藥物的濃度

TDDS的首選藥物一般是劑量小、作用強(qiáng)；半衰期短需要頻繁給藥；常規(guī)口服或注射給藥的藥效不可靠或具嚴(yán)重副作用的藥物

2．分子大小及脂溶性分子量愈大，分子體積愈大，擴(kuò)散系數(shù)愈小分配系數(shù)的大小也影響藥物從TDDS進(jìn)入角質(zhì)層的能力（二）劑型因素與藥物的性質(zhì)1．藥物劑量和藥物的濃度2．分203．pH與pKa

對(duì)有機(jī)弱酸或有機(jī)弱堿性的藥物，調(diào)節(jié)介質(zhì)的pH值，可改變使其離子型和分子型的比例發(fā)生改變，提高其透過(guò)性4．TDDS中藥物的濃度濃度梯度是藥物吸收的推動(dòng)力增加濃度的方法在低濃度范圍內(nèi)具有實(shí)際意義，而對(duì)于那些溶解度已經(jīng)較高的藥物或濃度較高的系統(tǒng)則意義不顯著3．pH與pKa4．TDDS中藥物的濃度215．熔點(diǎn)與熱力學(xué)活度

熔點(diǎn)低的藥物易通過(guò)皮膚但脂溶性很強(qiáng)的藥物，生長(zhǎng)表皮和真皮的分配也可能會(huì)成為主要屏障用于經(jīng)皮吸收的藥物在水及油中的溶解度最好比較接近，而且無(wú)論在水相或是在油相均應(yīng)有較大的溶解度5．熔點(diǎn)與熱力學(xué)活度22二、TDDS中常用的經(jīng)皮吸收促進(jìn)劑（掌握）指那些能夠降低藥物通過(guò)皮膚的阻力，加速藥物穿透皮膚的物質(zhì)理想的藥物吸收促進(jìn)劑應(yīng)對(duì)皮膚無(wú)損害或刺激、無(wú)藥理活性、無(wú)過(guò)敏性、理化性質(zhì)穩(wěn)定、與藥物及材料有良好的相容性、無(wú)反應(yīng)性、起效快以及作用時(shí)間長(zhǎng)二、TDDS中常用的經(jīng)皮吸收促進(jìn)劑（掌握）指那些能夠降低藥物231．表面活性劑自身可以滲入皮膚并可能與皮膚成分相互作用，改變皮膚透過(guò)性質(zhì)在表面活性劑中，非離子型化合物主要增加角質(zhì)層類(lèi)脂流動(dòng)性，它們刺激性最小，但透過(guò)促進(jìn)效果也最差離子型表面活性劑與皮膚的相互作用較強(qiáng)，但在連續(xù)應(yīng)用后會(huì)引起紅腫、干燥或粗糙化1．表面活性劑自身可以滲入皮膚并可能與皮膚成分相互作用，改變242．二甲基亞砜（DMSO）

是應(yīng)用較早的一種促進(jìn)劑，有較強(qiáng)的吸收促進(jìn)作用吸收促進(jìn)機(jī)理：與角質(zhì)層脂質(zhì)相互作用和對(duì)藥物的增溶性質(zhì)缺點(diǎn)：具有皮膚刺激性和惡臭，長(zhǎng)時(shí)間及大量使用有毒性2．二甲基亞砜（DMSO）是應(yīng)用較早的一種促進(jìn)劑，有較強(qiáng)的25

3.氮酮類(lèi)化合物

代表：月桂氮卓酮，也稱Azone無(wú)色澄明液體，不溶于水，與多數(shù)有機(jī)溶劑混溶，與藥物水溶液混合振搖可形成乳濁液能夠擴(kuò)大角質(zhì)層中的細(xì)胞間孔隙，提高通過(guò)細(xì)胞間隙的水溶性藥物的透過(guò)量，促進(jìn)溶解在低級(jí)醇當(dāng)中的脂溶性藥物的透過(guò)對(duì)親水性藥物的吸收促進(jìn)作用強(qiáng)于對(duì)親脂性藥物

3.氮酮類(lèi)化合物代表：月桂氮卓酮，也稱Azone264．醇類(lèi)化合物

醇類(lèi)化合物包括各種短鏈醇、脂肪酸及多元醇等結(jié)構(gòu)中含2～5個(gè)碳原子的短鏈醇（如乙醇、丁醇等）能溶脹和提取角質(zhì)層中的類(lèi)脂，增加藥物的溶解度，從而提高極性和非極性藥物的經(jīng)皮透過(guò)但短鏈醇只對(duì)極性類(lèi)脂有較強(qiáng)的作用，而對(duì)大量中性類(lèi)脂作用較弱4．醇類(lèi)化合物醇類(lèi)化合物包括各種短鏈醇、脂肪酸及多元醇等275．其它吸收促進(jìn)劑

揮發(fā)油：具有較強(qiáng)的透過(guò)促進(jìn)能力，且能夠刺激皮下毛細(xì)血管的血液循環(huán)氨基酸：可能通過(guò)增加皮膚角質(zhì)層脂質(zhì)的流動(dòng)性來(lái)增加藥物的經(jīng)皮吸收磷脂以及油酸：與角質(zhì)層類(lèi)脂成分類(lèi)似

5．其它吸收促進(jìn)劑揮發(fā)油：具有較強(qiáng)的透過(guò)促進(jìn)能力，且能夠28三、促進(jìn)藥物經(jīng)皮吸收的新技術(shù)（了解）對(duì)一些親水性較強(qiáng)及分子量較大的藥物，TDDS研究的極為重要的內(nèi)容就是尋找改進(jìn)藥物透過(guò)皮膚屏障的有效方法（一）離子導(dǎo)入技術(shù)利用電流將離子型藥物經(jīng)由電極定位導(dǎo)入皮膚或粘膜，進(jìn)入局部組織或血液循環(huán)的一種生物物理方法一些不解離藥物如果能在溶液中形成帶電膠體粒子亦可采用這一技術(shù)給藥離子型藥物經(jīng)皮吸收的途徑主要是通過(guò)皮膚附屬器官電位差是藥物離子通過(guò)皮膚的推動(dòng)力三、促進(jìn)藥物經(jīng)皮吸收的新技術(shù)（了解）對(duì)一些親水性較強(qiáng)及分子量29（二）超聲波技術(shù)作用機(jī)制在超聲波作用下角質(zhì)層中的脂質(zhì)結(jié)構(gòu)重新排列形成空洞皮膚的附屬器在超聲波的放射壓和超微束作用下形成藥物的傳遞通道影響超聲波促進(jìn)藥物吸收的因素主要有超聲波的波長(zhǎng)、輸出功率以及藥物的理化性質(zhì)一般用于促進(jìn)藥物透皮吸收的超聲波波長(zhǎng)選擇在90kHz到250kHz范圍內(nèi)（二）超聲波技術(shù)作用機(jī)制在超聲波作用下角質(zhì)層中的脂質(zhì)結(jié)構(gòu)重30（三）無(wú)針注射系統(tǒng)無(wú)針注射系統(tǒng)有兩種，即無(wú)針?lè)勰┳⑸湎到y(tǒng)和無(wú)針液體注射系統(tǒng)無(wú)針?lè)勰┳⑸湎到y(tǒng)是利用氦氣的超高速流體通過(guò)對(duì)固體粒子進(jìn)行加速的方法，將藥物粉末透過(guò)角質(zhì)層釋放到表皮和真皮表面無(wú)針液體注射系統(tǒng)是通過(guò)壓力的作用，經(jīng)裝置中的微小細(xì)孔把藥物溶液打入到皮下或皮內(nèi)，藥物溶液在皮內(nèi)形成藥物貯庫(kù)，使貯庫(kù)中的藥物達(dá)到緩慢釋放和吸收的目的（三）無(wú)針注射系統(tǒng)無(wú)針注射系統(tǒng)有兩種，即無(wú)針?lè)勰┳⑸湎到y(tǒng)和無(wú)31四、經(jīng)皮吸收制劑的研究?jī)?nèi)容（一）經(jīng)皮吸收制劑的處方研究步驟處方前研究，了解藥物的基本理化性質(zhì)，進(jìn)行可行性分析建立分析方法，一般用HPLC法設(shè)計(jì)經(jīng)皮給藥系統(tǒng)根據(jù)體外釋放試驗(yàn)和體外透皮試驗(yàn)結(jié)果，篩選給藥系統(tǒng)的處方組成進(jìn)行經(jīng)皮給藥系統(tǒng)的藥物動(dòng)力學(xué)研究制定完善的生產(chǎn)工藝和生產(chǎn)過(guò)程中的質(zhì)量控制方法四、經(jīng)皮吸收制劑的研究?jī)?nèi)容（一）經(jīng)皮吸收制劑的處方研究步驟32（二）藥物透過(guò)速率的計(jì)算

經(jīng)皮吸收制劑中的藥物向血液循環(huán)的轉(zhuǎn)移大致分為6個(gè)過(guò)程其中影響藥物透過(guò)皮膚的最大限速屏障為角質(zhì)層產(chǎn)生的阻力角質(zhì)層中藥物的透過(guò)速率（吸收速度）J（dQ/dt）可用下式表示式中，Cs—基質(zhì)中藥物的濃度；Psc—角質(zhì)層中藥物的透過(guò)系數(shù)；A—透過(guò)有效面積；K—角質(zhì)層與基質(zhì)間的分配系數(shù)；D—角質(zhì)層中藥物的擴(kuò)散系數(shù)；h—角質(zhì)層厚度（二）藥物透過(guò)速率的計(jì)算經(jīng)皮吸收制劑中的藥物向血液循環(huán)的轉(zhuǎn)33滯留時(shí)間（lagtime）經(jīng)皮給藥后到達(dá)穩(wěn)態(tài)藥物濃度所需要的時(shí)間稱為滯留時(shí)間（lagtime）可用下式計(jì)算滯留時(shí)間：

通常藥物的滯留時(shí)間在一小時(shí)以內(nèi)滯留時(shí)間延長(zhǎng)的原因主要是皮膚發(fā)生水合作用制劑中基質(zhì)的性質(zhì)發(fā)生變化制劑中的成分與皮膚中的成分相互作用（如與蛋白質(zhì)的結(jié)合）導(dǎo)致滯留時(shí)間（lagtime）經(jīng)皮給藥后到達(dá)穩(wěn)態(tài)藥物濃度所需要34（四）體外經(jīng)皮吸收的研究1．透皮擴(kuò)散池用各種透皮擴(kuò)散池模擬藥物在體透皮過(guò)程，用來(lái)測(cè)定藥物的釋藥性質(zhì)或經(jīng)皮透過(guò)性質(zhì)、選擇促進(jìn)劑、篩選處方等透皮擴(kuò)散池應(yīng)能保證整個(gè)透過(guò)或擴(kuò)散過(guò)程具有穩(wěn)定的濃度梯度和溫度，盡量減少溶劑擴(kuò)散層的影響等（四）體外經(jīng)皮吸收的研究1．透皮擴(kuò)散池用各種透皮擴(kuò)散池模擬35擴(kuò)散池由供給室和接收室組成在兩個(gè)室之間可夾持皮膚樣品、TDDS或其它膜材料在擴(kuò)散室一般裝入藥物及其載體，接收室填裝接收介質(zhì)常用的擴(kuò)散池有直立式和臥式兩種擴(kuò)散池由供給室和接收室組成362．?dāng)U散液和接收液對(duì)于難溶性藥物，一般選擇其飽和水溶液作為擴(kuò)散液，并加入數(shù)粒固體藥物結(jié)晶以維持?jǐn)U散中的飽和濃度對(duì)于一些溶解度較大的藥物，可以酌用其一定濃度溶液，應(yīng)保證擴(kuò)散液濃度大于接收液濃度（至少10倍以上）（1）擴(kuò)散液2．?dāng)U散液和接收液對(duì)于難溶性藥物，一般選擇其飽和水溶液作為擴(kuò)37（2）接收液最簡(jiǎn)單的接收液是生理鹽水或磷酸鹽緩沖液在接收液對(duì)藥物的溶解性能很小，很快就達(dá)到飽和濃度的情況下，為了維持有效濃度梯度，可選用不同濃度PEG400和乙醇、甲醇、異丙醇水溶液以及一些表面活性劑溶液等（2）接收液最簡(jiǎn)單的接收液是生理鹽水或磷酸鹽緩沖液383．皮膚種類(lèi)和皮膚分離技術(shù)人體皮膚是經(jīng)皮給藥研究中最理想的皮膚樣品大多數(shù)動(dòng)物皮膚的角質(zhì)層厚度小于人體皮膚，毛孔密度高，藥物透過(guò)較人皮膚容易不同動(dòng)物差異較大，相同動(dòng)物的生長(zhǎng)周期也對(duì)透過(guò)性有很大影響

（1）皮膚種類(lèi)（2）皮膚分離技術(shù)3．皮膚種類(lèi)和皮膚分離技術(shù)人體皮膚是經(jīng)皮給藥研究中最理想的皮39第三節(jié)經(jīng)皮吸收制劑的制備一、膜材的加工和改性根據(jù)所用高分子材料的性質(zhì)，膜材可分別用作TDDS中的控釋膜、藥庫(kù)、防粘層和背襯層等膜材的常用加工方法有涂膜法和熱熔法兩類(lèi)涂膜法是一種簡(jiǎn)便的制備膜材的方法熱熔法是將高分子材料加熱成為粘流態(tài)或高彈態(tài)，使其變形為給定尺寸膜材的方法，包括擠出法和壓延法兩種，適合于工業(yè)生產(chǎn)第三節(jié)經(jīng)皮吸收制劑的制備一、膜材的加工和改性40（二）膜材的改性為了獲得適宜膜孔大小或一定透過(guò)性的膜材，在膜材的生產(chǎn)過(guò)程中，對(duì)已制得的膜材需要作特殊處理

1．溶蝕法——取膜材用適宜溶劑浸泡，溶解其中可溶性成分如小分子增塑劑，即得到具有一定大小膜孔的膜材2．拉伸法——膜材，冷卻后重新加熱至可拉伸的溫度，趁熱迅速向單側(cè)或雙側(cè)拉伸（二）膜材的改性為了獲得適宜膜孔大小或一定透過(guò)性的膜材，在膜41三、經(jīng)皮給藥系統(tǒng)的高分子材料（一）膜聚合物和骨架聚合物1．乙烯－醋酸乙烯共聚物（ethylenevilnylacetatecoPolymer，EVA）2．聚氯乙烯（polyvinylchloride，PVC）3．聚丙烯（polypropylene，PP）4．聚乙烯（polyethylene，PE）5.聚對(duì)苯二甲酸乙二醇酯（polydiethyleneterephthalate，PET）三、經(jīng)皮給藥系統(tǒng)的高分子材料（一）膜聚合物和骨架聚合物42（二）壓敏膠指那些在輕微壓力下即可實(shí)現(xiàn)粘貼同時(shí)又容易剝離的一類(lèi)膠粘材料起著保證釋藥面與皮膚緊密接觸以及藥庫(kù)、控釋等作用藥用TDDS壓敏膠應(yīng)對(duì)皮膚無(wú)刺激、不致敏、與藥物相容及具有防水性能等要求

1．聚異丁烯（PIB）類(lèi)壓敏膠2．丙烯酸類(lèi)壓敏膠3．硅橡膠壓敏膠（二）壓敏膠指那些在輕微壓力下即可實(shí)現(xiàn)粘貼同時(shí)又容易剝離的一43大綱要求掌握：TTS的概念、皮膚的基本生理結(jié)構(gòu)與吸收途徑、影響藥物經(jīng)皮吸收的因素、TTS中常用的經(jīng)皮吸收促進(jìn)劑種類(lèi)及其特性熟悉:經(jīng)皮吸收制劑的分類(lèi)、膜材的加工和改性、經(jīng)皮給藥系統(tǒng)的高分子材料種類(lèi)及特性了解：TTS的發(fā)展與特點(diǎn)，促進(jìn)藥物經(jīng)皮吸收的新技術(shù)，經(jīng)皮吸收制劑的研究?jī)?nèi)容，質(zhì)量控制大綱要求掌握：TTS的概念、皮膚的基本生理結(jié)構(gòu)與吸收途徑、影44TTS的概念（掌握）經(jīng)皮傳遞系統(tǒng)或稱經(jīng)皮治療制劑transdermaldrugdeliverysystems，transdermaltherapeuticsystems，簡(jiǎn)稱TDDS，TTS系指經(jīng)皮給藥的新制劑，常用的劑型為貼劑（Patch）TTS的概念（掌握）經(jīng)皮傳遞系統(tǒng)或稱經(jīng)皮治療制劑transd45以經(jīng)皮膚敷貼方式給藥既可以起局部治療作用也可以起全身治療作用為一些慢性疾病和局部鎮(zhèn)痛的治療及預(yù)防提供了一種簡(jiǎn)單、方便和行之有效的給藥方式經(jīng)皮給藥系統(tǒng)除貼劑外還可以包括軟膏劑、硬膏劑、涂劑和氣霧劑等以經(jīng)皮膚敷貼方式給藥46一、TDDS的發(fā)展與特點(diǎn)（了解）從局部治療發(fā)展到全身治療一些制劑相繼上市對(duì)大多數(shù)藥物包括高分子藥物，均利用技術(shù)手段來(lái)改善皮膚的透過(guò)性發(fā)展一、TDDS的發(fā)展與特點(diǎn)（了解）從局部治療發(fā)展到全身治療發(fā)47特點(diǎn)①可避免口服給藥可能發(fā)生的肝首過(guò)效應(yīng)及胃腸滅活②可維持恒定的最佳血藥濃度或生理效應(yīng)，減少胃腸給藥的副作用③延長(zhǎng)有效作用時(shí)間，減少用藥次數(shù)④通過(guò)改變給藥面積調(diào)節(jié)給藥劑量，減少個(gè)體間差異，且患者可以自主用藥，也可以隨時(shí)停止用藥特點(diǎn)①可避免口服給藥可能發(fā)生的肝首過(guò)效應(yīng)及胃腸滅活48局限性由于皮膚的障礙作用多數(shù)藥物不能達(dá)到有效治療濃度，若通過(guò)擴(kuò)大給藥面積或多次給藥來(lái)增加透過(guò)程度容易增加對(duì)皮膚的刺激，患者順應(yīng)性差一些本身對(duì)皮膚有刺激性和過(guò)敏性的藥物不宜設(shè)計(jì)成TDDS局限性由于皮膚的障礙作用多數(shù)藥物不能達(dá)到有效治療濃度，若通過(guò)49二、皮膚的基本生理結(jié)構(gòu)與吸收途徑皮膚機(jī)體免受傷害防止組織內(nèi)的各種營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)、電解質(zhì)和水分的損失與外界環(huán)境接觸時(shí)起保護(hù)、感覺(jué)、調(diào)節(jié)體溫、分泌和排泄作用

（一）皮膚的基本生理結(jié)構(gòu)皮膚的功能二、皮膚的基本生理結(jié)構(gòu)與吸收途徑皮膚機(jī)體免受傷害（一）皮膚的50皮膚的結(jié)構(gòu)主要分為四個(gè)層次，即角質(zhì)層、生長(zhǎng)表皮、真皮和皮下脂肪組織角質(zhì)層和生長(zhǎng)表皮合稱表皮（見(jiàn)下圖）正常成人的皮膚表面積為1.5~2.0m2，占全血1/3的血液在皮膚中流動(dòng)，其厚度隨部位不同而不同，一般在0.5~4mm之間角質(zhì)層是影響藥物吸收的主要屏障角質(zhì)層的厚度隨身體部位不同而異皮膚的結(jié)構(gòu)主要分為四個(gè)層次，即角質(zhì)層、生長(zhǎng)表皮、真皮和皮下脂51人體皮膚的基本生理結(jié)構(gòu)表皮的組成人體皮膚的基本生理結(jié)構(gòu)表皮的組成52皮膚中的水分含量在角質(zhì)層中只占10～25%，到了表皮層深部水分增多，在表皮下部可達(dá)到70%皮膚表面的pH值約為4.2～5.6，偏酸性。到達(dá)皮膚深層逐漸變?yōu)橹行?，接近于體液的pH值7.4皮膚中的水分含量在角質(zhì)層中只占10～25%，到了表皮層深部水53經(jīng)皮吸收的途徑（掌握）藥物透過(guò)皮膚吸收進(jìn)入體循環(huán)主要經(jīng)過(guò)兩種途徑1．透過(guò)角質(zhì)層和表皮進(jìn)入真皮，擴(kuò)散進(jìn)入毛細(xì)血管，轉(zhuǎn)移至體循環(huán)——主要途徑藥物的吸收主要依靠濃度差以被動(dòng)擴(kuò)散的方式進(jìn)行2．通過(guò)毛囊、皮脂腺和汗腺等附屬器官吸收經(jīng)皮吸收的途徑（掌握）藥物透過(guò)皮膚吸收進(jìn)入體循環(huán)主要經(jīng)過(guò)兩種54第一種途徑的吸收過(guò)程①制劑中的藥物向角質(zhì)層轉(zhuǎn)移②藥物在角質(zhì)層擴(kuò)散③由角質(zhì)層向下層組織轉(zhuǎn)移④在生長(zhǎng)表皮和真皮中擴(kuò)散⑤被真皮上部的毛細(xì)血管吸收⑥向體循環(huán)轉(zhuǎn)移在整個(gè)滲透過(guò)程中含有類(lèi)脂質(zhì)的角質(zhì)層起主要的屏障作用因此，藥物的脂溶性越高越易透過(guò)皮膚第一種途徑的吸收過(guò)程①制劑中的藥物向角質(zhì)層轉(zhuǎn)移在整個(gè)滲透過(guò)程55第二種途徑的吸收過(guò)程主要在吸收初期起作用面積小，在大多情況下不是藥物的主要吸收途徑對(duì)于離子型藥物及水溶性大分子附屬器官是主要的吸收途徑經(jīng)皮離子導(dǎo)入過(guò)程中，皮膚附屬器是離子型藥物透過(guò)皮膚吸收的主要通道

第二種途徑的吸收過(guò)程主要在吸收初期起作用56三、經(jīng)皮吸收制劑的分類(lèi)（一）膜控釋型主要由無(wú)滲透性的背襯層、藥物貯庫(kù)、控釋膜、粘膠層和防粘層五部分組成三、經(jīng)皮吸收制劑的分類(lèi)（一）膜控釋型57藥物分散或溶解在壓敏膠中成為藥物貯庫(kù)，均勻涂布在不滲透背襯層上（二）粘膠分散型藥物分散或溶解在壓敏膠中成為藥物貯庫(kù)，均勻涂布在不滲透背襯層58（三）骨架擴(kuò)散型藥物均勻分散或溶解在疏水或親水的聚合物骨架中，然后分劑量成固定面積大小及一定厚度的藥膜，與壓敏膠層、背襯層及防粘層復(fù)合即成為骨架擴(kuò)散型（三）骨架擴(kuò)散型藥物均勻分散或溶解在疏水或親水的聚合物骨架中59（四）微貯庫(kù)型含有球型液滴藥庫(kù)的分散系統(tǒng)，將此系統(tǒng)制成一定面積及厚度的藥膜，置于粘膠層中心，加防粘層即得

（四）微貯庫(kù)型含有球型液滴藥庫(kù)的分散系統(tǒng)，將此系統(tǒng)制成一定面60第二節(jié)經(jīng)皮吸收制劑的研究一、影響藥物經(jīng)皮吸收的因素（掌握）（一）生理因素l．皮膚的水合作用角質(zhì)細(xì)胞能夠吸收一定量的水分，水合作用使藥物的透過(guò)變得更加容易角質(zhì)層的含水量達(dá)50%以上時(shí)，藥物的透過(guò)性可增加5～10倍水合作用對(duì)水溶性藥物吸收的促進(jìn)作用較對(duì)脂溶性藥物顯著第二節(jié)經(jīng)皮吸收制劑的研究一、影響藥物經(jīng)皮吸收的因素（掌握）612．角質(zhì)層的厚度人體不同部位角質(zhì)層的厚度不同，不同藥物的滲透可能有部位選擇性3．皮膚條件角質(zhì)層受損時(shí)其透過(guò)性增加皮膚溫度提高時(shí)透過(guò)速度增加4．皮膚的結(jié)合作用與代謝作用藥物與組織結(jié)合力愈強(qiáng)，時(shí)滯和貯庫(kù)的維持時(shí)間也愈長(zhǎng)

酶代謝對(duì)多數(shù)藥物的皮膚吸收不產(chǎn)生明顯的首過(guò)效應(yīng)

2．角質(zhì)層的厚度3．皮膚條件4．皮膚的結(jié)合作用與代謝作用62（二）劑型因素與藥物的性質(zhì)1．藥物劑量和藥物的濃度

TDDS的首選藥物一般是劑量小、作用強(qiáng)；半衰期短需要頻繁給藥；常規(guī)口服或注射給藥的藥效不可靠或具嚴(yán)重副作用的藥物

2．分子大小及脂溶性分子量愈大，分子體積愈大，擴(kuò)散系數(shù)愈小分配系數(shù)的大小也影響藥物從TDDS進(jìn)入角質(zhì)層的能力（二）劑型因素與藥物的性質(zhì)1．藥物劑量和藥物的濃度2．分633．pH與pKa

對(duì)有機(jī)弱酸或有機(jī)弱堿性的藥物，調(diào)節(jié)介質(zhì)的pH值，可改變使其離子型和分子型的比例發(fā)生改變，提高其透過(guò)性4．TDDS中藥物的濃度濃度梯度是藥物吸收的推動(dòng)力增加濃度的方法在低濃度范圍內(nèi)具有實(shí)際意義，而對(duì)于那些溶解度已經(jīng)較高的藥物或濃度較高的系統(tǒng)則意義不顯著3．pH與pKa4．TDDS中藥物的濃度645．熔點(diǎn)與熱力學(xué)活度

熔點(diǎn)低的藥物易通過(guò)皮膚但脂溶性很強(qiáng)的藥物，生長(zhǎng)表皮和真皮的分配也可能會(huì)成為主要屏障用于經(jīng)皮吸收的藥物在水及油中的溶解度最好比較接近，而且無(wú)論在水相或是在油相均應(yīng)有較大的溶解度5．熔點(diǎn)與熱力學(xué)活度65二、TDDS中常用的經(jīng)皮吸收促進(jìn)劑（掌握）指那些能夠降低藥物通過(guò)皮膚的阻力，加速藥物穿透皮膚的物質(zhì)理想的藥物吸收促進(jìn)劑應(yīng)對(duì)皮膚無(wú)損害或刺激、無(wú)藥理活性、無(wú)過(guò)敏性、理化性質(zhì)穩(wěn)定、與藥物及材料有良好的相容性、無(wú)反應(yīng)性、起效快以及作用時(shí)間長(zhǎng)二、TDDS中常用的經(jīng)皮吸收促進(jìn)劑（掌握）指那些能夠降低藥物661．表面活性劑自身可以滲入皮膚并可能與皮膚成分相互作用，改變皮膚透過(guò)性質(zhì)在表面活性劑中，非離子型化合物主要增加角質(zhì)層類(lèi)脂流動(dòng)性，它們刺激性最小，但透過(guò)促進(jìn)效果也最差離子型表面活性劑與皮膚的相互作用較強(qiáng)，但在連續(xù)應(yīng)用后會(huì)引起紅腫、干燥或粗糙化1．表面活性劑自身可以滲入皮膚并可能與皮膚成分相互作用，改變672．二甲基亞砜（DMSO）

是應(yīng)用較早的一種促進(jìn)劑，有較強(qiáng)的吸收促進(jìn)作用吸收促進(jìn)機(jī)理：與角質(zhì)層脂質(zhì)相互作用和對(duì)藥物的增溶性質(zhì)缺點(diǎn)：具有皮膚刺激性和惡臭，長(zhǎng)時(shí)間及大量使用有毒性2．二甲基亞砜（DMSO）是應(yīng)用較早的一種促進(jìn)劑，有較強(qiáng)的68

3.氮酮類(lèi)化合物

代表：月桂氮卓酮，也稱Azone無(wú)色澄明液體，不溶于水，與多數(shù)有機(jī)溶劑混溶，與藥物水溶液混合振搖可形成乳濁液能夠擴(kuò)大角質(zhì)層中的細(xì)胞間孔隙，提高通過(guò)細(xì)胞間隙的水溶性藥物的透過(guò)量，促進(jìn)溶解在低級(jí)醇當(dāng)中的脂溶性藥物的透過(guò)對(duì)親水性藥物的吸收促進(jìn)作用強(qiáng)于對(duì)親脂性藥物

3.氮酮類(lèi)化合物代表：月桂氮卓酮，也稱Azone694．醇類(lèi)化合物

醇類(lèi)化合物包括各種短鏈醇、脂肪酸及多元醇等結(jié)構(gòu)中含2～5個(gè)碳原子的短鏈醇（如乙醇、丁醇等）能溶脹和提取角質(zhì)層中的類(lèi)脂，增加藥物的溶解度，從而提高極性和非極性藥物的經(jīng)皮透過(guò)但短鏈醇只對(duì)極性類(lèi)脂有較強(qiáng)的作用，而對(duì)大量中性類(lèi)脂作用較弱4．醇類(lèi)化合物醇類(lèi)化合物包括各種短鏈醇、脂肪酸及多元醇等705．其它吸收促進(jìn)劑

揮發(fā)油：具有較強(qiáng)的透過(guò)促進(jìn)能力，且能夠刺激皮下毛細(xì)血管的血液循環(huán)氨基酸：可能通過(guò)增加皮膚角質(zhì)層脂質(zhì)的流動(dòng)性來(lái)增加藥物的經(jīng)皮吸收磷脂以及油酸：與角質(zhì)層類(lèi)脂成分類(lèi)似

5．其它吸收促進(jìn)劑揮發(fā)油：具有較強(qiáng)的透過(guò)促進(jìn)能力，且能夠71三、促進(jìn)藥物經(jīng)皮吸收的新技術(shù)（了解）對(duì)一些親水性較強(qiáng)及分子量較大的藥物，TDDS研究的極為重要的內(nèi)容就是尋找改進(jìn)藥物透過(guò)皮膚屏障的有效方法（一）離子導(dǎo)入技術(shù)利用電流將離子型藥物經(jīng)由電極定位導(dǎo)入皮膚或粘膜，進(jìn)入局部組織或血液循環(huán)的一種生物物理方法一些不解離藥物如果能在溶液中形成帶電膠體粒子亦可采用這一技術(shù)給藥離子型藥物經(jīng)皮吸收的途徑主要是通過(guò)皮膚附屬器官電位差是藥物離子通過(guò)皮膚的推動(dòng)力三、促進(jìn)藥物經(jīng)皮吸收的新技術(shù)（了解）對(duì)一些親水性較強(qiáng)及分子量72（二）超聲波技術(shù)作用機(jī)制在超聲波作用下角質(zhì)層中的脂質(zhì)結(jié)構(gòu)重新排列形成空洞皮膚的附屬器在超聲波的放射壓和超微束作用下形成藥物的傳遞通道影響超聲波促進(jìn)藥物吸收的因素主要有超聲波的波長(zhǎng)、輸出功率以及藥物的理化性質(zhì)一般用于促進(jìn)藥物透皮吸收的超聲波波長(zhǎng)選擇在90kHz到250kHz范圍內(nèi)（二）超聲波技術(shù)作用機(jī)制在超聲波作用下角質(zhì)層中的脂質(zhì)結(jié)構(gòu)重73（三）無(wú)針注射系統(tǒng)無(wú)針注射系統(tǒng)有兩種，即無(wú)針?lè)勰┳⑸湎到y(tǒng)和無(wú)針液體注射系統(tǒng)無(wú)針?lè)勰┳⑸湎到y(tǒng)是利用氦氣的超高速流體通過(guò)對(duì)固體粒子進(jìn)行加速的方法，將藥物粉末透過(guò)角質(zhì)層釋放到表皮和真皮表面無(wú)針液體注射系統(tǒng)是通過(guò)壓力的作用，經(jīng)裝置中的微小細(xì)孔把藥物溶液打入到皮下或皮內(nèi)，藥物溶液在皮內(nèi)形成藥物貯庫(kù)，使貯庫(kù)中的藥物達(dá)到緩慢釋放和吸收的目的（三）無(wú)針注射系統(tǒng)無(wú)針注射系統(tǒng)有兩種，即無(wú)針?lè)勰┳⑸湎到y(tǒng)和無(wú)74四、經(jīng)皮吸收制劑的研究?jī)?nèi)容（一）經(jīng)皮吸收制劑的處方研究步驟處方前研究，了解藥物的基本理化性質(zhì)，進(jìn)行可行性分析建立分析方法，一般用HPLC法設(shè)計(jì)經(jīng)皮給藥系統(tǒng)根據(jù)體外釋放試驗(yàn)和體外透皮試驗(yàn)結(jié)果，篩選給藥系統(tǒng)的處方組成進(jìn)行經(jīng)皮給藥系統(tǒng)的藥物動(dòng)力學(xué)研究制定完善的生產(chǎn)工藝和生產(chǎn)過(guò)程中的質(zhì)量控制方法四、經(jīng)皮吸收制劑的研究?jī)?nèi)容（一）經(jīng)皮吸收制劑的處方研究步驟75（二）藥物透過(guò)速率的計(jì)算

經(jīng)皮吸收制劑中的藥物向血液循環(huán)的轉(zhuǎn)移大致分為6個(gè)過(guò)程其中影響藥物透過(guò)皮膚的最大限速屏障為角質(zhì)層產(chǎn)生的阻力角質(zhì)層中藥物的透過(guò)速率（吸收速度）J（dQ/dt）可用下式表示式中，Cs—基質(zhì)中藥物的濃度；Psc—角質(zhì)層中藥物的透過(guò)系數(shù)；A—透過(guò)有效面積；K—角質(zhì)層與基質(zhì)間的分配系數(shù)；D—角質(zhì)層中藥物的擴(kuò)散系數(shù)；h—角質(zhì)層厚度（二）藥物透過(guò)速率的計(jì)算經(jīng)皮吸收制劑中的藥物向血液循環(huán)的轉(zhuǎn)76滯留時(shí)間（lagtime）經(jīng)皮給藥后到達(dá)穩(wěn)態(tài)藥物濃度所需要的時(shí)間稱為滯留時(shí)間（lagtime）可用下式計(jì)算滯留時(shí)間：

通常藥物的滯留時(shí)間在一小時(shí)以內(nèi)滯留時(shí)間延長(zhǎng)的原因主要是皮膚發(fā)生水合作用制劑中基質(zhì)的性質(zhì)發(fā)生變化制劑中的成分與皮膚中的成分相互作用（如與蛋白質(zhì)的結(jié)合）導(dǎo)致滯留時(shí)間（lagtime）經(jīng)皮給藥后到達(dá)穩(wěn)態(tài)藥物濃度所需要77（四）體外經(jīng)皮吸收的研究1．透皮擴(kuò)散池用各種透皮擴(kuò)散池模擬藥物在體透皮過(guò)程，用來(lái)測(cè)定藥物的釋藥性質(zhì)或經(jīng)皮透過(guò)性質(zhì)、選擇促進(jìn)劑、篩選處方等透皮擴(kuò)散池應(yīng)能保證整個(gè)透過(guò)或擴(kuò)散過(guò)程具有穩(wěn)定的濃度梯度和溫度，盡量減少溶劑擴(kuò)散層的影響等（四）體外經(jīng)皮吸收的研究1．透皮擴(kuò)散池用各種透皮擴(kuò)散池模擬78擴(kuò)散池由供