生物化學(xué) 第11章 肝的生物化學(xué)課件

第11章

肝的生物化學(xué)學(xué)習(xí)重點(diǎn)1.了解膽紅素的生成與轉(zhuǎn)運(yùn)2.理解肝臟在物質(zhì)代謝中的作用及生物轉(zhuǎn)化的概念和意義3.理解膽汁酸代謝及膽汁酸腸肝循環(huán)的生理意義4.掌握膽紅素的腸肝循環(huán)和不同類型黃疸的形成機(jī)制及鑒別第1節(jié)肝在物質(zhì)代謝中的作用

肝在糖類、脂類、蛋白質(zhì)、維生素、激素等代謝中均起重要作用。肝具有“物質(zhì)代謝中樞”之稱一、肝的糖代謝特點(diǎn)

維持血糖濃度的相對恒定，以保障全身各組織細(xì)胞，尤其是大腦和紅細(xì)胞的能量供應(yīng)。作用肝的主要糖代謝途徑：肝糖原的合成與分解糖異生糖酵解糖有氧氧化磷酸戊糖途徑二、肝的糖類代謝特點(diǎn)維持血糖濃度恒定空腹肝嚴(yán)重?fù)p傷低血糖,耐糖能力↓肝如何維持血糖濃度的相對恒定？飽食饑餓肝糖原分解肝糖異生脂肪動(dòng)員酮體生成肝糖原合成過多的糖轉(zhuǎn)變?yōu)橹镜绕咸烟窍摹⑽眨和ㄟ^產(chǎn)生、分泌膽汁酸鹽來實(shí)現(xiàn)促進(jìn)脂肪的消化、吸收運(yùn)輸：通過合成HDL、VLDL等來運(yùn)輸脂肪和膽固醇合成：脂酸、酮體、脂肪、膽固醇、磷脂

分解：脂酸的β-氧化、膽固醇的轉(zhuǎn)化與排泄、降解HDL、LDL、VLDL肝功能受損脂肪肝肝在脂類代謝中有哪些作用？促進(jìn)脂溶性維生素的吸收運(yùn)輸維生素儲(chǔ)存維生素(A,K,D,B12)

轉(zhuǎn)化維生素，如四、肝臟在維生素代謝中的作用β-胡蘿卜素→VitAVitD3→25-(OH)-VitD3VitPP→NAD+或NADP+泛酸→HSCoAVitB6→磷酸吡哆醛VitB1→TPP第2節(jié)

肝的生物轉(zhuǎn)化作用非營養(yǎng)物質(zhì)*概念：指從環(huán)境中攝入或體內(nèi)產(chǎn)生的，既不構(gòu)成組織細(xì)胞成分，又不能氧化供能的物質(zhì)。一、生物轉(zhuǎn)化的概念*分類：概念激素、神經(jīng)遞質(zhì)、胺、膽紅素等外源性：內(nèi)源性：藥物、毒物、色素、食品添加劑、環(huán)境污染物等生物轉(zhuǎn)化作用指機(jī)體增加非營養(yǎng)物質(zhì)的極性，使之易于隨尿或膽汁排出的代謝轉(zhuǎn)變過程。對象:非營養(yǎng)物質(zhì)部位:肝是主要器官，其次腎、腸、肺、皮膚等部位也可進(jìn)行。三、生物轉(zhuǎn)化作用的特點(diǎn)解毒與致毒的兩重性連續(xù)性與多樣性并存如：非那西丁氧化對乙酰氨基酚UDPGA葡萄糖醛酸結(jié)合物硫酸結(jié)合物氧化GSH谷胱甘肽結(jié)合物或硫醚尿酸水解對氨苯乙醚羥化產(chǎn)物誘發(fā)高鐵血紅蛋白血癥氧化氧化產(chǎn)物PAPS與肝蛋白質(zhì)結(jié)合引起肝細(xì)胞壞死1.氧化反應(yīng)單胺氧化酶系脫氫酶系加單氧酶系(1)加單氧酶系:

又稱混合功能氧化酶系RH+NADPH+H++O2ROH+NADP++H2O存在部位:

微粒體催化的基本反應(yīng):

是肝中最重要的代謝藥物與毒物的酶系(3)脫氫酶系:CH3CH2OH

CH3CHO

NAD+NADH+H+H2O+NAD+NADH+H+CH3COOH轉(zhuǎn)化對象:

醇類和醛類催化的基本反應(yīng):

醛脫氫酶

醇脫氫酶存在部位:

肝細(xì)胞胞液及微粒體氧化磷酸化釋能酶:

醇脫氫酶和醛脫氫酶酯酶H2O3.水解反應(yīng)

酶：多種水解酶，如酯酶、酰胺酶、糖苷酶

部位：胞液轉(zhuǎn)化對象：酯類、酰胺類、糖苷類化合物乙酰水楊酸+CH3COOH水楊酸乙酸(二)第二相反應(yīng)——結(jié)合反應(yīng)

結(jié)合劑：葡萄糖醛酸、硫酸、乙酰基、甘氨酸、谷胱甘肽、甲基等物質(zhì)或基團(tuán)※

許多物質(zhì)經(jīng)第一相反應(yīng)后，極性改變?yōu)閴虼螅＠m(xù)以第二相反應(yīng)，增加其溶解度，才能排出體外UDPGTUDPGAUDP苯酚苯-β-葡萄糖醛酸苷(醚型)COOH1.葡萄糖醛酸結(jié)合反應(yīng)(最常見)酶：葡萄糖醛酸轉(zhuǎn)移酶（UDPGAT）部位:

肝微粒體葡萄糖醛酸供體：尿苷二磷酸葡萄糖醛酸（UDPGA）產(chǎn)物：各種葡萄糖酸苷OH2.硫酸結(jié)合反應(yīng)酶：硫酸轉(zhuǎn)移酶硫酸供體：3ˊ-磷酸腺苷5ˊ-磷酰硫酸（PAPS）產(chǎn)物：硫酸酯化合物4.甲基結(jié)合反應(yīng)*結(jié)合對象：各種胺類活性物質(zhì)或某些藥物，如兒茶酚胺，組胺等*供體：S-腺苷蛋氨酸（SAM）5.其他*谷胱甘肽結(jié)合反應(yīng)：許多鹵代化合物和環(huán)氧化物可在谷胱甘肽-S-轉(zhuǎn)移酶催化下與之結(jié)合，解除它們對機(jī)體的毒性作用。*甘氨酸結(jié)合反應(yīng)：某些藥物、毒物或內(nèi)源性代謝物經(jīng)此解毒。四、影響生物轉(zhuǎn)化的因素影響因素：年齡、性別、疾病、誘導(dǎo)物、抑制物等意義：指導(dǎo)臨床醫(yī)生合理用藥第3節(jié)

膽汁酸的代謝

膽汁酸是膽汁的主要成分，是脂類消化吸收所必需的一類物質(zhì)。

肝進(jìn)行膽汁酸的合成與排泄構(gòu)成了膽固醇降解的主要途徑，也是機(jī)體清除膽固醇的主要方式。一、膽汁酸的分類是肝細(xì)胞以膽固醇為原料合成的是初級膽汁酸在腸道受腸菌作用生成的游離膽汁酸游離膽汁酸與甘氨酸或?；撬峤Y(jié)合生成按來源不同膽汁酸可分為：按結(jié)構(gòu)不同膽汁酸可分為：初級膽汁酸：次級膽汁酸：結(jié)合膽汁酸：膽汁酸游離膽汁酸結(jié)合膽汁酸初級膽酸甘氨膽酸?；悄懰狴Z脫氧膽酸甘氨鵝脫氧膽酸?；蛆Z脫氧膽酸次級脫氧膽酸甘氨脫氧膽酸?；敲撗跄懰崾懰崮懼岬姆诸怘HO73COOH石膽酸脫氧膽酸HOOH7123HCOOHHOOH7123HCOOHOH膽酸HO73HCOOHOH鵝脫氧膽酸（一）初級膽汁酸的生成合成原料：膽固醇

部位：主要在肝細(xì)胞微粒體、胞液關(guān)鍵酶：膽固醇7α-羥化酶二、膽汁酸的生成膽固醇7α羥膽固醇膽酰CoA、鵝脫氧膽酰CoA

初級膽汁酸的合成過程7α-羥化酶氧化側(cè)鏈氧化斷裂還原羥化膽酸、鵝脫氧膽酸H2OCoASH甘氨膽酸和鵝脫氧膽酸牛磺膽酸和鵝脫氧膽酸牛磺酸CoASHCoASH甘氨酸結(jié)合型初級膽汁酸游離型初級膽汁酸調(diào)節(jié)點(diǎn)：主要為7α-羥化酶(限速酶)調(diào)節(jié)因素：主要有①膽汁酸濃度的負(fù)反饋調(diào)節(jié)②膽固醇的正調(diào)控③甲狀腺激素能增強(qiáng)7α-羥化酶合成④糖皮質(zhì)激素、生長激素能增強(qiáng)7α-羥化酶活性初級膽汁酸合成的調(diào)節(jié)初級結(jié)合型膽汁酸初級游離型膽汁酸7α羥基腸菌作用脫氧膽酸石膽酸（不結(jié)合）（二）次級膽汁酸的生成隨膽汁入腸腸菌水解牛磺酸甘氨酸甘氨酸牛磺酸肝甘氨脫氧膽酸?；敲撗跄懰岽渭壗Y(jié)合型膽汁酸次級游離型膽汁酸1.概念指排入腸道的膽汁酸由腸道重吸收，經(jīng)門靜脈入肝，在肝細(xì)胞內(nèi)，重吸收的游離型膽汁酸被重新合成為結(jié)合型膽汁酸，與新合成的結(jié)合膽汁酸一同再隨膽汁排入小腸。（三）膽汁酸的腸肝循環(huán)門靜脈(95%～97%)膽固醇結(jié)合膽汁酸被動(dòng)吸收主動(dòng)吸收水解脫羥排泄2.膽汁酸的腸肝循環(huán)膽汁酸需量：12～32g/d合成：0.4～0.6g/d代謝池：3～5g3%～5%(0.4～0.6g/d)3.膽汁酸腸肝循環(huán)的生理意義

使有限的膽汁酸反復(fù)利用，發(fā)揮最大限度的生理功能，以保證脂類的消化吸收。也即補(bǔ)充肝合成膽汁酸能力的不足和人體對膽汁酸的生理需要。

1.促進(jìn)脂類的消化吸收二、膽汁酸的生理功能膽汁酸有親水基團(tuán):羥基,羧基,磺?；懼嵊惺杷鶊F(tuán):烴核,甲基因此可降低脂和水相之間的表面張力2.維持膽固醇的可溶狀態(tài)，抑制膽固醇的析出

防止膽結(jié)石形成膽汁酸與卵磷脂協(xié)同作用，與脂溶性膽固醇形成可溶性微團(tuán)，增加了膽汁中膽固醇溶解度。第4節(jié)

膽色素的代謝*膽色素是鐵卟啉類化合物在體內(nèi)分解代謝的產(chǎn)物。包括膽紅素、膽綠素、膽素原和膽素等化合物。除膽素原無色外，其他都有顏色，故統(tǒng)稱膽色素膽紅素是膽汁中主要顏色，呈橙黃色。具有毒性，過量可引起腦組織不可逆損害。膽紅素是鐵卟啉類化合物的降解產(chǎn)物（一）膽紅素的生成血紅素膽綠素珠蛋白膽紅素（未結(jié)合膽紅素）血紅蛋白（主要來自衰老的RBC）O2血紅素加氧酶NADPH+H+COFe3+微粒體膽綠素還原酶NADPH+H+胞液單核吞噬細(xì)胞系統(tǒng)肝、脾、骨髓*未經(jīng)肝細(xì)胞轉(zhuǎn)化*脂溶性，極易透過生物膜。*毒性大。未結(jié)合膽紅素特性因?yàn)樗高^血腦屏障進(jìn)入腦組織時(shí)，它能抑制大腦RNA和蛋白質(zhì)的合成作用及糖代謝；與神經(jīng)核團(tuán)結(jié)合可產(chǎn)生核黃疸，可引起腦組織不可逆損害。*不被腎小球?yàn)V過尿液中存在未結(jié)合膽紅素嗎？（二）膽紅素的運(yùn)輸運(yùn)輸形式：膽紅素-清蛋白復(fù)合物——主要形式膽紅素-清蛋白形式運(yùn)輸意義：增加了轉(zhuǎn)運(yùn)能力限制膽紅素自由透過生物膜避免其對細(xì)胞的毒性(如膽紅素腦病或核黃疸)1.肝細(xì)胞對膽紅素的攝取（三）膽紅素在肝細(xì)胞內(nèi)的代謝膽紅素膽紅素-清蛋白復(fù)合物胞膜特異受體攝取Y蛋白或Z蛋白膽紅素-Y蛋白或膽紅素-Z蛋白清蛋白肝血竇肝細(xì)胞液肝細(xì)胞內(nèi)質(zhì)網(wǎng)UDPGAUDPUDPGTCH2CH2HOOCNHCHONHCH2NHCHNHOMMMMVVCH2CH2COOHHHHCH2CH2CONCHONCH2N

HCHNOMMMMVVCH2CH2COOOOHHOCOOHOHOOHOHHOOCOHO未結(jié)合膽紅素雙葡萄糖醛酸膽紅素酯結(jié)合膽紅素肝細(xì)胞對膽紅素的轉(zhuǎn)化作用2.*膽紅素可與下列分子或基團(tuán)進(jìn)行結(jié)合反應(yīng)葡萄糖醛酸基雙葡萄糖醛酸膽紅素酯(70%～80%)單葡萄糖醛酸膽紅素酯(20%～30%)葡萄糖木糖硫酸甲基乙酰基甘氨酸占2%～3%(結(jié)合膽紅素)有利于排泄還可消除其毒性3.肝細(xì)胞對膽紅素的排泄肝細(xì)胞中結(jié)合膽紅素毛細(xì)膽管肝在膽色素代謝中的作用是攝取、結(jié)合、排泄膽素原的生成膽紅素膽素原糞膽素肝臟血液尿液尿膽素

腸道細(xì)菌氧化氧化腎小球?yàn)V過重吸收門靜脈膽素原10～20%重新吸收膽素原膽素排泄80%～90%生理意義:可排出大部膽素原體循環(huán)原型膽素原的腸肝循環(huán)2.尿膽素排0.5～4mg/d膽紅素代謝及膽原素的腸肝循環(huán)*正常成人血清膽紅素為3.4～17.1μmol/L

未結(jié)合膽紅素占4/5結(jié)合膽紅素占1/5（五）血清膽紅素與黃疸結(jié)合膽紅素：與葡萄糖醛酸結(jié)合的膽紅素稱為結(jié)合膽紅素，又稱直接膽紅素。未結(jié)合膽紅素：未與葡萄糖醛酸結(jié)合的膽紅素稱為游離膽紅素，又稱間接膽紅素。*兩種膽紅素兩類膽紅素的比較未結(jié)合膽紅素結(jié)合膽紅素溶解性脂溶性水溶性與葡萄醛酸結(jié)合未結(jié)合結(jié)合經(jīng)腎隨尿排出不能能通過細(xì)胞膜的能力大小

毒性大小與重氮試劑反應(yīng)間接反應(yīng)陽性直接反應(yīng)陽性直接膽紅素肝膽紅素酯型膽紅素常見其他名稱間接膽紅素血膽紅素游離膽紅素*高膽紅素血癥(黃疸)由于體內(nèi)膽紅素生成過多，或肝細(xì)胞對膽紅素?cái)z取、轉(zhuǎn)化、排泄過程發(fā)生障礙引起的血漿膽紅素升高，稱高膽紅素血癥。當(dāng)血清中膽紅素含量升高而引起皮膚、粘膜、鞏膜等組織出現(xiàn)黃染，這一體征稱黃疸。根據(jù)血清膽紅素來源，黃疸可分三類（臨床常用）溶血性黃疸（肝前性黃疸）肝細(xì)胞性黃疸（肝源性黃疸）阻塞性黃疸（肝后性黃疸）根據(jù)肉眼是否可見，黃疸可分二類隱性黃疸:17.1～34.2μmol/L,肉眼難于覺察

顯性黃疸:＞34.2μmol/L，黃疸十分明顯黃疸分類由于肝細(xì)胞和毛細(xì)膽管病變所致，肝臟攝取、轉(zhuǎn)化、排泄膽紅素能力下降。

肝細(xì)胞性黃疸是由于紅細(xì)胞在單核-吞噬細(xì)胞系統(tǒng)破壞過多，超過肝細(xì)胞的攝取、轉(zhuǎn)化和排泄能力，造成血清游離膽紅素濃度過高所致