慢性髓性白血病診療規(guī)范(2021年版)

PAGEPAGE10慢性髓性白血病一、概述（chronicmyelogenousleukemia,CML）是一種以髓系增生為主的造血干細胞惡性疾病。CML年發(fā)病率為1-2/1015%～20%左右，各個年齡組中均可發(fā)生，隨著年齡增長而發(fā)病率逐漸增加，40-5055～653～5的應用使CMLCML二、診斷標準診斷WBCCMLPh（或）BCR-ABLCML鑒別診斷疑診CML時，需注意患者有無其他疾病史（如感染、自身免疫性疾?。?、特殊服藥史、妊娠或應激狀況。如果WBC學檢查，鑒別是否為CML或其他髓系增殖性腫瘤等疾病。類白血病反應：見于感染、藥物、妊娠、惡性腫瘤、應激狀態(tài)等。WBC可達50×109/L復正常。Ph染色體和BCR-ABL融合基因均為陰性。髓系增殖性腫瘤CML：常伴有PLT增高和脾臟腫大，具有特征性的Ph染色體和BCR-ABL性。增高顯著JAK2CARL或MPLPh染色體和BCR-ABL融合基因均為陰性。骨髓纖維化：骨髓中網硬蛋白或膠原纖維顯著增JAK2或MPLPh染色體和BCR-ABL合基因均為陰性。三、疾病分期和危險度分層疾病分期CML3（Chronicphase，CP）、加速期（Accelerated（Blastphase，BP）CMLCP，常20%～40CPBPCP3～5（AP70%BPCML1。1.CML分期 M.D.Anderson癌癥中心標準 WHO標準慢性期未達診斷加速期或急變期的標準加速期符合至少一項下列指標：外周血或骨髓中原始細胞占15%~29%≥30%外周血嗜堿性粒細胞≥20%

未達到診斷加速期或急變期的標準符合至少一項下列指標：外周血和（或）骨髓有核細胞中原始細胞占10%~19%外周血嗜堿性粒細胞≥20%與治療無關的血小板降低（﹤100×109/L）法控制的持續(xù)血小板增高（﹤100×1/（）治療無法控制的進行性脾臟增大和白細胞計數增加Ph克隆演變急變期符合至少一項下列指標：外周血或骨髓中原始細胞占≥30%髓外原始細胞浸潤

（5）治療中出現(xiàn)除Ph染色體外的細胞遺傳學克隆演變符合至少一項下列指標：外周血白細胞或骨髓有核細胞中原始細胞≥20%髓外原始細胞浸潤骨髓活檢出現(xiàn)大片狀或灶狀原始細胞標準中原始細胞可來源于髓系（包括中性粒細胞、嗜酸性粒細胞、嗜堿性粒細胞、單核細胞、紅系、巨核系或上述任意組合）和（或）（或CPSokal和ELT（EUTOSlongsurvival）積分，均以臨床指標作為與CML2義。表2.Sokal和ELTS積分公式Sokal積分Exp[0.0116×(年齡-43.4)]+0.0345×(脾臟大小-7.51)+0.188×[(血小板/700)2-0.563]+0.0887×（原始細胞-2.10）

低危 中危 高危<0.8 >1.2ELTS積分0.0025×(年齡/10)3+0.0615×脾臟大小+0.1052×外周血原始細胞+0.4104×(血小板計數/1000)-0.5

低?！?.5680

中危 高危>2.2185注：血小板單位為×109/L，年齡單位為歲，脾臟大小單位為肋下厘米數，原始細胞為外周血分類中所占百分數。所有數據應在任何CML相關治療開始前獲得。四、臨床表現(xiàn)85%的患者發(fā)病時處于慢性期，部分患者無任何癥B脾臟進行性腫大等癥狀。五、臨床表現(xiàn)血常規(guī)：白細胞（WBC）增高，可伴有血紅蛋白（下降或血小板（PLT）增高。外周血白血病分類可見不成熟粒系細胞，嗜堿性粒細胞和嗜酸性粒細胞增多。巨核細胞系增生，相對紅系增殖受抑。細胞遺傳學分析：以顯帶法進行染色體核型，可見Ph染色體。分子學檢測：外周血或骨髓標本經RT-PCR檢測，確認BCR-ABLBCR-ABLJAK2、CARLMPL五、治療上世紀中期，以白消安、羥基脲為代表的化療僅能緩解α成為了不適合接受異基因造血干細胞移植（Allogeneichematopoieticstemcelltransplantation,allo-HSCT）30%CPαCML50%左右，但患者自身、供者來源和經濟等因素限制了絕大多數CMLallo-HSCT2000CMLBCR-ABLTKICMLBCR-ABLCMLCML的患者的生存期接近正常人，并提高了患者的生活質量。伊CML-CP1080-90%。二代TKI（如尼羅替尼、達沙替尼、博舒替尼和拉多替尼）TKI（如普納替尼）的陸續(xù)面世，CMLCPCPTKICML（2020推薦的400mg/d600mg/d600mg/d100mg/d。CMLTKITKITKIDeepmolecularresponse,DMR），達到停藥的門檻。對于年老和或存在基礎疾病的患者，一代TKITKI事特別需要謹慎使用。TKITKI于評估患者體內白血病負荷的變化，判斷治療反應，還有助于保證治療的依從性，發(fā)現(xiàn)早期耐藥，預測遠期療效，指導個體化治療干預，并降低總體治療費用。TKIABL9-4-2。血液學監(jiān)測包括全血細胞計數和外周血及骨髓細胞形態(tài)學分析，以判斷疾病分期并評估血液學反應。細胞遺傳學監(jiān)測包括傳統(tǒng)的染色體顯帶（GR）技術和熒光原位雜交技術（Fluorescenceinsituhybridization,PhPhPhPh（Ph-）細胞的附加異常，識別高危人群和疾病進展。分子學監(jiān)測采BCR-ABLCML0.001%～0.01%。qRT-PCRABL激酶區(qū)突變分析可以應用外周血或骨髓為標本，推薦的方法為直接測序法（Sanger10%～20%）或針BCR-ABLABLTKI治療反應CML患者的治療反應包括血液學、細胞遺傳學和分子學反應，標準見表3。3CML血液學*細胞遺傳學分子學

反應完全血液學反應（Completehematologicalresponse,完全細胞遺傳學反應（cytogeneticresponse,部分細胞遺傳學反應（cytogeneticresponse,次要細胞遺傳學反應（Minorcytogenetic MinorCyR）（Min尼alcytogeneticresponse,MiniCyR）無反應（Nocytogeneticresponse,NoCyR）主要細胞遺傳學反應（Majorcytogeneticresponse,主要分子學反應（molecularresponse,MMR）或MR3.0MR4.0

定義白細胞＜10×109/L血小板＜450×109/L外周血無髓系不成熟細胞外周血嗜堿性粒細胞＜5%無髓外浸潤的癥狀或體征，脾臟不可觸及Ph+0Ph+1%～35%Ph+Ph+66%～95%Ph+＞95%Ph+≤35%BCR-ABL≤0.1%（IS）ABL000時BCR-ABL不可測得MR4.5 BCR-ABL

IABL32000MR5.0 BCR-AB0.00%BCR-ABL

I或ABL100000≥4國際標準化scale）。TKI（EuropeanLeukmiaNet,（20134。4歐洲白血病網推薦（2013）劑治療反應標準最佳警告失敗基線NA高危，或CCA/Ph+，主要途NA徑3個月BCR-ABL≤10%和（或）BCR-ABL>10%，和（或）（或Ph+≤35%Ph+36%～95%6個月BCR-ABL<1%和（或）BCR-ABL1%～10%，和（或）BCR-ABL>10%，和（或）Ph+0Ph+1%～35%Ph+>35%12個月 BCR-ABL

BCR-ABL>0.1%～1%

BCR-ABL>1%，和（或）Ph+>0之后任何時間

BCR-ABL≤0.1% CCA/Ph-（-7或7q-） 喪失CHR喪失CCyR確認喪失MMR*突變CCA/Ph+注：CCyR，完全細胞遺傳學反應（Completecytogenetichematologicalmolecularresponse）即BCR-ABL≤0.1applicable）；*中，其中一次的BCR-ABL≥1%；CCA/Ph+，PhPh-細胞克隆性染色體異常。ELN推薦（2020年版）更強調各個時間點分子學反應的重要性，并且TKI到“失敗”標準，應盡快轉換治療方案。TKIABL突變類型是選擇二線TKI的首要指標，見表5。伊1120%~50ABL突變對兩種二代TKICP患者，達沙替尼和尼洛替尼均可選擇，而對于進展期患者，達沙替尼更有優(yōu)勢。如有肺部疾病、出血病史以及正在接受非甾體抗炎藥治療的患者，尼洛替尼可能更為合適。相反，達沙替尼更適合有胰腺炎、糖尿病的患者。但對于大多數患者，沒有明確的可以指導選擇用藥的依據時，可參考醫(yī)生對藥物的熟悉程度、患者的生活習慣、價格等做出選擇。老年TKI療。5根據ABL突變狀態(tài)選擇治療方式突變治療選擇T315IV299LT315A博納替尼，造血干細胞移植，臨床試驗普納替尼，尼洛替尼普納替尼，尼洛替尼，伊馬替尼*，博F317L/V/I/CY253H，E255K/V，F(xiàn)359C/V/I任意其他突變

蘇替尼普納替尼，尼洛替尼，博蘇替尼普納替尼，達沙替尼，博蘇替尼普納替尼，達沙替尼，尼洛替尼，博蘇替尼注：*，如果是在達沙替尼治療中出現(xiàn)的。目前博蘇替尼針對伊馬替尼耐藥突變的臨床數據不多，部分體外數據顯示E255K/V突變對博蘇替尼敏感性不足。無治療緩解對于已經取得長期、穩(wěn)定、深層分子學反應的CML-CPPAGEPAGE15TKI（Treatmentfreeremission,TFR）可以視為一個新的治療目標。雖然已有數版歐美國家TFR66CML（部分有停藥經歷）組成的歐洲指導（幫助建立更好的醫(yī)患關系，并滿足患者的情感和心理需求。歐洲指導組從患者-醫(yī)生聯(lián)合的獨特視角，發(fā)布了如何認識和實踐TFR5TFRCMLTFR6。6歐洲指導組綜合CML嘗試TFR的建議CML目標TFR義和時機哪些患者符合嘗試TFR的標準

早期目標是快速減少腫瘤負荷或白血病數量；長期目標是最長的生存期；與診斷CML定義：TFR指停止TKI治療的患者持續(xù)維持MMR態(tài)。DMR2年可以考慮停藥、嘗試TFRTFR初診時處于慢性期；未曾在任何時間、對任何TKI達到DMR2患者應該充分知情TFR，并積極主動的停藥而非迫于壓力；患者應當充分理解分子學復發(fā)并不代表治療“失敗”，此時需要重啟治療；2-4哪些患者不適于嘗試TFRTKITKI綜合征TFR影響分子學復

已經取得MMR但仍未達到DMR的患者不適合嘗試TFR！普通人相似的壽命；,TFR如果患者渴望停藥或有特殊需求需要改變治療，醫(yī)生應當同患者溝通轉換TKI醫(yī)生需要告知患者不同TKI患者停藥前應當考慮或知曉以下因素：醫(yī)生應該強調隨訪的重要性和頻率，患者需要更加頻繁的就診；TFR療；即使獲得TKI有些患者停藥后會出現(xiàn)肌肉骨骼痛，一般給予止疼藥即可；除了持續(xù)監(jiān)測疾病，常規(guī)門診檢查能夠幫助識別出先前TKI治療引起的長期毒性，即使已經停藥仍可發(fā)生；停藥綜合征應該予以監(jiān)測并可以治療。目前指南沒有提到關于停止TKITFR指導組提倡關注TFR助對某些患者是有必要的；醫(yī)生應當意識到TFR監(jiān)測中BCR-ABL水平波動可能會導致患者出現(xiàn)焦慮。發(fā)和重啟治療復發(fā)引起重啟治療的可能性。注：DMR，深層分子學反應molecularBCR-ABL≤0.01%；MMR，主要分子學反應molecularBCR-A