藥檢所講義2015年11月22日

1990年~1998年本科（5年★1998年~至 十分了解行業(yè)現(xiàn)狀 ★2003年8月~2004年2月承蒙單 ★如口服固體制劑仿制藥研發(fā)要求連續(xù)三批、每批10萬(wàn)片★在有針對(duì)性的溶出度試驗(yàn)條件下，批批樣品多條溶出曲線均與原研品一致（有關(guān)物質(zhì)的“錦上添花”）★今后市 只抽“多條溶出曲線掌握了藥物各劑型關(guān)鍵評(píng)價(jià)指標(biāo)與檢測(cè)即藥品質(zhì)量不僅可以生產(chǎn)出來(lái)，也可以/能否“一針見(jiàn)血、切中要害”，這也是我們藥檢工作中應(yīng)不懈追求的！從而指導(dǎo)我們?nèi)绾胃茖W(xué)有效地開(kāi)展工（口服固體制劑關(guān)鍵性評(píng)價(jià)指標(biāo)——多條溶出曲線列舉各劑型關(guān)鍵性評(píng)價(jià)片劑/硬膠囊多條溶出曲線/釋放曲線、崩解注射用粉末表面層次指標(biāo)：有關(guān)物質(zhì)、溶液顏色、溶液澄清、水分、pH值、無(wú)菌、熱原/內(nèi)毒素和不溶復(fù)溶/溶解時(shí) 該國(guó)彼時(shí)情況與我國(guó)現(xiàn)今極為相似，采進(jìn)行了與原研品一致性的再評(píng)價(jià)工作”。（該國(guó)注射劑仿制藥很少，無(wú)必要進(jìn)行）A/B

療效療效兩者為什么會(huì)有差異

頭 FDA1997年頒布的《口服速釋制劑體主成分從藥片中釋放出來(lái)（決定性★療效才是硬道★生物利用度與體外溶出度試驗(yàn) ！ 待雜質(zhì)、看待安全性療優(yōu)關(guān)關(guān)鍵：工業(yè)制劑學(xué)的成敗決定一切仿制藥研發(fā)的必 →“殊途同歸生物利體外多條溶出原研制劑處方/輔料/制劑工原研制劑

相相不仿制制劑企業(yè)界仿制制劑

生物利體外多條溶出處方/輔料/制劑工 ★是該品種的 圖譜”是原研制劑的“一根筋”！將其提煉！溶出度試驗(yàn)占據(jù)口服固體制劑90%含金這里所指的溶出度/釋放度是指：在多pH值☆該測(cè)定已成為“剖析”和“要；成為固體制劑內(nèi)在品質(zhì)呈現(xiàn)于外在的一種“表象”、“”與“載體”。1.蠕動(dòng)強(qiáng) 2.pH不同制劑的溶出度試驗(yàn)曲線不同患者體內(nèi)生物利用度的關(guān)系——引申至轉(zhuǎn)速比A藥廠產(chǎn) B藥廠產(chǎn)溶 度

槳板法、100

槳板法、75

槳板法、50 利 度

0 Time%%50

0

AAB Time

不相

ConcentrationConcentration

Capsule Time%%0 Time

ABAB胃酸胃酸缺乏者的比例 1989-1995-0 （學(xué)者2001的統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù) （學(xué)者2001的統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)內(nèi)消化道 消化道 胃 1.2-表面張力 35-胃液體積 5-十二指 3.1-收縮壓 <3-小 5.2-膽汁酸 0-液體流速 0-溶出度 預(yù)測(cè)體內(nèi)血藥濃度 實(shí)測(cè)體內(nèi)血藥濃度pH

0

420 6

6543210 TimeTime6pH700

Time

420 Time

43210 Time.A藥廠產(chǎn)

.B藥廠產(chǎn)體內(nèi)一致、即BE 所以說(shuō)：(1)現(xiàn)今的BE試驗(yàn)根本不是“金?除非該實(shí)驗(yàn)采” 段、 手都要抓、兩手都要硬”的技術(shù)要求——針對(duì) ?“實(shí)踐是檢驗(yàn)真理的唯一標(biāo)準(zhǔn)”、溶出度試 在3.0~6.8介質(zhì)溶出曲線一致否

否體體內(nèi)研★2014年2月， 國(guó)家藥審中 ?體內(nèi)不一致、即BE結(jié)論：提升口服固體仿制制劑——現(xiàn)階段唯有采用體外多條溶出曲只有通過(guò)體外溶出度試驗(yàn)充分、多層次、角度，多方面的比對(duì)研究，才能使仿制藥企業(yè)深入研究制劑工藝與處方，從而使得仿制制劑內(nèi)在品質(zhì)無(wú)限趨近原研制劑。該法簡(jiǎn)便易行、科學(xué)合理、便于重現(xiàn)、難以 ！了——不僅勞民傷財(cái)、且毫無(wú)意義！讓歷史來(lái)做出回答吧?。┖?jiǎn)單講 仿制那么，原研制劑什么樣的溶出曲線才有區(qū)分力、(2)有體內(nèi)外相關(guān)性如去驗(yàn)證，對(duì)于仿制藥企業(yè)可能會(huì)勞民財(cái)。為此，根據(jù)最具制劑難度的五大類藥物本人給出直截了當(dāng)?shù)那€形態(tài)，這些溶出曲線都是針對(duì)大量已上市的此類原研制劑和本人在 學(xué)習(xí)體會(huì)的經(jīng)驗(yàn)總結(jié)所得。這些曲線已基本包括以上2點(diǎn)(1(1pH值依賴性藥物制劑0時(shí)間pHpHpHpH?pH1.0介質(zhì)釋放太快、pH6.8介質(zhì)釋放太快、pH3.0介質(zhì)、45-60min達(dá)到85%以上，釋放速度適中pH4.5介質(zhì)、90-120min達(dá)到85%以上，釋放速度適中難溶性藥物制劑如沒(méi)有一條曲線能在0in5，則可適當(dāng)放寬試驗(yàn)條件（以原研制劑樣品批內(nèi)/速 表面活性劑）、且無(wú)突釋和拐點(diǎn)這樣的曲線通常被認(rèn)為是最具體內(nèi)外相關(guān)性，也是最理想的曲線。研不同、則無(wú)需強(qiáng)求體外溶出行為一致。此時(shí)的驗(yàn)或 E實(shí)驗(yàn)來(lái)驗(yàn)證仿制制劑處方與工藝的合理性，資將很大！歐美與我國(guó)允許“殊途同歸 (3緩控釋制劑：前提/pH1.2(槳板法/50rpm)、測(cè)試

pH5.0(槳板法/50rpm)、測(cè)試?yán)ü?(3緩控釋制劑：前提/pH7.5(槳板法/50rpm)、測(cè)試

水(槳板法/50rpm)、測(cè)試?yán)?3緩控釋制劑：前提/pH7.51.0%吐溫-(槳板法/50rpm)、測(cè)試

pH7.5(槳板法/100rpm)、測(cè)試?yán)?3緩控釋制劑：前提/pH7.5(槳板法/200rpm)、測(cè)試?yán)?3緩控釋制劑：前提/pH7.5(籃法/100rpm)、測(cè)試 pH7.5(籃法/200rpm)、測(cè)試?yán)w外溶出曲線比對(duì)的附加要求(Ⅱ)、彌補(bǔ)BE試驗(yàn)不☆為防止劑量?jī)A瀉（dose- ）現(xiàn)象發(fā)<>在最具區(qū)分力的溶出介質(zhì)中，還要增加100或200<>在最具區(qū)分力的溶出介質(zhì)中，增加5%、20% 添加不 時(shí)的溶出曲添加不 (4(4應(yīng)同緩控釋制劑：在各轉(zhuǎn)速下/各介質(zhì)均應(yīng)進(jìn)行比較（和“添加消化酶試驗(yàn)”）劑溶出行為一致，藥有效性和安全性。溶出度工作量確實(shí)較大，但值得且應(yīng)該(5 （5） 請(qǐng)注意：延遲釋放 請(qǐng)注意：延遲釋放目前國(guó)產(chǎn)仿制藥的質(zhì)量★為什么不同廠家生產(chǎn)的同一制劑、甚至同一廠家生產(chǎn)不同批號(hào) 服用后都會(huì)有不同療效 個(gè)要素精準(zhǔn)控制，充分QbD理念，確完完美制劑的完美表達(dá)0.1mol/L鹽酸1000ml、60min、70中國(guó)藥典（2015年版）：槳板法、150)國(guó)家藥品評(píng)價(jià)性抽驗(yàn)工作（2008年起按目前質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)檢驗(yàn)幾乎皆合格，而臨床目的力爭(zhēng)通過(guò)“探索性研究”，找到我國(guó)已上 摘錄如下：因此，仿制藥與原研藥相比，質(zhì)量存本人的專業(yè)解讀難溶性藥物制劑緩控釋制劑pH值依賴型制劑原研品3個(gè)批— 完美制劑的完美表達(dá) ★投入巨資后藥品品質(zhì)依舊差強(qiáng)人意。其中緣由何在？請(qǐng)?jiān)试S本人作個(gè)比喻：“做藥好比做饅頭”、“GMP比廚房和制作饅頭的工藝”。我國(guó)的現(xiàn)狀是：“用五星級(jí)”?！?4系統(tǒng)學(xué)習(xí)了《ICHQ回國(guó)后所做的主要工作二、2009年伊始，在國(guó)內(nèi)知名藥學(xué)——丁香園止5擔(dān)任國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局市場(chǎng)監(jiān)督 顧問(wèn)，“ 評(píng)價(jià)性抽驗(yàn)工作中全面引入了體外多條溶出曲線這一檢測(cè) ，收到顯著效。四、2010年，為國(guó)家藥品審評(píng)中心翻譯了橙皮書(shū)——近700個(gè)品種的溶出曲線數(shù)據(jù)庫(kù)》。 工作中一定要注重思考，帶著問(wèn)題去學(xué)習(xí)、有的 守舊。 “2015界兩會(huì)代表委員座談會(huì)“上，國(guó)家副局長(zhǎng)吳湞蒞臨座談會(huì)現(xiàn)場(chǎng)。吳發(fā)言內(nèi)當(dāng)前藥品的問(wèn)題最 問(wèn)題是什么？是一個(gè)好的問(wèn)題，絕對(duì)不是行業(yè)關(guān)心的快而會(huì)關(guān)心藥品質(zhì)量好。整個(gè)社會(huì)的藥品水平大踏步提高，但是與發(fā)達(dá)國(guó)家比我們有差距還有何時(shí)獲批，制劑一致呢？（其實(shí)這不是企業(yè)責(zé)任、是/另一方面解決中國(guó)的健康問(wèn)題，降低醫(yī)么我們離創(chuàng)新就是一步之遙。【點(diǎn)評(píng)】 此 對(duì)創(chuàng)新藥只字未提 別小看仿制藥。一個(gè)藥做的好不好誰(shuí)大家要社會(huì)公認(rèn)，而且要國(guó)際公認(rèn)。?！军c(diǎn)評(píng)】■在國(guó)內(nèi)銷售好的藥，品質(zhì)不一定好（吳也知曉了，呵呵~~）；■吳的實(shí)事求是精神、贊一個(gè)！中國(guó)的優(yōu)勢(shì)在哪里？我們藥品是有優(yōu)勢(shì)的勵(lì)大家走出去?！军c(diǎn)評(píng)】■想脫穎而出的企業(yè)，目前的辦法唯有走出去、曲線！■國(guó)家應(yīng)對(duì)這些品 【點(diǎn)評(píng)】：■目前只能“崇 ”■有本事市場(chǎng)，即便再苦、再累、再煩！■總之：提升仿★無(wú)獨(dú)有偶 、辦工作的指導(dǎo)意見(jiàn)”。其中有這樣兩條：■優(yōu)先考慮在歐盟、、等發(fā)達(dá)國(guó)家（地區(qū)）上市銷售情況優(yōu)先采購(gòu)達(dá)到國(guó)際水平的仿制藥■對(duì)創(chuàng)新藥只字未提（呵呵~）★總之：勸慰那 雄厚 上市的 國(guó)”——拿到國(guó)家發(fā)改委的差別定價(jià)，保仿制藥研發(fā)中雜質(zhì)研究思路法國(guó)人樂(lè)了，因?yàn)榈椒▏?guó)旅游，基本不看名勝古跡，一味★英國(guó)人樂(lè)了，因中國(guó)藥品研發(fā)爭(zhēng)前恐后去該國(guó)藥典會(huì)★人也樂(lè)了，因?yàn)橹袊?guó)藥品研發(fā)為研究雜質(zhì)，花費(fèi)幾十萬(wàn)、甚至數(shù)百萬(wàn)去一臺(tái)造分析儀器，讓★而國(guó)人仍在苦悶中：為什么拿出愚公移山的精神與雜質(zhì) 2012年本人看 我生病了，帶到醫(yī)院以便打點(diǎn)滴。打點(diǎn)滴？在挪威，只有快要死去的才打點(diǎn)滴；而，得個(gè)感冒都要打點(diǎn)滴，還不止1瓶液體，而是5瓶以上。MyGod!部 （詳見(jiàn)所附資料……1、過(guò)度醫(yī)療探因：患者熱衷輸液醫(yī)院搞創(chuàng) 17:29央視）（來(lái)自21世紀(jì)經(jīng)濟(jì)2013-09- 報(bào)） 導(dǎo)致藥物不良反應(yīng)發(fā)生的因素摘自ICH通用技術(shù)文件M4E(R1)：療效（模塊2-和臨床概述；模塊5-臨 ★劑 ★給藥方★療程 ★總劑 ★其他基礎(chǔ)特征，如腎功能狀★人口統(tǒng)計(jì)學(xué)特征，例如 ，種族★伴隨用 ★藥物濃度（如提供了數(shù)據(jù) 質(zhì)差異相關(guān)，與雜質(zhì)無(wú)關(guān) ★開(kāi)展合理用藥宣傳教育不但不能治病，還會(huì)影響身體健康。輕則可能增加痛苦、提高醫(yī)療費(fèi)用，重則可能使致殘甚至。★同時(shí) 了《用藥十大原則》，其中第二條為：用口服不肌注，能肌注不輸液的原則。 本人臆斷產(chǎn)生以上現(xiàn)象的原因未能從制藥 全局和高度理解專業(yè)問(wèn)題：藥化→藥分→工業(yè)藥劑→藥分→生物藥劑→藥理/藥物代謝→對(duì)廣大患者的臨床有效性（這才是重點(diǎn)、也是終點(diǎn)）。僅片面強(qiáng)調(diào)其中某一環(huán)節(jié)的技術(shù)要素，如此就會(huì)造成以偏概全的專業(yè)思維最終“用 打蚊子”，并將“技術(shù)做成了藝術(shù)”！ ★具體試驗(yàn)時(shí)，已陷“刻舟求劍、緣木求魚(yú)”的學(xué) 想為行業(yè)發(fā) 、想為眾人工作撥云見(jiàn)日 令人欣慰的是 無(wú)獨(dú)有偶：歷經(jīng)2年多籌備、萬(wàn)眾期待 心(CDER)屬下的藥品質(zhì)量(OPQ)于2014年10月正式成立，該部門、華裔科學(xué)家余煊強(qiáng)博士也撰文：新部門成立后的主要點(diǎn)就是“方向上改變，和連在一起。今后，質(zhì)量高不高，不是看標(biāo)準(zhǔn)高不高，而是看對(duì)的效果”發(fā)達(dá)國(guó)家向非發(fā)達(dá)國(guó)家“發(fā)射的三枚煙一枚是有關(guān)物質(zhì)：為引入歧為這是最為的評(píng)價(jià)法：不會(huì)評(píng)價(jià)，就不知做出潛在雜質(zhì)/毒性雜質(zhì)：我們研究時(shí)一定要把握本行業(yè)的“四高性”（高科技、高端制造業(yè)）決定了：★全世界都公開(kāi)的就一定不是高科技，看不著的才高科技★所以，很多品種的各國(guó)藥典、進(jìn)口質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)等收載的檢測(cè)法要么是“煙霧彈（有關(guān)物質(zhì)）”、要么是（）”（述，并列舉品種案例）★因此，我們決不能囿于其中便沾沾自喜、夜郎自析與解讀其關(guān)鍵指標(biāo)，如此才能科學(xué)合理地指導(dǎo)自我仿制藥的研發(fā)與品質(zhì)評(píng)價(jià)?；蚋邼舛缺砻婊钚詣┗蚋呷芙庑越橘|(zhì)分力的溶出度試驗(yàn)條件國(guó)外公開(kāi)的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)檢測(cè)原研制劑樣IC驗(yàn)的指導(dǎo)原則，而雜質(zhì)研究卻有多個(gè)指導(dǎo)原則，因?yàn)樗麄冊(cè)缫巡辉偕a(chǎn)原料藥，達(dá)國(guó)家套上了技術(shù)枷鎖！ ★ FDA的CDER部門屬下的仿制藥審評(píng)（OGD）于ModelQualityOverallforanextendedreleasecapsule(PDF-foranimmediatereleasetablet(PDF- 煙霧彈：進(jìn)口質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)擬定雜質(zhì)情★鹽酸 煙霧彈：進(jìn)口質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)擬定雜質(zhì)情吡美莫司乳膏進(jìn)口質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中擬定了8個(gè)，含雜質(zhì)0.125mg（總雜限度2.5%）； 快解決藥品雜質(zhì)：切勿陷入越小越好的誤區(qū)只要在質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定的限度下，雜質(zhì)對(duì)如：各國(guó)藥典均規(guī)定某一雜質(zhì)限度含量也是如此：只要合格，即可；無(wú)多雜質(zhì)：切勿陷入越小越好的誤區(qū)只要在ICH指導(dǎo)原則規(guī)定的鑒定限或質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中制訂有關(guān)物質(zhì)檢查項(xiàng)的原★闡述原料藥質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中必須擬定有關(guān)物質(zhì)的原★闡述制劑質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中可不擬定有關(guān)物質(zhì)的當(dāng)原料0天制至效期，兩個(gè)環(huán)節(jié)有關(guān)物質(zhì)▲但注射劑必須擬定。（因前幾年的“藥害事件”）采用逆向工程法仿制藥的開(kāi)發(fā)）→2、仿制原料藥雜質(zhì)譜3、仿制制劑雜質(zhì)譜切記與原研原料藥雜質(zhì)譜無(wú)關(guān)譜條件的建六類仿制藥研發(fā)——解讀既有質(zhì)量標(biāo)查詢所有制劑與原料藥質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。（著重看制劑量標(biāo)準(zhǔn)，原料藥質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)僅是參考不要想獲得雜質(zhì)對(duì)照品、且無(wú)需獲得。 .1%以下，此乃“自斷后路”!用既有質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中羅列的所有已知雜質(zhì)來(lái)驗(yàn)證既有質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)色譜條件的系統(tǒng)適用性（毫無(wú)必要！可采用以下方法）★直接沿用既有質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)色譜條件，因耐受性已良好★僅采用質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中與主成分最難分離的那1~2驗(yàn)證分離度，雜質(zhì)峰間無(wú)需強(qiáng)求。因?yàn)椋ㄒ陨先ㄗ们檫x用其一★色譜條件微調(diào)辦法盡可能使用25cm長(zhǎng)色譜柱適當(dāng)減少有機(jī)相比例主成分出峰時(shí)間至少15min以后（流速梯度洗脫可適當(dāng)延長(zhǎng)時(shí)間或增大比例目標(biāo)雜質(zhì)的分離。（間體、精制前的粗品、或是針對(duì)性雜質(zhì)的分離效能）研發(fā)時(shí)勿苛求完美請(qǐng)不要對(duì)潛在雜質(zhì)疑神疑鬼、患得患失。從規(guī)?；蚍治觥芯繚撛陔s質(zhì)”，就會(huì)陷入永無(wú)止境的境地中。上在制劑鑒定限以下，不會(huì)給臨床帶來(lái)任何安全性問(wèn)題倘若較大，通過(guò)驗(yàn)證。再著手亦不對(duì)于于主成分峰的雜質(zhì)，一般可通過(guò)二極管陣列辦法予以探明；對(duì)于含量不斷增加的雜質(zhì)，自會(huì)在穩(wěn)定性考核（加 實(shí)際工作中，出現(xiàn)以上三種情形的概率均是極少的因我國(guó)合成高手實(shí)在太多測(cè)定原研制劑雜質(zhì)譜（無(wú)需測(cè)定原研原料藥第一法：取批原研制劑，進(jìn)行加速試驗(yàn)6清雜質(zhì)分類。（一般三個(gè)月便可初現(xiàn)端倪）厘清雜質(zhì)分類。（知己知彼、百戰(zhàn)不殆?。y(cè)定仿制原料藥雜質(zhì) 通過(guò)加速試驗(yàn)6個(gè)月 測(cè)定仿制制劑雜質(zhì)譜通過(guò)原料藥制成0天制劑和0清結(jié)構(gòu)式與來(lái)源。ICH對(duì)制劑中雜質(zhì)研究的報(bào)告限要這是雜質(zhì)研究的“度-ICH對(duì)制劑中雜質(zhì)研究的鑒定限要解讀：小于該限度值的雜質(zhì)無(wú)需鑒定結(jié)構(gòu)，因含●這是雜質(zhì)研究的“度-2”主成分每日攝0.1%或2mg/日（取低者100mg~0.2%或2mg/日（取低者10mg~0.2%或2mg/日（取低者1~0.5%或20μg/日（取低者1.0%或5μg/日（取低者ICH對(duì)制劑中雜質(zhì)研究的限度要解讀：超過(guò)該限度值的雜質(zhì)必須對(duì)其進(jìn)行毒理研以確定此種給藥途徑時(shí)該雜質(zhì)對(duì)于臨床的限度值。于仿制藥研發(fā)，與原研制劑共有的降解雜質(zhì)限度借鑒既有質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)即可。100mg~0.2%或3mg/日（取低者10mg~1~1.0%或50μg/日（取低者1.0%或50μg/日（取低者ICH對(duì)原料藥中雜質(zhì)研究的限度要≤2g/0.101.0mg/（取低者0.151.0mg/（取低者＞2/解讀ICH設(shè)定的雜質(zhì)控制“三限報(bào)告限： 會(huì)在臨帶來(lái)安全性問(wèn)題；大于該限度的雜質(zhì)應(yīng)進(jìn)行動(dòng)物測(cè)定注意事項(xiàng)對(duì)所有樣品的積分限度采用原料藥報(bào)告限0.05%小數(shù)點(diǎn)后2位即可，切不可多，如0.25%、0.08%行（樣品置于冰箱冷藏）。順便采用DAD檢測(cè)器測(cè)定一下主成分純?cè)兄苿半s質(zhì)譜”測(cè)定結(jié)AABCD雜質(zhì)A不斷增加：0.150.50%（限度雜質(zhì)B不斷增加：0.200.68%（限度雜質(zhì)C不增加：始終保持在0.43雜質(zhì)D不增加：始終保持在0.06仿制原料藥和仿制制劑“雜質(zhì)譜”測(cè)定雜質(zhì)A不斷增加：0.12%→0.48%（限度雜質(zhì)B不斷增加：0.180.66%（限度雜質(zhì)C不增加：始終保持在0.41%雜質(zhì)D雜質(zhì)E不增加：著重講述……雜質(zhì)F增加：著重講述…… 針對(duì)共有的不增加雜質(zhì)當(dāng)原研制劑中的該雜質(zhì)含量大于制劑鑒定限時(shí)，仿制制針對(duì)仿制品中特有雜質(zhì)對(duì)仿制制劑與仿制原料藥的要★針對(duì)共有的不增加雜質(zhì)（如雜質(zhì)C限（如0.2%）仿制品中可存在，含量不超出原研制劑即可；且6個(gè)月穩(wěn)定性考核結(jié)果、含量無(wú)變化。限（如0.2%）仿制品中可存在，含量也可超過(guò)原研制結(jié)論：質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中無(wú)需單獨(dú)控制，籠統(tǒng)要求即可對(duì)仿制制劑與仿制原料藥的要★針對(duì)原研制劑中特有的未知雜質(zhì)，含量對(duì)仿制制劑與仿制原料藥的要★針對(duì)原研制劑中不斷增加的雜質(zhì)（如雜質(zhì)A和借鑒既有質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)限度值（因?yàn)楣灿薪到怆s質(zhì)） 便超出原研制劑量亦可（通過(guò)縮短有效期）但現(xiàn)今仿制品效期不允許短于原研品，故該雜質(zhì)降解速度不能快于原研品，效期也不能短于原研制劑了。對(duì)仿制品中報(bào)告限以上的特有雜質(zhì)如何★針對(duì)原研制劑中不存在、仿制品中特有的成 。來(lái)構(gòu)式，最低要求：含量不得過(guò)制劑鑒定限（籠統(tǒng)法測(cè)定或制劑質(zhì)控限（準(zhǔn)確法測(cè)定），且加速試驗(yàn)不增加。究、推算限度，證明自身產(chǎn)品雜質(zhì)量小于該限度的“鉆牛角尖”作法！將此類雜質(zhì)做到制劑鑒定限以下是評(píng)價(jià)合成技術(shù)水平的考核指標(biāo)！結(jié)論：質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中無(wú)需單獨(dú)控制，籠統(tǒng)要求即可 第1步：僅積分報(bào)告限0.05% 第4步：質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)擬定：限度不過(guò)原料藥質(zhì)控限0.15%近來(lái)“極為時(shí)髦” 毒性雜質(zhì)研究歐盟：高于鑒定限雜質(zhì)才要研究以排 毒性風(fēng)險(xiǎn)：高于界定限雜質(zhì)才要研究以排 毒性風(fēng)險(xiǎn)：口服的、沒(méi)那么多疑神疑鬼的雜質(zhì)中國(guó)：高于報(bào)告限雜質(zhì)就要排 毒性風(fēng)險(xiǎn) 質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)擬定法：雜質(zhì)定量★雖雜質(zhì)對(duì)照品法最為準(zhǔn)確，但對(duì)照品的獲得與驗(yàn)證令人?。ㄗ孕凶们槎▕Z……）樂(lè)于采用“相對(duì)保留時(shí)校正因子雜質(zhì)對(duì)照品僅用于研究時(shí)驗(yàn)證校正因子（如何驗(yàn)證和系統(tǒng)適用性試驗(yàn)用（講述如何配制該溶液。如通過(guò)文獻(xiàn)可獲得校正因子，可無(wú)需雜質(zhì)對(duì)照品（不要認(rèn)為此種方式會(huì)被耐受性與固定色譜柱型號(hào)無(wú)關(guān)雜質(zhì)校正因子的測(cè)定（主要針對(duì)降解雜質(zhì)如文 值已翔實(shí)確鑿，則可直接采用 質(zhì)結(jié)構(gòu)式，隨后從國(guó)外藥典會(huì)或 （必須有純度值），測(cè)得該雜質(zhì)?；蛲ㄟ^(guò)自我合 →結(jié)構(gòu)式確認(rèn)→獲得純度→測(cè)得校正因子（單點(diǎn)法即可）質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)擬定(3)采用最難分離的雜質(zhì)642064206420

VWD1A,Wavelength=280nm VWD1A,Wavelength=280nm VWD1A,Wavelength=280nm

質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中雜質(zhì)擬定法分類擬★質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中如何制訂雜質(zhì)與限度 A不得過(guò)0.7%（根據(jù)既有質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)）B不得過(guò)1.0%（根據(jù)既有質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)）0.5%（和既有質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)擬定）0.2%（根據(jù)ICH對(duì)制劑未知雜質(zhì)鑒1.5（根據(jù)既有質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)）舉例：鹽酸克索片（規(guī)格0.25mg）舉例：復(fù)方制劑有關(guān)物質(zhì)研究 三類仿制藥的研發(fā)——查詢文獻(xiàn)，建立色譜條件；同時(shí)采用原料藥合成驗(yàn)證色譜條件的系統(tǒng)適用性1批原研制劑（ 不來(lái)、研發(fā)休眠進(jìn)行原研品6個(gè)月的加速試驗(yàn)和長(zhǎng)期試驗(yàn)解讀原研品，獲得“雜質(zhì)譜”回到上述思路：其中降解雜質(zhì)的限度設(shè)定是難點(diǎn)★查詢文獻(xiàn)★依 效期的原研制劑雜質(zhì)量來(lái)推★進(jìn)行加速試驗(yàn)★迫不得已采用雜質(zhì)的毒理試驗(yàn)深度解讀探求藥物內(nèi)在穩(wěn)定性的四級(jí) （按由弱到強(qiáng)順序其他諸多方面 強(qiáng)破壞試驗(yàn)的★研究主成分的雜質(zhì)譜、降解途徑和幫助建立有關(guān)★可知曉主成分易受何條件影響，從而來(lái)指導(dǎo)處方★雜質(zhì)產(chǎn)生5~15%最佳強(qiáng)破壞試驗(yàn)的深度剖★對(duì)該理念產(chǎn)生的歷史背景試驗(yàn)結(jié)論：基本上沒(méi)有既有色譜條件，實(shí)際是破壞方法：沒(méi)有統(tǒng)一規(guī)定、自己辦★一定要賦予二極管陣列檢測(cè)器檢測(cè)主峰