藥理學(xué)39人工合成抗菌藥課件

第四十三章

人工合成抗菌藥抗生素和人工合成抗菌藥抗生素:某些微生物產(chǎn)生的代謝產(chǎn)物或其人工半合成衍生物,具有抑制或殺滅其它微生物作用。人工合成的抗菌藥：完全由人工合成的具有抑制或殺滅微生物作用的藥物。合成類抗菌藥

喹諾酮類

磺胺類

甲氧芐啶類

硝基呋喃類

硝基咪唑類

喹諾酮類(Quinolones)第一代：萘啶酸，已淘汰（1962）第二代：吡哌酸，已淘汰（1974）第三代：諾氟沙星（1979）第四代：曲伐沙星（1997）

注：第三、四代喹諾酮類分子結(jié)構(gòu)中均引入了氟原子，統(tǒng)稱氟喹諾酮類增強抗菌活性；擴大抗菌譜;提高脂溶性；光敏反應(yīng)；中樞神經(jīng)系統(tǒng)毒性共同特性抗菌譜：廣譜、殺菌劑對需氧及厭氧菌均有殺菌作用

G-菌，包括銅綠假單胞菌G+菌，包括耐藥金葡菌結(jié)核桿菌，支原體，衣原體，軍團菌

彎曲菌需氧菌厭氧菌

G+球G+桿G-球G-桿葡萄球菌屬：金黃色、表皮、腐生葡萄球菌鏈球菌屬：肺炎球菌[丹毒、猩紅熱…]1白喉桿菌；2炭疽桿菌奈瑟氏菌屬：1淋球菌；2腦膜炎雙球菌；3卡他莫拉菌除常見的兩種G+桿外，其余桿菌多為G-桿,如傷寒、鼠疫、痢疾、綠膿、大腸桿菌等1破傷風(fēng)桿菌；2產(chǎn)氣夾膜桿菌；3肉毒桿菌；4艱難桿菌；5放線菌①②③④⑤細菌的拓撲異構(gòu)酶Ⅳ是喹諾酮類藥物的抗G陽性菌的重要靶點。共同特性與其他抗菌藥物間無交叉耐藥性共同特性藥代動力學(xué)特性良好1)口服吸收好，血藥濃度高（口服、注射制劑）2)半衰期相對長3)血漿蛋白結(jié)合率低，表觀分布容積值較大4)分布廣泛，組織藥物濃度高共同特性臨床應(yīng)用廣泛泌尿生殖系感染:單純性淋球菌尿道炎.前列腺炎.呼吸系統(tǒng)感染:青霉素耐藥的肺炎鏈球菌感染,支原體衣原體肺炎等.胃腸感染與傷寒:菌痢、腸炎、傷寒、霍亂等。共同特性不良反應(yīng)少，發(fā)生率平均約為5%胃腸反應(yīng)中樞興奮癥狀：癲癇環(huán)丙沙星>依諾沙星>培氟沙星

機制：透過血腦屏障，阻斷GABA與受體結(jié)合

防范：神經(jīng)系統(tǒng)疾病患者慎用

不良反應(yīng)關(guān)節(jié)痛，關(guān)節(jié)炎

機制：可損害幼年動物關(guān)節(jié)軟骨

防范：孕婦和嬰幼兒慎用光敏反應(yīng)

表現(xiàn)：光感性皮炎，皮膚灼傷和水皰防范：避免直接暴露于陽光，慎用司帕沙星、洛美沙星，培氟沙星，依諾沙星、氟羅沙星諾氟沙星第一個用于臨床的氟喹諾酮類用于G-桿菌所致泌尿道、腸道、淋病.外用口服吸收差，對支原體.衣原體.軍團菌感染無效.

第三代喹諾酮類(環(huán)丙基+哌嗪環(huán))抗菌譜最廣，體外抑菌活性是喹諾酮類藥物中最強（廣譜、高效）對G-菌作用強，對耐藥金葡菌、表葡菌，銅綠假單胞菌，淋球菌及流感桿菌、結(jié)核桿菌抗菌作用良好，對多數(shù)厭氧菌無效環(huán)丙沙星（ciprofloxacin，悉復(fù)興）左氧氟沙星（levofloxacin）

——氧氟沙星左旋體，抗菌譜相同，抗菌活性、水溶性增強，不良反應(yīng)是常用喹諾酮類藥物中最少的莫西沙星（moxifloxacin）第四代喹諾酮類，廣譜高效．特別是增強了對肺炎鏈球菌、金葡菌、厭氧菌、結(jié)核桿菌、衣原體和支原體的作用。生物利用度較高，半衰期長，不良反應(yīng)少。第二節(jié)磺胺類臨床評價第一個用于人體的抗菌藥抑菌劑，耐藥菌株增多，不良反應(yīng)較多對流腦、鼠疫等感染性疾病具有獨特的療效可人工合成，價廉，性質(zhì)穩(wěn)定，使用方便——二線用藥分類根據(jù)口服吸收難易及應(yīng)用不同，分為三類用于全身性感染的磺胺藥：口服易吸收

根據(jù)t1/2長短分為三類：短效類（<10h）：磺胺異噁唑（SIZ）中效類（10-24h）：磺胺嘧啶（SD）、磺胺甲噁唑長效類（>24h）：磺胺對甲氧嘧啶（SMD）磺胺間甲氧嘧啶（SMM）磺胺多辛（SDM，周效磺胺）②用于腸道感染的磺胺藥：外用磺胺藥抗菌機制氨苯磺酰胺結(jié)構(gòu)與PABA(對氨苯甲酸)相似競爭性地與FH2合成酶結(jié)合抑制FH2合成抑制核酸合成抑制細菌生長繁殖二氫蝶啶+L-谷氨酸+PABAFH2合成酶FH2FH2還原酶FH4磺胺類一碳單位嘌呤嘧啶核酸耐藥機制細菌PABA產(chǎn)生增加，削弱磺胺競爭性細菌FH2合成酶改變，親和力下降細菌滅活藥物能力增強細菌代謝途徑改變細胞膜或胞壁對藥物通透性降低臨床應(yīng)用全身性感染：流行性腦脊髓膜炎首選磺胺嘧啶（SD），鼠疫，痢疾腸道感染：細菌性痢疾，潰瘍性結(jié)腸炎局部感染：燒傷或大面積創(chuàng)傷，眼部感染

不良反應(yīng)腎臟損害表現(xiàn)：結(jié)晶尿、血尿、管形尿，以SD常見機制：其乙?；镌谀蛑腥芙舛刃?，易形成結(jié)晶，損害腎臟預(yù)防：查尿常規(guī)；服等量NaHCO3；多飲水血液系統(tǒng)損害表現(xiàn)：紅細胞、粒細胞、血小板減少機制：抑制造血系統(tǒng)FH4合成預(yù)防：查血常規(guī)；及時停藥，6-磷酸葡萄糖脫氫酶缺乏者慎用不良反應(yīng)核黃疸癥表現(xiàn)：新生兒致死性腦核黃疸癥機制：與膽紅素競爭結(jié)合血漿蛋白，游離膽紅素增多，進入腦中膽紅素增多預(yù)防：新生兒、嬰幼兒、孕婦禁用肝損害表現(xiàn)：黃疸，肝功能減退；急性肝壞死機制：經(jīng)肝臟代謝，肝中藥物濃度高預(yù)防：肝功能不全者禁用過敏反應(yīng)：皮疹，血管神經(jīng)性水腫磺胺嘧啶（sulfadiazine,SD）中效磺胺類對腦膜炎雙球菌，溶血鏈球菌、肺炎球菌、淋球菌及弓形蟲均有較強抑制作用治療腦膜炎球菌所致流行性腦膜炎首選藥與乙胺嘧啶合用治療弓形蟲病用于艾滋病患者奴卡菌感染腎損害較常見磺胺甲噁唑（sulfamethoxazole，SMZ）

中效類磺胺，又稱新諾明抗菌譜廣，作用強，抑制大多數(shù)G-和G+菌對放線菌、奴卡菌、衣原體、弓形蟲敏感用于單純性（大腸桿菌性）尿道感染，傷寒、流行性腦膜炎等變態(tài)反應(yīng)較常見，可造成腎損害磺胺異噁唑（sulfafurazole）短效類磺胺對金葡菌、鏈球菌、肺炎球菌作用良好對炭疽桿菌、破傷風(fēng)桿菌、淋球菌、腦膜炎球菌、流感桿菌敏感用于敏感菌所致泌尿道感染、腦膜炎、化膿性扁桃體炎、慢性鼻竇炎、慢性膽囊炎及慢性前列腺炎不良反應(yīng)較多用于腸道感染的磺胺藥：口服吸收少

柳氮磺吡啶（SASP）磺胺吡啶5-氨基水楊酸酞磺胺嘧啶（PST）磺胺嘧啶結(jié)腸炎、直腸炎腸道術(shù)前預(yù)防感染早期類風(fēng)關(guān)關(guān)節(jié)炎腸炎細菌性痢疾外用磺胺藥磺胺米?。簩Χ喾NG+和G-菌有抗菌作用，尤對銅綠假單胞菌作用較強，且不受膿液，壞死組織及對氨苯甲酸等影響，用于燒傷及大面積創(chuàng)傷磺胺嘧啶銀（SD-Ag）：對銅綠假單胞菌具有強大抗菌作用，并具收斂作用，既控制創(chuàng)面感染，又能促進創(chuàng)面干燥、結(jié)痂及早期愈合磺胺醋酰鈉：對眼科細菌感染及沙眼衣原體抗菌作用較強，用于沙眼、結(jié)膜炎、角膜炎等

第三節(jié)其他合成類抗菌藥甲氧芐啶（trimethoprim,TMP）

又稱磺胺增效劑抗菌譜與磺胺甲噁唑相似，抗菌活性弱對G+、G-菌敏感，但單用易產(chǎn)生耐藥性抗菌機制：抑制FH2還原酶，使FH2不能還原成FH4，妨礙核酸合成甲氧芐啶TMP與磺胺合用機制抗菌譜相似，主要適應(yīng)癥相同雙重阻斷葉酸代謝，增強抑菌作用，甚至出現(xiàn)殺菌作用減少耐藥菌株產(chǎn)生藥代動力學(xué)特性相似TMP毒性小，合用減少磺胺和自身用量，減少不良反應(yīng)發(fā)生二氫蝶啶+L-谷氨酸+PABAFH2合成酶FH2FH2還原酶FH4磺胺類TMP一碳單位嘌呤嘧啶核酸呋喃妥因（nitrofurantoin,呋喃坦啶）抗菌譜：對多數(shù)G+和G-菌作用較強，對銅綠假單胞菌無效作用機制——殺菌藥

干擾細菌酶系代謝紊亂或損傷DNA

臨床應(yīng)用：泌尿道感染（尿中濃度高）不良反應(yīng)：胃腸道反應(yīng)，肺纖維化禁用：葡萄糖-6-磷酸脫氫酶缺乏者、嬰兒（<1月）及妊娠3個月孕婦呋喃唑酮（furazolidone,痢特靈）對傷寒、副傷寒桿菌、大腸桿菌、痢疾桿菌、霍亂弧菌、彎曲菌屬、陰道滴蟲有效不易產(chǎn)生耐藥性，無交叉耐藥性