神經(jīng)營養(yǎng)因子課件

神經(jīng)營養(yǎng)因子Neuronotrophins/NeurotrophicFactors神經(jīng)營養(yǎng)因子概述概念：具有神經(jīng)營養(yǎng)活性，與神經(jīng)細胞生長、存活相關(guān)的細胞因子的統(tǒng)稱，是細胞因子的重要一類功能：增強分化，誘導增殖，影響突觸功能，防止神經(jīng)細胞凋亡特點:具有細胞因子的功能特點：多功能性，協(xié)同性和相互依賴性相互制約性，自分泌和旁分泌性。神經(jīng)營養(yǎng)因子的分類神經(jīng)營養(yǎng)素神經(jīng)生長因子，腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子，睫狀神經(jīng)營養(yǎng)因子，神經(jīng)營養(yǎng)素3，4，4/5，5，6，7，神經(jīng)膠質(zhì)細胞源性神經(jīng)營養(yǎng)因子及紫紅素表皮生長因子類EGF成纖維細胞生長因子類aFGF,bFGF胰島素樣生長因子IGF2其它具有神經(jīng)營養(yǎng)的細胞因子PDGF,NSE(Neuron-specificenolase),ActivinA,HBNF(heparin-bindingNeurite-promotingFactor)神經(jīng)生長因子（NGF）NGF的產(chǎn)生NGF最初是從鼠的頜下腺中分離到NGF可在下丘腦、松果體、胸腺、結(jié)締組織及附睪中合成，也可由其它不同類型的細胞，包括血管平滑肌細胞和成纖維細胞合成。在皮質(zhì)及中樞神經(jīng)系統(tǒng)中，特定的神經(jīng)元細胞中的NGF的表達受谷氨酰胺所促進，受GABA所抑制。NGF的表達可被血清、PMA、VitaminD3所增強，被糖皮質(zhì)激素所抑制在星形膠質(zhì)細胞中，IL1、TNF-alpha、PDGF和TGF-beta可促進NGF的表達，在斯旺細胞中TGF-beta可抑制NGF的表達，而其它細胞因子則無影響。NGF蛋白質(zhì)的合成NGF是以前體蛋白原形式合成的，前體蛋白原由305殘基組成，包括一個信號肽，由18個氨基酸殘基和由103個氨基酸殘基組成的前體序列成熟NGF的產(chǎn)生是通過對前體蛋白進行氨基端和羧基端的蛋白酶解后產(chǎn)生的。NGF是高度保守的，在不同物種間表現(xiàn)極少的差異。NGF氨基酸序列的保守性但不同種產(chǎn)生的NGF的主要高原決定簇之間存在明顯差異，因而抗原性不同，彼此間缺乏免疫交叉反應NGF蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)鼠NGF：最初從下頜腺中分離得到，稱為7SNGF,由NGF-alpha、NGF-beta和NGF-gamma三個蛋白組成復合物。NGF-alpha：其結(jié)構(gòu)與酪蛋白樣絲氨酸激酶相關(guān)，但功能不甚清楚NGF-beta：26kD,由118氨基酸殘基組成的多肽亞基，相同的多肽鏈借助鏈間的二硫鍵連結(jié)形成二聚體，是NGF的主要活性成分。NGF-gamma：其結(jié)構(gòu)與酪蛋白樣絲氨酸激酶相關(guān)，功能與EGF結(jié)合蛋白有關(guān)，可能參與NGF-beta的加工過程；此外，還能激活和切割巨噬細胞刺激蛋白（MacrophageStimulatingProtein,MSP）NGF基因結(jié)構(gòu)鼠NGF基因鼠NGF-beta基因：長約45kb，含4個外顯子，僅在第4個外顯子的3‘端編碼NGF-betaNGF-alpha和NGF-gamma基因：定位于7號染色體，是兩個相鄰基因，從同一DNA模板鏈上轉(zhuǎn)錄，中間以5.3kb的間隔序列相隔。人NGF基因定位于1p13,基因結(jié)構(gòu)與鼠NGF相似方式組織；原始的轉(zhuǎn)錄物經(jīng)過不同的剪接方式，產(chǎn)生兩種不同的mRNA，不同剪接的mRNA在不同的組織中差異性表達NGF-alpha和NGF-gamma由兩個獨立的基因編碼，但基因間存在高度同源性，說明可能來源于同一祖先基因在NGF基因的第一個外顯子中含有一PMA反應成分（TRE），作為與轉(zhuǎn)錄因子結(jié)合的位點參與基因表達的調(diào)節(jié)。低親和力NGF受體（LGNFR）低親和力神經(jīng)生長因子受體：由LNGFR基因(lowaffinityNGFreceptor)編碼，其對NGF的親和力很低，為kdis=10**-9-10**-8M)，其確切功能還不清楚。LNGFR由399個氨基酸殘基組成，系一富含半胱氨酸的跨膜糖蛋白，分子約為80kD，又稱為gp80LNGFR,有一極短的細胞內(nèi)結(jié)構(gòu)域LNGFR的功能LNGFR在許多神經(jīng)細胞表面表達，但它們對NGF并無反應LNGFR也在許多其它細胞表面，包括：結(jié)締組織細胞，肌肉細胞，淋巴組織和淋巴細胞；LNGFR同時也是BDNF（brain-derivedneurotrophicfactor)和神經(jīng)營養(yǎng)素3（NT-3）的受體有人提出，trk和LNGFR聯(lián)合可產(chǎn)生一高親和力NGF受體(kdis=10**-11M)，但目前還不清楚，至少單存在trk受體即能介導NGF細胞生長活性NGF的生物學功能NGF的主要功能是促進周圍神經(jīng)系統(tǒng)的感覺和突觸神經(jīng)元的生存和分化，NGF本身并不是一個有絲分裂原，并不能促進細胞的分裂增殖在中樞神經(jīng)系統(tǒng)的膽堿能神經(jīng)元的發(fā)育和功能活性中起重要的作用持續(xù)NGF灌注大鼠時能夠防止神經(jīng)元的死亡，當用抗NGF抗體處理新生大鼠時可引起全身性神經(jīng)系統(tǒng)神經(jīng)元的完全變性并引起多種神經(jīng)內(nèi)分泌失調(diào)NGF可誘導感覺神經(jīng)元中多種神經(jīng)遞質(zhì)樣多肽的合成，包括P物質(zhì)(SubstanceP,SP)、Somatostatin和VIP(vasoactiveintestinalpeptide)NGF在神經(jīng)突觸末端可抑制去甲腎上腺素的釋放，作為一種抑制性調(diào)節(jié)因子參與腎上腺素的加工過程，可能是一種抑制兒茶酚胺刺激的NGF合成的負反饋機制NGF的生物學功能NGF在許多非神經(jīng)組織細胞中也表達，其可能具有更廣泛的作用，如NGF能夠刺激化學趨化作用NGF能夠促進肥大細胞的增殖，增強組織胺的釋放，增強嗜堿細胞在不同刺激物作用下脂介質(zhì)的形成NGF能夠刺激B細胞的生長與分化，刺激T細胞及某些腫瘤細胞的生長；NGF能夠抑制不同的漿細胞合成免疫球蛋白，這種抑制作用可被IL6所恢復NGF還影響嗜酸性細胞和嗜堿性細胞的分化，說明NGF在調(diào)節(jié)免疫反應中發(fā)揮輔助作用IL1,IL6和bFGF是NGF的誘導劑，同時NGF也可誘導嗜鉻細胞瘤PC12中IL1的表達，它作用神經(jīng)膠質(zhì)細胞的生長因子，并能在神經(jīng)損傷時誘導NGF合成NGF誘導胸腺基質(zhì)細胞合成IL6，誘導fos和myc癌基因的合成，還影響EGF的表達NGF的臨床應用NGF主要用于神經(jīng)退變性疾病的治療VitaminD3及其它代謝活性前體是NGF強誘導物向腦內(nèi)輸注人NGF能夠防止膽堿能神經(jīng)元的變性，因此可能用于防止Alzheimer‘s病NGF用于伴有多發(fā)性神經(jīng)病變的糖尿病NGF可用于化療引起的神經(jīng)病變腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子（BDNF）腦源的神經(jīng)營養(yǎng)因子（BDNF）是由豬腦提取液中獲得的一種神經(jīng)營養(yǎng)因子，為分子量12．3KD的堿性蛋白。其氨基酸序列55％～60％與NGF、NT-3同源。它不但對多種神經(jīng)元的發(fā)育分化和生長再生具有維持和促進作用，也能挽救損傷的脊髓運動神經(jīng)元和感覺神經(jīng)元BDNF為損傷神經(jīng)元提供營養(yǎng)，國外已開始試用腦內(nèi)注射BDNF治療某些神經(jīng)系統(tǒng)疾?。ㄈ鏟arkinson病、肌萎縮側(cè)索硬化癥等），其治療有一定效果大規(guī)模生產(chǎn)和用藥途經(jīng)等問題未得到解決，目前還不能真正應用于臨床BDNF的表達BDNF首先在中樞神經(jīng)系統(tǒng)的神經(jīng)元中發(fā)現(xiàn)，它主要在下丘腦、皮質(zhì)及前腦基底部的突觸部位表達；BDNA的表達受神經(jīng)活動及神經(jīng)遞質(zhì)系統(tǒng)的調(diào)節(jié)；BDNF在外周神經(jīng)受損傷時，也可在斯旺細胞中表達BNDF還可在肌肉細胞中表達，當肌肉失神經(jīng)支配時其表達上調(diào)BDNF的基因結(jié)構(gòu)人BDNF基因定位于11號染色體的11p15.5-p11.2，位于FSHB和HVBS1基因座位之間，跨度約4Mb鼠BDNF基因定位于第2號染色體大鼠BDNF基因5個外顯子組成，5‘端的4個外顯子與相互分離的啟動子相連，3’端的外顯子則編碼BDNF蛋白BDNF的受體BDNF的生物學活性由屬于trk受體家族的酪氨酸特異性蛋白激酶介導BDNF對gp140trk受體僅有弱結(jié)合力，也能與LNGFR結(jié)合基于它們在受體結(jié)合上的共同性，將NGF、BDNF和NT-3組合成一個全能性神經(jīng)營養(yǎng)因子，可能獲得更強的生物學功能BDNF的生物學功能某些神經(jīng)元，包括三叉神經(jīng)感覺神經(jīng)元和小腦神經(jīng)元的生長則表現(xiàn)為對BDNF、NGF和NT-3之間的依賴性切換BDNF可以自分泌的形式起作用，如許多海馬神經(jīng)元和皮質(zhì)神經(jīng)元共表面BDNF和相應的trkB受體BDNF還可與其它神經(jīng)營養(yǎng)因子協(xié)同作用，如與NT-3有協(xié)同增強作用，與LIF也有作用。BDNG、NGF和NT-3的組織分布和神經(jīng)元特異是顯著不同的，BDNF及NT-3能對某些不與NGF反應的神經(jīng)元起作用糖皮質(zhì)激素在大腦發(fā)育和衰老中具有重要的調(diào)節(jié)作用，能夠影響海馬神經(jīng)元在不同神經(jīng)損傷因素下的生存能力，可阻止培養(yǎng)的大鼠神經(jīng)元細胞中活性依賴性BDNF轉(zhuǎn)錄升高，說明糖皮質(zhì)的作用可能是通過調(diào)節(jié)腦內(nèi)BDNF及其它神經(jīng)營養(yǎng)因子的水平來發(fā)揮作用BDNF的臨床應用價值由于BDNF對感覺神經(jīng)元、視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)、前腦基底部膽堿能神經(jīng)元和間腦多巴胺神經(jīng)元的存活的支持作用，提示其可能用于神經(jīng)變性疾病如巴金森病的治療BDNF對運動神經(jīng)元的作用，使它可能用于運動神經(jīng)元疾病，包括肌萎縮性脊髓側(cè)索硬化癥的治療BDNF輸注到大鼠的海馬及皮質(zhì)區(qū)能夠提高神經(jīng)肽Y及其它神經(jīng)肽的表達NT-3的蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)NT-3是一堿性蛋白，等電點pI=9.3，由119個氨基酸組成，以前體方式合成，有一18個氨基酸組成的信號肽和一121個氨基酸組成的前肽從不同哺乳動物來源的NT-3與BDNF相同，也具有高度的同源性和保守的組織分布特征雞NT-3與哺乳動物的NT-3僅有一個氨基酸替換某些NT-3的結(jié)構(gòu)域與NGF及BDNF一致，同源性高達50％，差異結(jié)構(gòu)域則與特定神經(jīng)元表達特異有關(guān)；NT-3與NT-4及NT-5的同源性高達60％NT-3的基因結(jié)構(gòu)人NT-3定位于12p13小鼠則定位于第6號染色體NT-3的生物學功能選擇性支持神經(jīng)細胞的存活：防止培養(yǎng)的胚大鼠脊椎運動神經(jīng)元的死亡，僅需pM的NT-3增強個體神經(jīng)發(fā)育時皮層脊髓管的延伸及在成人脊髓損傷時的修復過程，NT-3與BDNF具有協(xié)同增強作用，在無血清培養(yǎng)的神經(jīng)嵴源性細胞時NT-3作為一種促分裂原，促細胞分裂NT-3能夠快速激活培養(yǎng)的神經(jīng)肌肉突觸發(fā)育中的自發(fā)性和脈沖激活的活性NT-3的生物學活性通過NT-3受體介導，該受體屬于trk受體家族，具有內(nèi)源性酪氨酸特異性蛋白激酶的活性NT-3對與NGF具有高親和力的gp40trk受體僅弱親和力NT-4/5即NT-5,(后述)神經(jīng)營養(yǎng)因子5（neurotrophin-5,NT-5)NT-5是NT-4的一個同源性分子，從非洲爪蟾中分離到NT-5與NT-3具有相似的功能，能夠防止培養(yǎng)的胚脊椎運動神經(jīng)元的死亡人NT-5基因定位于19號染色體神經(jīng)營養(yǎng)因子6（neurotrophin-6,NT-6)NT-6由三個酸性蛋白組成，分別是NT-6-alpha，NT-6-beta和NT-6-gamma，三個蛋白之間95％同源，整個NT-6與NT-5則有75％的同源性NT-6胚小腦，在某些組織也可持續(xù)表達NT-6對交感神經(jīng)和感覺神經(jīng)元的功能與NGF相似，但功能要弱些NT-6是非分泌的，因此與其它神經(jīng)營養(yǎng)因子不同，肝素能使NT-6從細胞表面和細胞外基質(zhì)中釋放出來，而硫酸軟骨素則不能神經(jīng)營養(yǎng)因子7（neurotrophin-7,NT-7）NT-7是神經(jīng)營養(yǎng)因子家族蛋白的一個成員NT-7最早從斑馬魚從分離到，其氨基酸序列與從魚中分離的NGF和NT-6相接近，同源性約65％重組NT-7能夠與人的p75神經(jīng)營養(yǎng)因子受體結(jié)合，并使大鼠的trkA受體酪氨酸激酶的酪氨酸磷酸化睫狀神經(jīng)營養(yǎng)因子

(Ciliaryneurotrophicfactor,CNTF）別名：膜相關(guān)神經(jīng)遞質(zhì)刺激因子（membrane-associatedneurotransmitterstimulatingfactor,MANS）來源：CNTF主要在外周神經(jīng)組織中存在，主要來源于外周神經(jīng)組織中的髓磷脂相關(guān)的斯旺細胞及中樞神經(jīng)系統(tǒng)中的星形(膠質(zhì))細胞CNTF在眼內(nèi)組織中具有極高的水平，在體內(nèi)該類組織包含有受睫狀神經(jīng)節(jié)支配的肌肉細胞，某些膽堿能神經(jīng)元的分化作用和睫狀神經(jīng)營養(yǎng)活性可能與CNTF或其它相似分子有關(guān)。CNTF的蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)CNTF是一個酸性胞質(zhì)蛋白，分子量約24kDCNTF與NGF及其它神經(jīng)營養(yǎng)因子無同源性，在蛋白質(zhì)水平上，人CNTF與兔CNTF存在76％的同源性，與大鼠的CNTF則存在84％的同源性CNTF與某些細胞因子，如aFGF,bFGF及PD-ECGF相似，并不含有信號肽分子，因此不能以經(jīng)典方式：內(nèi)質(zhì)網(wǎng)-高爾基體-細胞外途徑分泌，對于CNTF的分泌機制目前還不甚清楚CNTF基因的結(jié)構(gòu)人CNTF編碼基因定位于11q12.2.CNTF受體CNTF受體僅僅在神經(jīng)系統(tǒng)和骨骼肌細胞中表達CNTF受體的alpha亞基通過glycosyl-phosphatidylinositol連接固定于細胞表面，這一連接的可能功能是控制其受調(diào)節(jié)的釋放到細胞外可溶性的CNTF受體的生理功能：CNTF存在于腦脊液中以及在外周神經(jīng)受損傷時其從骨骼肌中釋放出來，說明其可能參與炎癥反應的損傷修復過程CNTF受體的另一個亞基，分子量為130kD，因此稱為gp130，其也是LIF、OncostatinM、IL6及IL11受體的組分，可能參與CT-1的信號傳遞過程，說明它們之間存在功能上的相似性，而且CNTF的二聚體受體可轉(zhuǎn)換成為三聚體受體，第三個成分即是LIF結(jié)合蛋白CNTF誘導刺激肝細胞纖維蛋白原基因表達可能部分是通過與IL6受體的作用實現(xiàn)與CNTF受體相關(guān)的引起基因表達的信號轉(zhuǎn)導成分，已被鑒定，為一分子量為91kD蛋白，稱p91。它同時也是一個參與IFN受體信號傳遞的分子，另外還有兩個p91相關(guān)蛋白CNTF的生物學功能CNTF與其它神經(jīng)營養(yǎng)因子不同，在個體發(fā)育上其表達相對較晚，它被認為是一個損傷因子，在神經(jīng)受損傷后被釋放，與其它細胞因子一起，促進神經(jīng)元的存活及神經(jīng)再生但有證據(jù)表明，CNTF的合成在神經(jīng)損傷后可能降低在雞胚培養(yǎng)中，CNTF可防止神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育過程中運動神經(jīng)元的細胞凋亡，也能防止少突神經(jīng)膠質(zhì)細胞的自然死亡和TNF誘導的細胞凋亡，但不能防止由補體誘導的細胞壞死在新生大鼠中，局部注射CNTF可防止脊椎切斷后的運動神經(jīng)元變性過程，在患進行性運動神經(jīng)元變性疾病小鼠，其含有一與進行性向腦側(cè)的運動神經(jīng)元變性相關(guān)的常染色體隱性突變，當以CNTF治療時可部分防止這一變性過程，并使動物的生存期延長。CNTF的生物學功能在體外實驗中，CNTF能夠促進副交感神經(jīng)元和交感神經(jīng)無、感覺神經(jīng)及脊運動神經(jīng)元的生長，CNTF在O-2A前體細胞中分化中也起著十分重要的作用，使其分化為少突神經(jīng)膠質(zhì)細胞和2型星形膠質(zhì)細胞CNTF可誘導神經(jīng)節(jié)神經(jīng)元合成P物質(zhì)（SP）、VIP及Somatostatin在體內(nèi)CNTF刺激膽堿乙酰轉(zhuǎn)移酶的合成及一低親和力NGF受體的合成CNTF能夠與斯旺細胞源細胞因子協(xié)同，提供新生大鼠交感神經(jīng)元的營養(yǎng)支持，并下調(diào)這些神經(jīng)元對NGF的反應CNTF的其它生物學功能CNTF誘導合成肝急性期反應蛋白的基因表達，如人肝癌細胞HepG2中的Haptoglobin,Alpha-1-antichymotrypsin,Alpha-2-Macroglobulin及Beta-fibrinogen的表達，在大鼠的原代培養(yǎng)肝細胞中的時間和劑量依賴性IL6的表達CNTF被認為是一種內(nèi)在致熱原，具有額外的內(nèi)源性致熱活性CNTF的臨床應用價值CNTF作為神經(jīng)營養(yǎng)因子可以促進運動神經(jīng)元的存活，如在肌萎縮性側(cè)索硬化癥的治療中的應用膠質(zhì)細胞源性神經(jīng)因子

Glialcellline-derivedneurotrophicfactor,GDNFGDNF是在大鼠B49膠質(zhì)細胞的條件培養(yǎng)基中發(fā)現(xiàn)的，因此也稱為B49源性神經(jīng)營養(yǎng)因子（B49-derivedneurotrophicfactorGDNF是一個通過二硫鍵連接同二聚體分子，由134個氨基酸組成，分子為18-22kD大鼠GDNF與人GDNF氨基酸序列的同源性為93％GDNF有7個高保守的半胱氨酸殘基，屬于于TGF-beta家族蛋白的共同特征，各個半胱氨酸殘基間距離也高度保守GDNF基因結(jié)構(gòu)人GDNF基因定位于5p13.1-p13.3，相關(guān)的因子有Neurturin,Persephin和ArteminGDNF基因轉(zhuǎn)錄后經(jīng)過不同的RNA剪接可產(chǎn)生兩種不同的cDNA分子，其蛋白被命名為星形膠質(zhì)細胞源性營養(yǎng)因子（Astrocyte-derivedtrophicfactor,ATF)大鼠ATF-1存在一78bp的缺失突變，因此在GDNF的前肽原分子中少了26個氨基酸殘基，大鼠中的RNA加工過程在人GDNF加工過程中也保守。人ATF-2轉(zhuǎn)錄本編碼的蛋白質(zhì)與GDNF和ATF-1在前18個氨基酸殘基上存在差異，但后面的115個氨基酸殘基則與GDNF和ATF-1完全相同GDNF的生物學功能在胚中腦培養(yǎng)中，GDNF促進多巴胺神經(jīng)元的存活和形態(tài)分化，提高高親和力多巴胺的攝取GDNF并不增加神經(jīng)元的總數(shù)和星形膠質(zhì)細胞的數(shù)量，且并不影響5-羥色胺神經(jīng)元對神經(jīng)遞質(zhì)的攝取GDNF和其它相關(guān)因子，如Neurturin,Persephin及Artemin通過多組分受體系統(tǒng)進行信號轉(zhuǎn)導，該受體系統(tǒng)包括高親和力的結(jié)合成分GFRalpha1-GFRalpha4以及一個共同信號傳導組分RETGDNF的臨床應用價值GDNF治療帕金森病(Parkinson‘sdisease)，該疾病以進行性中腦多巴胺能神經(jīng)元變性為特征紫紅素(Purpurin)Purpurin是一個分泌蛋白，分子量為20kDa，由196氨基酸組成，僅存在于神經(jīng)視網(wǎng)膜，而在其它組織如腦、心、肝及肌肉中均不存在該蛋白在色素表皮細胞和外層光受體細胞之間以極高濃度存在，由光受體細胞合成紫紅素與肝源性視網(wǎng)膜結(jié)合蛋白（liver-derivedR-BP，serumretinolbindingprotein)存在50％的同源性，屬于alpha2微球蛋白超家族(Alpha-2-Microglobulinsuperfamily)成員，紫紅素與視黃醇結(jié)合，在視黃醇光受體細胞基質(zhì)轉(zhuǎn)運中起重要的作用紫紅素可與肝素、硫酸肝素蛋白聚糖（細胞外基質(zhì)分子,extracellularmatixECM）相互作用，但與其它氨基葡萄糖糖苷不起作用紫紅素能夠刺激神經(jīng)視網(wǎng)膜細胞與基質(zhì)的粘附，并延長培養(yǎng)的神經(jīng)視網(wǎng)膜細胞的生存時間紫紅素也能支持分離的睫狀神經(jīng)節(jié)神經(jīng)元的存活，即具有睫狀神經(jīng)營養(yǎng)因子功能全能神經(jīng)營養(yǎng)素

(Pan-Neurotrophin，PNT-1)PNT-1是一種人工合成的營養(yǎng)因子，通過基因工程技術(shù)將NGF，BDNF和NT-3的活性結(jié)構(gòu)域有效地結(jié)合于NT-3的骨架分子中，產(chǎn)生的一個多功能蛋白其特點是表現(xiàn)為對所有trk受體的高親和力，能夠有效地阻斷NGF、BDNF和NT-3與它們相應的受體及LNGFR的化學交鏈該神經(jīng)營養(yǎng)因子表現(xiàn)多種神經(jīng)營養(yǎng)特性，支持多種類型神經(jīng)細胞的存活神經(jīng)元特異性烯醇酶

neuron-specificenolase,NSENSE是一種糖解酶，至少有三個基因編碼三個不同異構(gòu)體烯醇酶NSE-gamma,EC1是一種中唯一在神經(jīng)元細胞和神經(jīng)相關(guān)細胞(包括神經(jīng)內(nèi)分泌細胞，松果體細胞，許多腫瘤細胞，但除外膠質(zhì)細胞)特異性表達的異構(gòu)體該基因含有12個外顯子，基因長度9213bp血清中NSE被作為具有神經(jīng)內(nèi)分泌癌癥的腫瘤標志物，可用免疫染色法進行檢測NSE被證實與從牛腦中分離到的分子量為44kD的神經(jīng)存活因子相一致表皮生長因子

Epidermalgrowthfactor,EGF別名：人乳生長因子（humanmilkgrowthfactor,HMGF)前列腺生長因子（prostaticgrowthfactor,PGF)尿抑胃素（Urogastrone）來源：乳液、唾液、尿液、漿液及其它體液中廣泛存在，不同器官的細胞，包括腦、腎、唾液腺及胃產(chǎn)生EGF睪酮能夠刺激EGF產(chǎn)生，而雌激素則抑制其產(chǎn)生EGF蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)EGF是一球形蛋白，分子量6.4kD，由53氨基酸殘基組成，含有三個分子內(nèi)二硫鍵，對其功能是必需的EGF蛋白在進化上高度保守，人和鼠EGF的37氨基酸相同，人與其它來源的EGF有70％的同源性，且半胱氨酸殘基的位置極保守人EGF以極在前體分子合成，含1207的氨基酸，成熟蛋白為970-1023，通過蛋白水解產(chǎn)生；EGF前體是一N-糖基化的糖蛋白，含有親水性區(qū)域，錨著于細胞膜上腎等細胞不能水解EGF前體，使其可能作為某種受體，其相應的配體目前還未發(fā)現(xiàn)，可能參與旁分泌機制有關(guān)從人尿中還分離到一分子量為160kD的結(jié)合肝素的EGF前體分子，其能夠與EGF受體結(jié)合，并激活EGF受體的酪氨酸激酶活性，能夠競爭性抑制EGF與成纖維細胞的結(jié)合，促進其增殖，其還可作為胚鼠細胞無血清培養(yǎng)時的生長因子EGF的基因結(jié)構(gòu)編碼EGF前體分子的基因約110kb，包括24個外顯子，其中15個外顯子編碼蛋白區(qū)域人EGF基因定位于4q25-q27.EGF相關(guān)因子

（EGF超家族，EGFFamily）EGF是EGF樣蛋白超家族的原型TGF-alpha的前45個氨基酸與EGF高度同源且半胱氨酸的位置相似，但EGF抗體并不中和TGF-alpha，它們在功能是為類似物，與同一受體結(jié)合痘病毒感染細胞分泌生19kD蛋白（Vacciniavirus-infectedCellGrowthFactor,VVGF）與EGF具有同源性，并具有相同的有絲分裂原活性其它EGF樣家族蛋白則或依據(jù)氨基酸序列的同源性，或依據(jù)蛋白分子中含有EGF樣重復結(jié)構(gòu)，含有保守的半胱氨酸位置排列，例如：Beta-細胞素，Delta，表皮調(diào)節(jié)素（Epiregulin)，Notch，Lin-12，兩性調(diào)節(jié)素(Amphiregulin,AR)和尿EGF-1等，它們中大多數(shù)與胚胎發(fā)育有關(guān)EGF受體（EGFR）EGF受體在幾乎所有細胞表面表達，受體密度約20000-50000copies/cell，但內(nèi)胚層、成熟骨骼肌細胞及造血細胞不表達EGF受體，命名為HER-1（humanEGFreceptor-1）是一分子量為170kD的跨膜糖蛋白，由1186氨基酸組成。與種族特異性抗原(speciesantigen7，SA-7)系同一物。受體的細胞外區(qū)域包括621氨基酸，有11個糖基化的天冬酰胺和51個半胱氨酸殘基，包括EGF結(jié)合域，并能與TGF-alpha結(jié)合。受體的細胞內(nèi)區(qū)域由542氨基酸組成，具有內(nèi)源性酪氨酸特異蛋白激酶活性?？纱呋疉TP的第三位磷酸基團到受體本身的酪氨酸殘基及其它細胞內(nèi)蛋白的酪氨酸上，EGFR的絲氨酸和蘇氨酸也可被蛋白激酶C所磷酸化。人EGFR存在兩種受體形態(tài)，表現(xiàn)出與EGF低或高和力人EGFR還能與EGF樣蛋白，如VGF結(jié)合和AR，綿羊EGFR能夠區(qū)別EGF和TGF，對TGF-alpha的親和力比EGF高200倍雞EGFR則可能與人EGFR不同，發(fā)揮不同的功能，可能參與紅細胞系的新存代謝，果蠅的EGFR則被稱DEREGFR功能的調(diào)節(jié)許多其它細胞因子可調(diào)節(jié)EGF受體的功能：PDGF，F(xiàn)GF和Bombesin等NGF可誘導EGFR的合成，神經(jīng)節(jié)苷脂和神經(jīng)鞘氨醇可調(diào)節(jié)EGFR細胞內(nèi)區(qū)域而影響其激酶活性，后者還激活蛋白激酶C的磷酸化過程，而調(diào)節(jié)EGF細胞內(nèi)區(qū)域的活性IFN-gamma則可降低EGFR細胞表面密度EGF細胞內(nèi)結(jié)構(gòu)域的250個中的97個氨基酸殘基與癌基因erbB相一致，其可能是一截短了的EGFR，其異常表達導致細胞惡性轉(zhuǎn)化另一個癌基因產(chǎn)物，neu也與EGF受體相關(guān)，其能夠與EGF結(jié)合，也稱EGF-BPEGFR基因EGFR基因長超出50kb，定位于人7p14-p12基因的5‘區(qū)不含典型的TATAbox或CAATbox，目前已經(jīng)發(fā)現(xiàn)6個可能的轉(zhuǎn)錄起始點，有些編碼受體的可溶性類型EGF的信號轉(zhuǎn)導EGF結(jié)合后最初的表現(xiàn)：細胞形態(tài)改變，糖含量增高及離子轉(zhuǎn)運，這些作用需要酪蛋白激酶的活性EGF結(jié)合的細胞其DNA，RNA和蛋白質(zhì)合成持續(xù)升高可達8小時，同樣需要受體相關(guān)蛋白激酶活性，突變的EGFR當仍結(jié)合EGF但不具有內(nèi)源性蛋白激酶活性時則不具有有絲分裂原作用EGF與受體結(jié)合引起受體構(gòu)象改變包括二聚體化和自身磷酸化，受體與配體結(jié)合后形成聚族并內(nèi)化，最終在內(nèi)吞小泡中被降解二聚體化和磷酸化激活受體相關(guān)的磷酸脂酶gamma，引起inositol-1,4,5-triphosphate和1,2-diacylglycerol的產(chǎn)生，同時Ca離子從細胞內(nèi)釋放蛋白激酶C使EGFR磷酸化可使EGFR喪失對EGF的高親和力結(jié)合位點自身磷酸化的酪氨酸殘基992突變成苯丙氨酸可防止inositolphosphate的合成，EGFR的C-末端的截短也顯著影響其對inositolphosphate代謝的調(diào)節(jié)EGF的生物學活性EGF的活性不具有種屬特異性，主要參與胚胎發(fā)育過程EGF能夠抑制胃酸的分泌，也能調(diào)節(jié)許多激素的合成，如泌乳刺激素，絨毛膜促性腺激素；在中樞神經(jīng)系統(tǒng)可影響某些GABA性和多巴胺能性神經(jīng)元的功能，當腦內(nèi)注射EGF可抑制動物的攝食EGF對許多細胞是強烈的促分裂原，可作為某些類型細胞的分化因子，此外它還增強血管生成EGF是成纖維細胞和內(nèi)皮細胞的強化學招引因子，參與創(chuàng)傷愈合過程EGF的臨床應用價值EGF作為胃腸粘膜的營養(yǎng)物質(zhì)，刺激粘膜細胞增殖而保護粘膜組織EGF促進潰瘍愈合：重組人EGF被用于治療靜脈曲張性皮膚潰瘍抗EGF抗體可能用于某些腫瘤的治療，EGFR受體表達的改變可能用于腫瘤的診斷EGF可能在某些男性不育中發(fā)揮作用，尤其是不明原因的精子減子癥的治療肝素結(jié)合神經(jīng)突觸促進因子

heparin-bindingneurite-promotingfactor,HBNF命名：HARP(heparinaffinregulatorypeptide)

HBBM(heparin-bindingbrainmitogen)

HB-GAF(heparin-bindinggrowth-associatedfactor)

HB-GAM(heparin-bindinggrowth-associatedmolecule)

HBGF-8(heparin-bindinggrowthfactor-8)

HBNF(heparin-bindingneurotrophicfactor)

OSF-1(osteoblast-specificfactor)

p18PTN(pleiotrophin)HBNF的產(chǎn)生與蛋白結(jié)構(gòu)HBNF主要存在于腦組織中，選擇地在人腦膜細胞中轉(zhuǎn)錄表達，此外在骨組織中也有表達，HBNF基因的表達受PDGF調(diào)節(jié)HBNF是一高度堿性的非糖基化蛋白，分子量15kD，由136氨基酸組成（此為HBNF-a），其與肝素有極高的親和力HBNF存在兩種異構(gòu)蛋白，即HBNF-b和HBNF-c，它們可能是純化過程中產(chǎn)生的剪切物HBNF是一個分泌蛋白，前體分子為168氨基酸HBNF進化高度保守，在人，小鼠，牛及大鼠間同源性為98％HBNF基因結(jié)構(gòu)人HBNF基因取名NEGF-1(neuritegrowth-promotingfactor-1)由7個外顯子組成，跨約65kb，定位于人7q22-7q鼠的基因稱為OSF-1，由5個外顯子，4個內(nèi)含子組成，基因跨>32kb人HARP基因得到克隆，重組蛋白具有有絲分裂原活性HBNF受體是去垢劑可溶性的腦神經(jīng)元成分，能夠特異性結(jié)合HB-GAM，其與N-syndecan(syndecan-3)相一致HBNF的生物學活性HBNF主要在出生后表達，參與大腦的發(fā)育成熟過程，可引起培養(yǎng)神經(jīng)細胞的過度生長HBNF是毛細血管內(nèi)皮細胞，成纖維細胞及某些表皮細胞的有絲分裂原，可能促進腫瘤的轉(zhuǎn)移過程從一些乳腺癌細胞中分離到的HB-GAM-like因子可能以自分泌方式調(diào)節(jié)細胞生長胰島素樣生長因子

Insulin-likegrowthfactor,IGF別名：Erythropoieticfactor(IGF-1)Growth-promotingactivityforvascularendothelialcells(=IGF-2)MSA(multiplicationstimulatingactivity)

NSILA(non-suppressibleinsulin-likeactivity)SomatomedinsSF(sulfationfactorSFA(sulfationfactoractivity)SGF(skeletalgrowthfactor)SMP(somatomedin/insulin-likepolypeptides)T3M-11-derivedgrowthfactor(IGF-2)IGF的來源在許多胚胎和成年組織中均表達IGF，IGF-1在肝中組成性大量表達，可達10mg/day，在其它組織如腎，心，肺，脂肪組織及不腺體組織中局部表達，此外還成軟骨細胞，成纖維細胞和破骨細胞中表達正常人血清中IGF-1含量為150-250微克/L，IGF-2為400-900微克/L，與年齡、性別、激素水平和營養(yǎng)狀態(tài)有關(guān)，在人乳中也有IGFsIGF蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)IGF-1，又稱為somatomedinC，由70個氨基酸組成，分子量為7.6kD，它可產(chǎn)生N端截短分子，稱為Des-1-3IGF-1IGF-2由67個氨基酸組成，分子7.4kD。此外有報導一IGF-2的變構(gòu)體，可能由獨立基因編碼，分子量10kD，其以cys-gly-asp替人ser-33并且在3‘端延伸21個氨基酸IGF的結(jié)構(gòu)與人前胰島素原具有同源性，約50％。IGF均含三個分子內(nèi)二硫鍵，相互間有67％的序列同源性，但與相應的抗體無交叉反應IGF基因結(jié)構(gòu)IGF-1和IGF-2由不基因編碼，并在不同組織和發(fā)育時間表達人IGF-1基因含有5個外顯子，基因長90kb，定位于12q23，與苯基丙氨酸羥化酶相鄰，鼠IGF-1基因定位于10號染色體人IGF-2基因含有5個外顯子，長30kb，定位于11p15，其5‘端為酪氨酸羥化酶而3’端為胰島素基因，IGF-2與胰島素基因相同的方向，間隔12.6kb的中度重復Alu序列IGF-1受體IGF-1受體為分子量350kD的跨膜糖蛋白，從由1367個氨基酸組成的前體加工產(chǎn)生，是異四聚體結(jié)構(gòu)，借二硫鍵連接，其中二個135kD的alpha亞基結(jié)合IGF-1，另外兩個beta亞基，分子量90kD，具有內(nèi)源性酪氨酸激酶活性，其與胰島素受體具有84％的同源性IGF-1也能與胰島素受體結(jié)合，同樣胰島素也能與IGF受體結(jié)合，但結(jié)合力要低約100倍。IGF-1與受體結(jié)合后，能夠引起后者自身磷酸化，也能磷酸化某些胞漿蛋白IGF-1受體基因定位于15q25-q26，與癌基因fes鄰近IGF-2受體IGF-2受體是一單鏈蛋白，分子量為250kD，對IGF-2具有極高的親和力，對IGF-1的結(jié)合力極低，不結(jié)合胰島素，也發(fā)現(xiàn)有截短受體存在受體的細胞部分并不具有內(nèi)源性酪蛋白激酶活性該受體與陽離子不依賴性甘露糖-6磷酸受體系同一物，參與溶酶體功能IGF-2R基因定位于6號染色體在血清存在許多IGF結(jié)合蛋白，而未發(fā)現(xiàn)相應的受體信號轉(zhuǎn)導機制，說明這些結(jié)合參與調(diào)節(jié)IGF的功能IGF的生物學功能兩種IGF分子從血清中分離到，具有胰島素樣活性，但不被抗胰島素抗體所中和外源性IGF-1可引起血糖降低和血清游離脂酸的一過降低，IGF-1與載體蛋白可防止永久的低血糖癥，即使IGF-1濃度很高時，這些載體蛋白同時增強IGF-1的穩(wěn)定性，延長半衰期許多細胞對IGF起反應：脂肪細胞，軟骨細胞，表皮細胞，成纖維細胞，神經(jīng)膠質(zhì)細胞，肝細胞，肌細胞，成軟骨細胞等，IGF作為有分裂原促進細胞增殖，可以旁分泌或自分泌形式起作用IGF影響孵巢粒層細胞的分化IGF-1促進骨細胞的膠原和基質(zhì)合成IGF-2可能是IGF-1的胚胎期分子調(diào)節(jié)IGF的主要因子是生長激素，HG可促進IGF基因表達，IGF建立一負反饋途徑抑制GH的分泌IGF-1在胚胎期促進骨骼生長和成肌細胞分化IGF還可能影響骨髓細胞中增殖，刺激造血IGF的臨床應用價值IGF的水平是受GH調(diào)節(jié)的，可用于診斷GH是否缺乏IGF-1因能與胰島素受體結(jié)合，可引起低血糖癥：GH引起血糖升高，GH引起IGF表達增加，則使血糖降低，形成一種反饋調(diào)節(jié)機制，因此可能在糖尿病治療療中有一定的價值IGF-1還可能降低總膽固醇/HDL比例，而具有治療價值在變性關(guān)節(jié)病中，IGF促進成軟骨細胞增殖和膠原合成也極有治療價值，并在骨折愈合及絕經(jīng)后婦女骨質(zhì)疏松癥的治療有價值腦內(nèi)注射IGF對腦損傷愈合也有價值持續(xù)皮下注射IGF-1可防止胃萎縮及在大面積燒傷病人感染的擴散IGF-1促進新生血管生成可用于治療糖尿病引起的視網(wǎng)膜病變酸性成纖維細胞生長因子

acidicfibroblastgrowthfactor,aFGF別名：建議名：FGF-1AGF-1(astroglialgrowthfactor-1)aHDGF(anionichyptthalamus-derivedgrowthfactor)BDGF-A(brain-derivedgrowthfactorA)BrainFGFCLAF(corpusluteumangiogenicfactor)ECGF(hypothalamus-derivedendothelialcellgrowthfactor)ECGF-alpha(endothelialcellgrowthfactor-alpha)EDGF-2(eye-derivedgrowthfactor-2)EK-AF-1(embryonickidney-derivedangiogenesisfactor-1)ESC-CEBderivedendothelialcellgrowthfactorFGF-1(fibroblastgrowthfactor-1)FGF-alpha(fibroblastgrowthfactor-alpha)GMF(glialmaturationfactorHBGF-1(heparin-bindinggrowthfactor-1)HDGF-A(hypothalamus-derivedgrowthfactor-A)HGF-alpha(heparin-bindinggrowthfactor-alpha)HGF-beta(heparin-bindinggrowthfactor-beta)OGF(ovariangrowthfactor)PituitaryFGFPrDGF(prostate-derivedgrowthfactor)ProstateepithelialcellgrowthfactorRDGF-alpha(retina-derivedgrowthfactor-alpha)aFGF的來源及蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)aFGF主要來源于腦組織，與產(chǎn)生bFGF相似，源于間皮細胞外胚層的細胞aFGF是由140個氨基酸組成蛋白，分子量16kD，pI=5.5-6，存在一些變體，氨基酸長度從134到155不等。不含二硫鍵和糖基化，是內(nèi)皮細胞生長因子（endothelialcellgrowthfactor,ECGF-beta）的翻譯后加工產(chǎn)生的衍生物aFGF與bFGF存在55％的同源性，并局限于少數(shù)功能結(jié)構(gòu)域中，bFGF蛋白的結(jié)晶結(jié)構(gòu)與IL1類似牛和人aFGF僅11個氨基酸差異，與bFGF相比，保守略差與bFGF,CNTF及PD-ECGF相似，不含信號肽，其分泌機制不清楚存在一些aFGF截短變異體，通過不同剪接產(chǎn)生，如將第二個外顯子完全除去，產(chǎn)生僅60氨基酸的多肽，大小僅6.7kD，僅有較弱的成纖維細胞增殖活性，并拮抗全長aFGF功能aFGF基因結(jié)構(gòu)與受體aFGF基因長19kb，定位于人5q31.3-33.2，含3個外顯子，中間兩個極大的內(nèi)含子相隔轉(zhuǎn)錄物長4.1kb，在不同組織中可產(chǎn)生不同的轉(zhuǎn)錄分子FGF受體由酪蛋白激酶基因家族之一產(chǎn)生，此基因家族介導與細胞生長與分化密切的功能FGF受體家族的唯一特征多樣結(jié)構(gòu)變異性和高度的受體-配體間交叉反應性，F(xiàn)GFR-2結(jié)合aFGF活性是bFGF的1000倍，F(xiàn)GFR-3既能與aFGF結(jié)合，也能結(jié)合bFGF，F(xiàn)GFR-4結(jié)合aFGF最高，接著是K-FGF和bFGF一種aFGF結(jié)合蛋白，稱HPp17能夠調(diào)節(jié)aFGF的活性aFGF生物學功能aFGF與bFGF具有相同的受體，功能也相同，但因為受體親和力強，通常功能也強50-100倍，肝素可防止aFGF的滅活在體外實驗表現(xiàn)為廣泛的活性：促進細胞增殖，分化，細胞移行等，但體內(nèi)生理功能目前尚不清楚aFGF是許多間皮層和外胚層源細胞的有絲分裂原，能夠促進血管生成，促進創(chuàng)傷愈合aFGF能夠自分泌方式調(diào)節(jié)甲狀旁腺細胞生長，促進肝細胞的生長與成熟在中樞神經(jīng)系統(tǒng)作為神經(jīng)營養(yǎng)性因子，能夠有效促分裂和抑制分化功能aFGF促進巨核成熟，與IL3協(xié)同參與造血，其功能可被IL6抗體間接地并完全阻斷aFGF的臨床應用價值靜脈注射aFGF可促進血管內(nèi)皮細胞再生，參與創(chuàng)傷愈合，并防止內(nèi)膜增厚在胰腺癌中FGF的高表達與癌癥發(fā)展期相關(guān)，可能癌癥的進展過程aFGF的一個正常功能是支持海馬恥椎體細胞和神經(jīng)元的存活，防止實驗性貧血時的細胞死亡重組aFGF能夠顯著促進快速血管生成和神經(jīng)再生，可能在外周神經(jīng)系統(tǒng)再生中發(fā)揮重要的作用與假單胞菌外毒素融合的aFGF具有特異性的細胞毒性，抗血管生成功能和移行功能，在腫瘤治療中有價值堿性成纖維細胞生長因子

Basicfibroblastgrowthfactor,bFGF別名：建議名：FGF-2AGF(adipocytegrowthfactor)AGF-2(astroglialgrowthfactor-2)BDGF-1.7(bone-derivedgrowthfactor-1.7)BDNF(brain-derivedneurotrophicfactor)CDGF-1.7(cartilage-derivedgrowthfactor-1.7)CDGF-1(cartilage-derivedgrowthfactor-1CDGF(cartilage-derivedgrowthfactor)CGF(chondrosarcomagrowthfactor)CGF(colonicgrowthfactor)CementummitogenicfactorCMGF(chickenmusclegrowthfactor)ECGF(embryoniccarcinoma-derivedgrowthfactor)EDGF-1(eye-derivedgrowthfactor-1)FGF-beta(fibroblastgrowthfactor-beta)FGF-2(fibroblastgrowthfactor-2)EK-AF-2(embryonickindey-derivedangiogenesisfactor-2)GGF(glialgrowthfactor)GPA(growth-promotingactivity)HBGF(heparin-bindinggrowthfactor)HBGF-2(heparing-bindinggrowthfactor-2)HDGF(hypothalamus-derivedgrowthfactor)HDGF(hepatoma-derivedgrowthfactor)HDGF-2(hepatoma-derivedgrowthfactor-2)HGF(hepatocytegrowthfactor)HGF(hepatomagrowthfactor)HGF(hypothalamicgrowthfactor)HPGF(humanpituitarygrowthfactor)Humanplacenta-purifiedfactorKAF(kidneyangiogenicfactor)MDGF(macrophage-derivedgrowthfactorMDGF(melanoma-derivedgrowthfactor)MeGF(melanocytegrowthfactor)MGF(macrophagegrowthfactor)MGF(myogenicgrowthfactor)Pituitary-derivedchondrocytegrowthfactorMTGF(mammarytumor-derivedgrowthfactor)OGF(ovariangrowthfactor)OsteoblaststimulatingactivityPAF(placentalangiogenicfactor)PGF(pituitarygrowthfactor)POF(prostaticosteoblasticfactor)PrGF(prostaticgrowthfactor)RDGF-beta(retina-derivedgrowthfactor-beta)TAF(tumorangiogenesisfactor)UDGF(uterince-derivedgrowthfactor)Ch-DGF,CHSA-GF(chondrosarcoma-derivedgrowthfactorCLAF(corpusluteumangiogenicfactor)bFGF的來源與蛋白結(jié)構(gòu)bFGF廣泛存在于中胚層和神經(jīng)外胚層源性組織細胞中內(nèi)皮細胞表達大量bFGF，某些蛋白與細胞外基質(zhì)結(jié)合，大多數(shù)僅短暫合成bFGF，以無活性形式貯存其分泌機制不甚清楚，當組織受損傷或炎癥或腫瘤增殖時，它即釋放，其表達調(diào)節(jié)隨細胞類型而異bFGF由155個氨基酸組成，分子量為18kD蛋白，pI9.6。不含二硫鍵和糖基化，也存在短的變異體，從131到146氨基酸不等18kD的bFGF蛋白從典型的AUG起始釋譯，bFGF與aFGF相關(guān)，同屬于于FGF家族，表現(xiàn)55％的同源性，局限于少數(shù)功能域中，結(jié)晶結(jié)構(gòu)同IL1相似牛和人bFGF僅有2個氨基酸差異，屬高度保守，人與羊則完全一致與aFGF,CNTF及PD-ECGF相似，不含信號肽，其分泌機制不清楚bFGF，某些較大分子量的bFGF可能存在信號肽，但它們?yōu)楹硕ㄎ恍盘?，并不參與分泌細胞內(nèi)分泌機制與其功能相關(guān)bFGF基因及受體基因bFGF基因長38kb，有3個外顯子，被3個大內(nèi)含子間隔；bFGF基因編碼4種多肽，三種以非AUG起始；人bFGF基因定位于4q25，可能有兩種不同的轉(zhuǎn)錄物3.7and7kb.bFGF在進化上高度保守，某些癌基因產(chǎn)物，如int-2,hst,K-FGF在功能上與bFGF相關(guān)，在氨基酸序列上存在30-45％的同源性一種表皮細胞生長因子(keratinocytegrowthfactor,KGForKGF-7)也屬于FGF家族bFGF受體：同樣由FGFR基因家族編碼，與aFGFR相似，大小約125-130kD和145-165kDa由flg(fms-likegene)編碼FGFR-1，另外還存在三種受體，F(xiàn)GFR-2、FGFR-3和FGFR-4bFGF生物學活性bFGF能夠促進多種細胞的生長bFGF促進膽堿能神經(jīng)元的成熟和存活，也可影響某些少突膠質(zhì)神經(jīng)元的增殖和分化，具有類似NGF相似的功能強度，對某些膽堿能、多巴胺能和GABA能神經(jīng)元具有促分化作用大鼠海馬恥和皮質(zhì)神經(jīng)元可受bFGF保護，防止貧血引起的細胞凋亡，并可促進創(chuàng)傷愈合過程bFGF還促進或抑制其它類型細胞的分化bFGF直接作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)，降解食欲bFGF與aFGF一樣可促進血管內(nèi)皮細胞的增殖和移行，可能參與腫瘤發(fā)展過程，也在創(chuàng)傷愈合中有價值bFGF的臨床應用價值用于創(chuàng)傷愈合及骨折疏松癥的治療神經(jīng)營養(yǎng)作用：用于腦損傷的治療在抗血管生成治療中采用反義RNA技術(shù)治療腫瘤bFGF用于改善心臟收縮壓，增強心功能用于阻斷HSV-1的感染白細胞介素6（Interlukin6,IL6)命名：1986年統(tǒng)一命名白細胞介素61980年發(fā)現(xiàn)成纖維細胞經(jīng)PolyI-C刺激后能產(chǎn)生一種抑制病毒復制的細胞因子，稱為β2干擾素（IFN-β2）雜交瘤/漿細胞瘤生長因子（hybri-doma/plasmacytomagrowthfactor,HPGF)B細胞分化因子（Bcelldifferentiationfactor,BCDF)B細胞刺激因子-2（Bcellstimulatoryfactor2,BSF-2)溶細胞性T細胞分化因子（cytolyticTcelldifferentiationfactor,CDF)肝細胞刺激因子（hepatocytestimu-latingfactor,HSF)IL-6的產(chǎn)生淋巴樣和某些非淋巴樣細胞均可產(chǎn)生IL-6。

（1）T細胞：T細胞產(chǎn)生IL-6依賴于巨噬細胞或PMA。抗原提呈細胞刺激相應的T細胞克隆，以及HTLV-I感染的T細胞系等均可分泌IL-6。（2）B細胞：如SAC刺激而活化的B細胞。（3）單核細胞：LPS刺激單核細胞產(chǎn)生IL-6，某些單核細胞系如P388D1也可分泌IL-6。（4）成纖維細胞：可自發(fā)產(chǎn)生IL-6，其它因子或刺激物如IL-1、TNF、PDGF、IFN-β、PolyI-C、A23187、PMA等可促進IL-6的產(chǎn)生。（5）腎小球系膜細胞、角朊細胞、內(nèi)皮細胞等在一定培養(yǎng)條件下均可產(chǎn)生IL-6（6）腫瘤細胞或細胞系如MG63成骨肉瘤，T24膀胱癌、A549肺癌、7860腎癌、SK-MG-4神經(jīng)膠質(zhì)母細胞瘤、U373星狀細胞瘤、心臟粘液瘤細胞和骨髓瘤細胞等也能分泌IL-6。（7）最近發(fā)現(xiàn)垂體前葉中的濾泡—星狀細胞（folliculostellate)可產(chǎn)生IL-6，可能與敗血癥時LPS刺激導致GH、ACTH等激素水平升高有關(guān)。細胞因子對IL6產(chǎn)生的調(diào)節(jié)：IL-1、TNF、IFN-β、PDGF、LPS、PolyⅠ-C、A23187和PMA等對IL-6的產(chǎn)生具有正調(diào)節(jié)作用。IL-6的基因結(jié)構(gòu)1985年Kishimoto等從人T細胞中首先獲得IL-6cDNA克隆成功，人IL-6基因與小鼠有65%同源性。人IL-6基因位于第7號染色體，長約5kb,有5個外顯子和4個內(nèi)含子。在IL-6基因功能調(diào)節(jié)區(qū)基因中存在著兒種轉(zhuǎn)錄控制元件（transcriptionalcontrolelement)，如糖皮質(zhì)激素反應元件（glucocorticoidresponsiveelements,GRE)、AP-1結(jié)合位點、c-fos血清反應元件同源物（c-fosserumresponsiveelementhomology,c-fosSREhomology)，cAMP反應元件（cycliAMPresponsiveelement,CRE)和NF-κB結(jié)合位點IL6基因表達的調(diào)節(jié)IL6蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)人IL-6分子由212個氨基酸殘基組成，包括28個氨基酸殘基的信號序列，成熟IL-6為184氨基酸殘基，分子量26kDa。IL-6分子由4個α螺旋和C端（175～181位氨基酸）受體結(jié)合點所組成，其中179位精氨酸殘基對于與受體的結(jié)合非常重要。分子中糖基對生物學活性功能并非必需，N端23個氨基酸殘基雖不直接與IL-6生物學活性有關(guān)，但對整個IL-6分子組成起穩(wěn)定作用。人IL-6氨基酸序列與小鼠IL-6有42%同源性，人的IL-6對小鼠某些細胞有刺激作用。IL-6與G-CSF和IFN-β有較高同源性，對骨髓造血細胞和髓樣白血病細胞的某些作用也有相似之處。IL-6的受體目前已知，IL-6R至少由稱之為IL-6結(jié)合受體蛋白（IL-6bindingreceptorprotein）和稱為信號轉(zhuǎn)導蛋白（signal-transducingprotein）的gp130所組成，習慣上前者稱之IL-6R。（1）IL-6R（CD126）人IL-6R由468個氨基酸組成，切除N端19個氨基酸殘基后的成熟分子有449氨基酸，胞膜外區(qū)、穿膜區(qū)和胞漿區(qū)分別為339、28和82個氨基酸，分子量為80kDa，6個N糖基化位點。胞膜外由一個Ig樣區(qū)（C2，約100氨基酸）、2個Ⅲ型纖維結(jié)合蛋白結(jié)構(gòu)（各含100氨基酸）及1個細胞因子受體的同源區(qū)所組成，后者含4個保守的Cys和一個WSXWS結(jié)構(gòu)。單獨IL-6R與IL-6結(jié)合為低親和力。IL-6R分布于淋巴樣細胞和非淋巴樣細胞，如活化B細胞、EBV轉(zhuǎn)化B細胞、急性淋巴母細胞白血病細胞、骨髓瘤細胞、靜止T細胞、肝細胞、單核細胞、急性髓樣白血病（AML）細胞、嗜鉻細胞瘤細胞等。IL6受體gp130(CDw130）分子量為130kDa的糖蛋白，共有14個潛在N-糖基化位點，胞膜外區(qū)、穿膜區(qū)和胞漿區(qū)分別有597、22和277個氨基酸。胞膜外區(qū)有1個IgC2區(qū)，6個Ⅲ型纖維結(jié)合蛋白的結(jié)構(gòu)，其中第二個和第三個結(jié)構(gòu)區(qū)之間有4個保守的Cys和WSXWS結(jié)構(gòu)的區(qū)域，形成1個細胞因子受體家族結(jié)構(gòu)特征的結(jié)構(gòu)域。gp130不能直接與配基IL-6結(jié)合，在生理情況下，IL-6與IL-6受體結(jié)合后使IL-6R的構(gòu)象發(fā)生變化并迅速與兩個gp130分子結(jié)合，形成高親和力的結(jié)合位點，并通過gp130亞單位傳遞信號。人和小鼠gp130在氨基酸水平上有77%的同源性。轉(zhuǎn)染gp130cDNA小鼠pro-B細胞在IL-6/sIL-6R復合物刺激下可傳遞增殖信號。小鼠體內(nèi)注射IL-6可增加gp130mRNA的表達。目前已證實，gp130除組成IL-6高親和力受體外，也是白血病抑制因子（LIF）、抑瘤素M（OSM）、睫狀神經(jīng)營養(yǎng)因子（CNTF）和IL-11等受體所共用的亞單位。IL6受體的信號轉(zhuǎn)導gp130與IL-6/IL-6R復合物結(jié)合后，刺激gp130胞內(nèi)部分發(fā)生酪氨酸磷酸化酪氨酸激酶被激活后繼而引起絲氨酸/蘇氨酸激酶如絲裂原活化的蛋白激酶（mitogenactivatedproteinkinase,MAPK)的激活，使NF-IL-6中絲氨酸和蘇氨酸磷酸化而被激活，從而促進相應基因的活化。IL6與受體作用模式可溶性IL6受體sIL-6R：存在于正常人尿、骨髓瘤細胞系U266培養(yǎng)上清，PHA活化人PBMC以及HTLV-I陽性細胞也能分泌sIL-6R，分子量為50kDasIL-6可從膜結(jié)合的sIL-6R（