實習3 病例對照研究課件

實習3病例對照研究

（Case-ControlStudies）新疆醫(yī)科大學公共衛(wèi)生學院流行病學與衛(wèi)生統(tǒng)計學教研室吳潔

基本原理研究示意圖研究史研究案例第一節(jié)基本原理以確診患某種特定疾病的病人作為病例以不患該病但具有可比性的個體作為對照通過詢問、實驗室檢查或復查病史，搜集既往危險因素暴露史測量并比較兩組各因素的暴露比例，經統(tǒng)計學檢驗該因素與疾病之間是否存在統(tǒng)計學關聯基本原理病例對照研究特點

回顧性由果因研究觀察法一般不能驗證病因描述性研究

描述流行病學的研究類型

過去現在將來

現況研究

（描述疾病與研究因素在一個時點上的相互關系）

描述性研究的時間順序病例對照研究

（描述既往疾病與研究因素的相互關系）隊列研究（描述將來疾病與研究因素的相互關系）病例對照研究案例

Example

研究背景Background

研究方法StudyMethod

研究結果ResultsArthurL.Herbst,M.D.,AssistantClinicalProfessorofObstetricsandGynecology,MassachusettsGeneralHospital,HarvardMedicalSchool,Boston,Massachusetts,isinterviewedbySidneyL.Arje,M.D.,VicePresidentforProfessionalEducation,AmericanCancerSociety,Inc.,NewYork,N.Y.研究結果

Results因有后兩個因素存在才使用己烯雌酚治療做出結論：母親在妊娠早期服用己烯雌酚使她們在子宮中的女兒以后發(fā)生陰道腺癌的危險性增加第二節(jié)研究類型1病例與對照不匹配3衍生的研究類型病例與對照匹配2一、病例與對照不匹配

從設計所規(guī)定病例和對照人群中，分別抽取一定量的研究對象對照組人數≥病例組人數對照組應能代表產生病例的人群二、病例與對照匹配

匹配/配比(matching)要求對照在某些因素或特征上與病例保持一致目的對兩組進行比較時排除匹配因素的干擾分類頻數匹配個體匹配

匹配因素所占的比例在對照組與病例組一致個體匹配以病例和對照個體為單位進行匹配頻數匹配2、病例與對照匹配Matched

1:1個體匹配(individualmatching)某些特征Somecharacteristics配對(pairmatching)目標人群Targetpopulation患病人群Patientpopulation未患病人群Non-patientpopulation2、病例與對照匹配

Matched1:R個體匹配(1:Rindividualmatching)目標人群Targetpopulation患病人群Patientpopulation未患病人群Non-patientpopulation某些特征Somecharacteristics1:2,1:3…1:R三、衍生的研究類型

巢式病例對照研究病例病例研究病例時間對照設計

病例對照與隊列研究作為病因研究的主要方法，有其各自的優(yōu)勢與不足，而且這些優(yōu)勢與不足相互補充，因此，在實踐過程中產生了一些新的研究類型，結合使用這兩種方法，揚長避短。病例隊列研究病例交叉設計病例隊列研究巢式病例對照研究病例隊列研究病例病例研究病例交叉設計病例時間對照設計

衍生類型①

確定某一人群作為研究隊列；②

收集隊列內每個成員的相關信息和生物標本；③

隨訪一段預定的時間；④

確定隨訪期內發(fā)生的所研究疾病的全部病例組成；⑤

用危險集抽樣為每個病例抽取一定數量的對照組成對照組；⑥

抽取已收集好的兩組成員的相關信息和生物標本做必要的化驗；⑦做統(tǒng)計分析計算率和OR；⑧獲得研究結果并做出結論。

1992年Ross用巢式病例對照研究:①上海地區(qū)肝癌與尿中黃曲霉素生物學標志關系②18244名中年男性隊列中發(fā)現22例肝癌③每例配5或10個對照檢測研究開始時的尿樣：發(fā)現黃曲霉素B1及其代謝產物和DNA加成物的OR值經調整混雜因素后，為3.8(1.2～12.2)。

黃曲霉素作為肝癌致病因素最直接的證據巢式病例對照研究的優(yōu)點：病例與對照來自于同一個隊列，減少選擇偏倚。暴露資料在基線收集，病例發(fā)生在隨訪過程中，避免回憶偏倚。符合因果推斷的時間順序。兼有隊列研究和病例對照研究的優(yōu)點，統(tǒng)計效率和檢驗效能高。病例隊列與巢式病例對照研究的區(qū)別對照是隨機選取，不與病例進行匹配隨機對照組中成員如發(fā)生被研究疾病，既為對照，又同時為病例1個隨機對照組可以同時和幾個病例組比較分析1991年美國Maclure提出病例交叉設計解決問題日常生活中一些突發(fā)事件之后,常會伴隨某些結果的發(fā)生。究竟是這些突發(fā)事件導致了結果的發(fā)生,還是僅僅由于機會所致?病例交叉研究(case-crossoverdesign)暴露與某急性事件有關

比較相同研究對象暴露情況在急性事件發(fā)生前一段時間與未發(fā)生事件的某段時間基本原理

如果暴露與少見的事件(或疾病)有關,那么剛好在事件發(fā)生前一段時間內的暴露頻率應該高于事件發(fā)生前的一段時間內的暴露頻率。

研究對象

病例和對照,兩部分的信息均來自于同一個體“病例部分”危險期,疾病或事件發(fā)生前的一段時間

“對照部分”對照期,危險期外特定的一段時間研究是對個體危險期和對照期內的暴露信息進行比較

例如

據報道某種藥物可以引發(fā)猝死，如果該報道正確，則應該可以觀察到服用此藥物后一段時間內猝死增多，或者說在猝死前幾天或幾周內應有服藥增多的報道。病例對照時間設計(case-time-controldesign)1995年,Suissa提出病例對照時間設計應用于藥物流行病學研究隨時間推移暴露可能發(fā)生變化的情況暴露的自然變化趨勢混合到由病例交叉分析所得的OR值中背景1994年Piegorseh、Begs等提出遺傳與環(huán)境的關系交互作用病例對照研究和隊列研究的效率費用病例病例研究（case-casestudy）也稱單純病例研究應用前提條件

在正常人群中基因型與環(huán)境暴露各自獨立發(fā)生，所研究疾病為罕見病(此時可用OR來估計RR值)基本原理研究示意圖單純病例研究環(huán)境暴露基因型病人+-+-+-第三節(jié)研究設計與實施資料的來源與收集方法樣本含量的估計TextText研究步驟TextText病例與對照的選擇病例對照研究中的四大原則人群：先明確規(guī)定研究人群或先規(guī)定病例，然后根據病例的定義確定產生病例的人群。病例：確診的病例，包括新發(fā)病例、現患病例和死亡病例。對照：與病例有可比性。暴露研究步驟

提出假設

根據以往疾病分布的記錄或現況調查得到的結果，結合文獻資料，提出病因假設明確適宜的研究類型

選擇病例與對照比較的方法：用匹配或成組比較法

如用匹配法，需確定病例與對照的比例及匹配條件如果研究目的是廣泛地探索疾病的危險因素，可以采用不匹配或頻數匹配的方法

如果所研究的是罕見病，或所能得到的符合規(guī)定的病例數很少時，則選擇個體匹配方法，因為匹配比不匹配的統(tǒng)計學檢驗效率高。以較小的樣本量獲得較高的檢驗效率。如1:R（或稱1:M）的匹配方法。匹配可保證對照與病例在某些重要方面的可比性。對于小樣本研究以及因為病例的某種構成（例如年齡、性別構成）特殊，隨機抽取的對照組很難與病例組均衡可比，此時個體匹配特別有用。

病例與對照的來源與選擇對照的選擇是整個研究的關鍵之一研究得出的結論是否可靠，首先要看對照的選擇是否合理。病例與對照選擇的基本原則：

代表性可比性（往往更重要）

選擇方法抽樣匹配病例的選擇選擇病例的要求診斷可靠使用金標準選擇確診的新病例

回憶偏倚小代表性好容易合作被調查因素改變少來源總體人群中全部病例或總體隨機樣本人群中全部

醫(yī)院住院或門診的病例代表性好工作開展比較困難耗費人力物力病例比較合作資料易得到且比較可靠與對照的可比性好代表性差對照的選擇原則

對照必須來自于產生病例的人群

意味著對照一旦發(fā)生所研究的疾病，就能成為病例組的研究對象。對照與病例比較的方法成組比較法（groupcomparison）匹配法（matching）頻數匹配個體匹配來源

研究的總體人群或抽樣人群醫(yī)院中患有其它疾病的病人親屬、鄰居、同事、同學等某人研究新生兒黃疸的病因，他研究的條件是：選擇100例確診新生兒黃疸病例和同期同醫(yī)院確診沒有黃疸的新生兒100例，然后調查產婦的分娩卡片，了解產前及產時各種暴露情況，這種研究方法是A．回顧性研究

B．前瞻性研究

C．臨床隨訪研究

D．現況調查研究習題2.病例對照研究主要用于探索或驗證疾病的病因假設，它的研究對象為A．暴露組與非暴露組B．試驗組與非試驗組C．患病組與非患該病組D．試驗組與對照組習題3.在病例對照研究中，選擇對照的要求是（）A未患病的人B病例來源的人群中未患某病，其他特征與病例

組相同C病例來源的人群中未患所研究的疾病，某些可

能影響患病的因素與病例組具有可比性的人D未患某病，其他特征與病例組相同習題習題4.在病例對照研究中，匹配是指：（）A在安排病例和對照組時，使兩者的某些特征或

變量相一致的方法

B在安排病例和對照時，使兩者的研究因素相一

致的方法C在安排病例和對照時，使兩者的所有特征或變

量相一致的方法D病例組的研究因素的數量與對照組完全一致5.在病例對照研究中，匹配的主要目的是：（）A提高統(tǒng)計效率，控制混雜因素的作用B保證病例組與對照組有相同的樣本量C保證病例組與對照組有一致的研究因素D便于選擇對照組6.關于病例對照研究的敘述，下列哪些是正確的？A比較的是暴露與暴露兩組B時間下是回顧性的，是從果求因的C研究結果可靠，可用于驗證病因D研究可用成組比較，亦可以采用匹配比較E常用于對工作假設的初步驗證樣本含量的估計有關參數人群中被研究因素的暴露率（exposurerate）RR或OR值（查閱文獻或預調查獲得）α值把握度方法查表法公式法：求病例對照研究樣本含量的公式(病例組與對照組人數相等）病例組暴露率對照組暴露率例：為研究某市肺癌與吸煙的關系，欲進行一次病例對照研究。某市普通人群中吸煙率P0=20%OR=2.0α=0.05把握度＝0.90

α、β值查表，Zα為1.96，Zβ為1.282問需要多少病例與對照?α、β值查表，Zα為1.96，Zβ為1.282代入公式得：病例組與對照組，各需232人。病例組與對照組例數不等時的公式：病例數:對照數=1:c對照組例數為c*n1:1匹配設計總對子數p0和p1分別代表目標人群中對照組與病例組的估計暴露率

m為暴露狀況不一致的對子數研究因素的選定與測量

根據研究的目的確定調查變量的數目和項目。每項變量都要有明確的定義。研究中應盡可能地采用定量或半定量的量度。

病例與對照的資料來源及收集方法應一致資料來源與收集方法

資料的收集在病例對照研究中十分重要，方式方法不恰當，收集的資料就不可靠，統(tǒng)計處理無法糾正的系統(tǒng)誤差。資料來源醫(yī)院病案記錄疾病登記報告等摘錄致病因素采樣化驗、實驗室檢查、實地查看詢問調查獲得第四節(jié)資料的整理與分析一、資料的整理原始資料的整理原始資料的錄入二、資料的分析描述性統(tǒng)計統(tǒng)計性推斷原始資料的錄入EpiData數據庫

1.描述性統(tǒng)計

檢驗兩組在研究因素以外其它主要特征有否可比性兩組間非研究因素均衡可比，才能認為兩組暴露率差異與發(fā)病有關均衡性檢驗，應把兩組的這些特征逐一加以比較，必要時作顯著性檢驗均衡性檢驗

描述性統(tǒng)計描述一般特征均衡性檢驗2、統(tǒng)計性推斷成組比較法資料的分析1:1配對資料的分析混雜因素作用的估計與分層分析分析暴露于疾病有無統(tǒng)計學關聯步驟：1、均衡性檢驗2、χ2檢驗3、計算OR值4、分層分析與多因素分析5、推斷因素與疾病關聯

病例對照研究資料整理表病例組的暴露比a/(a+c)/c/(a+c)=a/c對照組的暴露比b/(b+d)/d/(b+d)=b/d檢驗病例組與對照的暴露率有無統(tǒng)計學差異χ2檢驗

四格表公式

關聯強度指標OR的計算

病例組中暴露人數與非暴露人數的比值除以對照組中暴露人數與非暴露人數的比值

OR的含義：暴露組的疾病危險性為非暴露組的多少倍與RR相似——優(yōu)勢比反映暴露者患某種疾病的危險性是無暴露者的倍數。OR≈RR當研究疾病的發(fā)病率（死亡率）很低（5%）病例對照研究中所選擇的研究對象代表性好OR>1說明疾病的危險度因暴露而增加，暴露與疾病之間為“正”關聯OR<1說明疾病的危險度因暴露而減少，暴露與疾病之間為“負”關聯OR=1說明疾病的危險度與暴露無關OR數值范圍對暴露與疾病關聯的意義

(1)不匹配不分層的資料分析

病例對照研究資料分析的基本形式

不匹配不分層病例對照研究資料整理表例1.口服避孕藥(OC)與心肌梗塞(MI)關系的病例對照研究結果步驟描述性研究均衡性檢驗χ2(卡方)檢驗=7.70

χ20.01(1)=6.63χ2=7.70>6.63，則p<0.01暴露與疾病的聯系強度OR=2.204Var(lnOR)=1/a+1/b+1/c+1/d=0.0826反自然對數exp(1.3218，0.2252)=3.75，1.25意義：口服避孕藥者患心肌梗死的危險性是不服藥的2.204倍，95%的可信范圍是在1.26~3.84之間(2)不匹配分層資料分析分層分析是把人群根據某特征分為不同層次（如性別可分為男女，按年齡可分為20-39歲40-59歲）分別分析各層中暴露與疾病的關聯借以分層的因素是調整可能的混雜因素的干擾。病例對照研究分層資料整理表表5-9按年齡分層結果計算各層的OROR1=(21×59)/(26×17)=2.80OR2=(18×95)/(7×88)=2.78進一步分析在非暴露組年齡與MI的關聯再分析對照組中年齡與口服避孕藥的關聯

OR=3.91，χ2=8.89，說明年齡與口服避孕藥也有聯系。年齡也不是OC與MI聯系的中間環(huán)節(jié)，故可以認為在研究OC與MI關系時年齡是混雜因素。

(4)匹配資料的分析（1:1配對資料）

1∶1配對病例對照研究資料整理表2=（b-c）2/（b+c）當b+c<40時，用校正公式食管癌發(fā)病因素的研究中發(fā)現，男性吸煙與發(fā)病有關的資料χ2=11.28,OR=4.33表明男性吸煙者患食管癌的危險性是不吸煙者的4.3倍OR95%可信限

病例對照研究中偏倚的種類對照選擇中的偏倚匹配研究方法的偏倚收集資料過程中的偏倚第五節(jié)常見偏倚及其控制第五節(jié)常見偏倚及其控制回顧性觀察BCA選擇性偏倚

信息偏倚混雜偏倚一、選擇性偏倚1234入院率偏倚檢出癥候偏倚時間效應偏倚現患病例-新發(fā)病例偏倚1.入院率偏倚：Berkon偏倚。由于患某病的人及具有某特征的人住院機會不一樣，就可能使與疾病無關的某特征與疾病出現假關聯。控制：在多個醫(yī)院選擇病例，同時選擇醫(yī)院和社區(qū)的對象。2.現患病例－新發(fā)病例偏倚：Neymanbias病例對照研究或橫斷面研究中，尤其是病死率高的疾病研究對象通常只是那些存活的病例，這些幸存者，可能會改變他們原來的暴露狀況，如改變其生活習慣。由此造成的偏倚就是現患病例－新發(fā)病例偏倚?？刂疲哼x用新發(fā)病例與隊列研究結合起來進行3、檢出癥候偏倚：病人因某些與致病無關的癥狀而就醫(yī)，從而提高了早期病例的檢出率，導致過高地估計了暴露程度，而產生的偏倚?？刂疲哼x擇中、晚期病例作為對象。4、時間效應偏倚：將處于潛伏期或疾病早期的病人選為對照所造成的偏倚?？刂疲翰捎妹舾械募膊≡缙跈z查技術；開展觀察期充分長的縱向調查。二、信息偏倚（informationbias）回憶偏倚病例對照研究的主要弱點，很難完全避免調查偏倚調查對象調查者

回憶偏倚病例對照研究主要是調查研究對象既往的暴露情況，由于被調查者記憶失真或不完整造成結論的系統(tǒng)誤差。原因與調查時間和事件發(fā)生的時間間隔、事件的重要性、被調查者的構成以及詢問技術有關控制選擇不易為人們所忘記的重要指標做調查重視問卷的提問方式和調查技術三、混雜偏倚（confoundingbias）

病例對照研究遇到很多混雜因素不易識別不易確定

控制混雜因素作為匹配因素分層分析進行多因素分析(限制）病例對照研究的優(yōu)點隊列研究的優(yōu)點病例對照研究的局限性隊列研究的局限性病例對照研究與隊列研究優(yōu)點與局限性的比較第七節(jié)優(yōu)點與局限性及實施時應注意的問題

病例對照研究的優(yōu)點特別適用于少見病、罕見病的研究省力、省錢、省時間，并易于組織實施還可用于疫苗免疫學效果考核及暴發(fā)調查等可同時研究多個因素與某種疾病的聯系對研究對象多無損害隊列研究的優(yōu)點研究者親自觀察資料，信息可靠，回憶偏倚小直接計算RR和AR等，反映疾病危險關聯的指標可證實病因聯系有助于了解人群疾病的自然史分析一因與多種疾病的關系樣本量大，結果比較穩(wěn)定

病例對照研究的局限性不適于研究暴露比例很低的因素選擇偏倚難以避免暴露與疾病時間先后難以判斷，信息真實性差存在回憶偏倚不能測定暴露和非暴露組疾病的率

隊列研究的局限性不適于發(fā)病率很低的疾病病因研究依從性差，易出現失訪偏倚耗費人力、物力、財力和時間，組織與后勤工作亦相當艱巨研究設計要求更嚴密實施病例對照研究應注意的問題

假設目的是否清楚？疾病與暴露變量的定義明確？病例與對照的來源，診斷方法？新發(fā)病例還是現患病例？排除標準是否明確？

抽樣的方法與樣本大小的估計是否恰當？調查表是否經過試用？調查表的真實性與可靠性是否經過評估？資料整理、統(tǒng)計方法及分析內容是否明確？如何控制或調整偏倚？結論的真實性如何？實施病例對照研究應注意的問題

1.病例對照研究（case-controlstudy,casereferencestudy）是分析流行病學最基本、最重要的研究類型之一回顧性從果查因的研究方法，是在疾病發(fā)生之后去追溯假定的病因因素

2.病例對照研究的四大要素

人群、對照、病例和暴露明確產生病例的人群，從中正確地挑選對照，并正確地收集暴露資料是病例對照研究的精髓小結

3.對照不必代表所有未患研究疾病的病人，同樣也不必代表所有總體人群

病例不必代表患有該種疾病的全部病人，也不可能做到這一點

4.選擇病例原則符合病例的定義，就應當收入病例組，不受其暴露狀態(tài)的影響，避免產生選擇偏倚

5.新發(fā)病例比現患病例好回憶暴露及暴露與疾病的時序關系時更明確新發(fā)病例與現患病例暴露分布沒有差別，也可用現患病例研究先天畸形和某些非致死性慢性疾病，如肥胖、糖尿病等用現患病例死亡病例省時省錢，很快可以提供研究線索6.正確地選擇對照是病例對照研究成敗的關鍵病例的來源決定了對照的來源可比性比代表性更重要7.資料質量的可比性與病例和對照成員之間的可比性一樣重要注意兩組收集資料時資料質量的可比性，以保證研究的真實性8.基本分析方法是比較兩組暴露比例，計算暴露優(yōu)勢比，估計患病的優(yōu)勢比，在發(fā)病率低的情況下估計相對危險度9.對照所患疾病不應與研究的暴露因素有關對照疾病的發(fā)病率在暴露的各類別或各水平上都一樣病例是新診斷的病例，對照不應是慢性病患者習題1.調查者事先知道誰是病例，誰是對照易發(fā)生A．選擇偏倚

B．信息偏倚

C．混雜偏倚

D．信息偏倚和混雜偏倚2.一項病例對照研究得到如下資料，其OR值為3.在一項200名病例與200名對照的匹配病例對照研究中，有160名病例與50名對照具有暴露史，其中病例和對照均有暴露史的對子為30對。據此可計算出其OR值為A．12

B．6.5

C．3.1

E．不能計算練習1.一項關于高血壓與青光眼關系的病例對照研究中，青光眼病例和對照有高血壓者14對，青光眼病例和對照均無高血壓者13對，青光眼病例有高血壓，對照無高壓者28對，青光眼病例無高血壓，對照有高血壓者8對。請回答:

（1）高血壓與青光眼的發(fā)生有無統(tǒng)計學聯系？

（2）如果有統(tǒng)計學聯系，高血壓患者發(fā)生青光眼的危險性是無高血壓人的幾倍？習題（1）∵b+c<40,所以用校正公式

∴χ2=(︱28-8︱-1)2/（28+8）

=10.03＞0.01(1)=6.63故p＜0.01，說明高血壓與青光眼的發(fā)生有統(tǒng)計學聯系

（2）OR=28/8=3.5高血壓病患者發(fā)生青光眼的危險性是無高血壓的者的3.5倍。

2.一項關于放射線照射與白血病關系的病例對照研究得知,白血病患者和對照均有放射線照射者10對,白血病患者和對照均無放射線照射者20對,白血病患者有放射線照射,對照無放射線照射者15對,白血病患者無放射線照射,對照有放射線照射者5對.請計算χ2值、OＲ值并作解釋。

習題

⑴χ2=4.05,P<0.05,放射線照射與白血病的關聯在α=0.05水平上有統(tǒng)計學意義。

⑵OR=3,放射線照射者發(fā)生白血病的危險是未用放射線照射者的3倍。3.在檢驗雌激素可能對肺癌危險度產生影響的病例對照研究中，選擇了93例肺癌病人和93例對照進行1∶1配對，在所調查的女性月經和生育史因素中，初潮年齡與肺癌關系如下表：

習題請對此資料：

（1）作假設檢驗（計算χ2值，判斷p值）（2）求OR值（3）計算結果說明了什么？（1）χ2=（∣b-c∣-1）2/(b+c)=（∣6-26∣-1）/(6+26)=11.28χ2

＞χ20.05(1)P＜0.05，表明初潮年齡與肺癌有統(tǒng)計學關聯（2）OR=c/b=26/6=4.33（3）表明初潮年齡≤17歲者患肺癌的危險性是初潮年齡≥17歲者的4.33倍4.戴口罩與SARS感染1：1配對病例對照研究資料分析

95%的