胰島素的前世今生課件

1923年諾貝爾生理醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)

“發(fā)現(xiàn)胰島素”

"forthediscoveryofinsulin"

班廷、麥克勞德─發(fā)現(xiàn)胰島素距今八十年前〈一九二一年〉的夏天，一位年輕的外科醫(yī)生班廷〈FrederickBanting,1891-1941〉與一位剛出校門(mén)的助理貝斯特〈CharlesBest,1899-1978〉在多倫多大學(xué)生理學(xué)教授麥克勞德〈JohnJ.R.Macleod,1876-1935〉的實(shí)驗(yàn)室進(jìn)行研究。他倆發(fā)現(xiàn)胰臟的萃取液可以降低糖尿病狗的高血糖，以及改善其他的糖尿病癥狀。接下來(lái)的一年內(nèi)，多倫多大學(xué)的團(tuán)隊(duì)發(fā)展出初步純化胰臟萃取物的方法，并進(jìn)行臨床試驗(yàn)。他們將其中的有效物質(zhì)定名為胰島素〈insulin〉。班廷與麥克勞德之生平

班廷〈FrederickBanting〉，加拿大生理學(xué)家、外科醫(yī)師；1891年生于加拿大，1941年飛機(jī)失事于鈕芬蘭東海岸。班廷，與C.H.貝斯特等一同以動(dòng)物胰腺中提得可供臨床應(yīng)用的胰島素，為臨床治療糖尿病作出貢獻(xiàn)，因此獲1923年諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)。1916年畢業(yè)于多倫多大學(xué)醫(yī)學(xué)院后即應(yīng)征入伍，任軍醫(yī)上尉，曾到英國(guó)和法國(guó)前線。復(fù)員后在倫敦西方大學(xué)醫(yī)學(xué)院進(jìn)行研究，兼講授解剖學(xué)與生理學(xué)。1921年回加拿大，在多倫多大學(xué)醫(yī)學(xué)院任職，1923年升教授。第二次世界大戰(zhàn)期間，以事醫(yī)學(xué)研究。1930年在多倫多創(chuàng)設(shè)班定研究院，自己出任院長(zhǎng)。麥克勞德〈JohnJ.R.Macleod〉，蘇格蘭最權(quán)威病理學(xué)家；1876年生于蘇格蘭，1935年死于加拿大。麥克勞德是蘇格蘭人，在英國(guó)、德國(guó)及美國(guó)各地都有過(guò)完整的研究資歷，當(dāng)時(shí)是美國(guó)生理學(xué)會(huì)的理事長(zhǎng)、蘇格蘭最權(quán)威病理學(xué)家，也是第一位闡釋動(dòng)物體內(nèi)碳水化合物新陳代謝自然調(diào)節(jié)作用的人。1899年在倫敦皇家醫(yī)院當(dāng)病理分析員，兼任附屬醫(yī)學(xué)院的生物化學(xué)講師。1925年出任加拿大皇家學(xué)院院長(zhǎng)。麥克勞德是個(gè)稱(chēng)職的研究者，熟悉醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)，更擅長(zhǎng)于整合現(xiàn)有的生理學(xué)知識(shí)，他是個(gè)多產(chǎn)的作者。胰臟的功用

正常人分泌胰島素以控制血糖濃度；飯后血糖升高時(shí)，胰島素分泌跟著增加?；继悄虿〉娜耍ミ@種能力，糖代謝、肝糖貯存機(jī)能就不正常；而且，肪脂酸合成、胺基酸攝取和蛋白質(zhì)合成等機(jī)能，也受影響。身體缺乏胰島素，會(huì)腹肌口渴，吃喝多但仍是消瘦乏力；又可能有視力減退的并發(fā)癥狀、皮膚瘙癢，甚至酮酸中毒。后者之起因，是血糖沒(méi)有得到善用，身體只好把貯存的脂肪分解以取得能量。這種代謝作用，產(chǎn)生過(guò)量酮體使血液變酸。我們每天分泌50單位胰島素，分量約是胰臟總存量的五分之一。葡萄糖可以在一分鐘內(nèi)直接刺激胰島素的分泌。只是無(wú)論血糖濃度如何，腎上腺素都會(huì)抑制胰島素的分泌。所以，人感到壓力時(shí)，釋出腎上腺素，促進(jìn)糖原生成作用〈glycogenesis〉以供應(yīng)大量的葡萄糖，又可抑制胰島素而維持血糖的高濃度。

學(xué)界確立糖尿病與胰島素分泌的直接關(guān)系，在1889年夏天就開(kāi)始了。當(dāng)時(shí)，德國(guó)境內(nèi)史特拉斯保大學(xué)的兩位研究助理梅林〈J.vonMering〉與明考斯基〈O.Minkowski〉受命切除狗的部份胰臟與切除全胰，以比較兩者的結(jié)果。兩批實(shí)驗(yàn)狗只的健康狀況，差異甚大。無(wú)胰犬虛弱不堪，又常排尿；奇怪的是尿液吸引了無(wú)數(shù)蒼蠅。經(jīng)分析，這些尿含糖量高，相似于糖尿病人所排出的。其后二十年間，有許多研究者想從胰中找尋能夠抑制糖尿的物質(zhì)，卻沒(méi)有成功。原因是方法不對(duì)，他們不知道，關(guān)鍵性的胰島素在分離過(guò)程中被破壞了。

我們現(xiàn)在所知的胰島素，是位于胰臟表面稱(chēng)為朗格漢斯氏小島〈IsletsofLangerhans〉的細(xì)胞所產(chǎn)生的。胰島素的分離成功，要?dú)w功于加拿大醫(yī)生班廷〈FrederickBanting〉和助手貝斯特〈CharlesBest〉。班廷在閱讀文獻(xiàn)時(shí)得到啟示，把實(shí)驗(yàn)狗只的胰液管扎結(jié)，六至八周后取出胰臟，清除了萎縮部份，再進(jìn)行萃取手續(xù)。他請(qǐng)求多倫多大學(xué)的麥克勞〈JohnJ.R.Macleod〉教授供給一小房間，并介紹一位剛從醫(yī)科畢業(yè)的學(xué)生貝斯特協(xié)助他，才開(kāi)始這一實(shí)驗(yàn)。懷疑與思考胰腺是人和哺乳動(dòng)物很重要的器官，它主要有兩種功能。胰腺分泌堿性的胰液，排入十二指腸，幫助消化脂肪、蛋白質(zhì)和碳水化合物，這就是胰腺的外分泌功能。胰腺中還有一種細(xì)胞像小島一樣，不規(guī)則地分布在胰腺內(nèi)，稱(chēng)為胰島細(xì)胞。它能分泌出胰島素，透過(guò)微血管進(jìn)入血液。胰島素的主要功能是調(diào)節(jié)糖的代謝，如果胰島素的分泌量不足，就會(huì)得糖尿病。人們很早就注意到了胰島素的作用，有人把狗的胰腺切除，狗就患上了糖尿病。有人口服新鮮的胰腺，想以此來(lái)治療糖尿病，卻毫無(wú)結(jié)果。班廷對(duì)此百思不解。一天他從圖書(shū)館借到了一本新雜志，其中一篇文章提到了結(jié)石阻塞胰導(dǎo)管引起的病變：胰腺中除胰島之外全部細(xì)胞都萎縮了，但并不發(fā)生糖尿病。班廷從中受到啟發(fā)：用這種胰腺的提取物，不經(jīng)口服而注射，一定能治療糖尿病。口服之所以無(wú)效是胰島素被消化酵素分解了；萎縮的胰腺不再產(chǎn)生消化酵素，因此也不必?fù)?dān)心胰島素被破壞了。一種獲得胰島素的方法立刻呈現(xiàn)在班廷的腦海中，「結(jié)扎狗的胰導(dǎo)管，等待六到八周，使胰腺萎縮，然后用萎縮的胰腺提取液來(lái)治療糖尿病。」找尋同伴辦法雖好，還需要有人支持。班廷找到正在多倫多大學(xué)任教的研究糖尿病的權(quán)威麥克勞德〈JohnMacleod〉教授。麥克勞德教授不僅經(jīng)驗(yàn)豐富，而且那里的實(shí)驗(yàn)室設(shè)備也很精良。班廷講述了自己的想法，而由于自一八八九年德國(guó)的敏柯斯基〈OskarMinkowski〉發(fā)現(xiàn)胰臟和糖尿病的關(guān)聯(lián)之后，就不斷有人嘗試分離胰臟的神祕(mì)內(nèi)分泌物質(zhì)，也陸續(xù)有報(bào)導(dǎo)指出胰臟的萃取物具有降血糖的作用；但不是效果不夠好，就是副作用大，都沒(méi)有得到同行的認(rèn)可。所以，麥克勞德認(rèn)為班廷資歷太淺，把研究工作看的太簡(jiǎn)單，因此婉言謝絕了。一個(gè)月過(guò)去了，班廷再次求助于麥克勞德，還是被拒絕了。班廷地三次來(lái)到麥克勞德的辦公室時(shí)，麥克勞德深受感動(dòng)，他并不認(rèn)為班廷的設(shè)想有多大成功的把握，他是被年輕人的頑強(qiáng)意志所折服。于是他答應(yīng)在暑假期間將自己的實(shí)驗(yàn)室借給班廷使用，并派大學(xué)生貝斯特〈CharlesBest〉當(dāng)他的助手；歷史因此創(chuàng)造。實(shí)驗(yàn)團(tuán)隊(duì)一九二一年五月中旬，班廷給第一只狗動(dòng)胰臟切除手術(shù)，麥克勞德也在一旁協(xié)助。而麥克勞德于六月中旬離開(kāi)多倫多，接下來(lái)的實(shí)驗(yàn)便只由班廷及貝斯特兩人所做。然而，由于技術(shù)問(wèn)題，加上天氣炎熱及動(dòng)物房條件不佳，動(dòng)物的死亡率甚高：十九只里就死了十四只〈當(dāng)時(shí)也還沒(méi)抗生素可用〉。存活下來(lái)的五只胰管結(jié)扎狗里，只有兩只的胰臟有萎縮現(xiàn)象，其余因結(jié)扎不牢而效果不彰；但他們還是進(jìn)行了萃取及注射的工作，也觀察到降低血糖的結(jié)果。以純研究的角度來(lái)看，班廷及貝斯特的成果實(shí)在粗糙得可以；他們最早發(fā)表的兩篇論文里也有許多的錯(cuò)誤。于是麥克勞德加入許多生理指標(biāo)的實(shí)驗(yàn)結(jié)果，以及邀請(qǐng)生化學(xué)者柯利普加入研究，改進(jìn)萃取及純化的方法，班廷及貝斯特的初步成果是難以取信于人的。所謂「成功有許多父親，失敗就只是孤兒」，有關(guān)胰島素的發(fā)現(xiàn)者，一開(kāi)始就爭(zhēng)議不斷，就連先前許多被人遺忘的研究者，也有人聲援。一九二八年，麥克勞德終于離開(kāi)多倫多，回到家鄉(xiāng)亞伯丁大學(xué)任教，而于七年后因病去逝，享年僅五十九歲。由于班廷是第一位得到諾貝爾獎(jiǎng)的加拿大人，因此獲得加拿大政府異常優(yōu)渥的待遇，不但在多倫多大學(xué)享有研究教授的終身職，同時(shí)還有個(gè)以他及貝斯特為名的研究所。在科學(xué)研究上，班廷的成就有限，但他的個(gè)性與一生，卻饒富戲劇性。班廷于二次大戰(zhàn)中，擔(dān)任戰(zhàn)時(shí)醫(yī)藥研究的主席，常駐英國(guó)。一九四一年，他于返英途中，因飛機(jī)失事而喪生，享年僅五十。《胰島素的發(fā)現(xiàn)》一書(shū)作者另外寫(xiě)了本《班廷傳》〈Banting:ABiography,1984〉，對(duì)班廷的一生有更多的著墨。成果如何救人濟(jì)世

1921年，班廷和貝斯特的實(shí)驗(yàn)有了結(jié)果，才想到治病。由于要有充足的胰臟來(lái)源，才可能以胰島素醫(yī)療糖尿病患。為了解決量產(chǎn)與雜質(zhì)的問(wèn)題，他們與美國(guó)的禮來(lái)藥廠〈EliLillyandCo.〉合作，成功地從屠宰場(chǎng)取得的動(dòng)物胰臟中，分離出足以提供全球糖尿病患使用的胰島素。在不到兩年的時(shí)間內(nèi)，胰島素已在世界各地的醫(yī)院使用，取得空前的成效。一九二三年十月，瑞典的卡洛琳研究院決定將該年的諾貝爾生理及醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)?lì)C給班廷及麥克勞德兩人。班廷得知消息后，馬上宣布將自己的獎(jiǎng)金與貝斯特平分；稍晚，麥克勞德也宣布將獎(jiǎng)金與另一位參予研究的生化學(xué)者柯利普〈JamesCollip,1892-1965〉共享。后班廷以事癌癥、冠心病、硅肺等的研究。代表作有《胰腺提取物用于糖尿病的治療》、《胰島素、內(nèi)分泌與臨床》。由于班廷與貝斯特從狗的胰臟中，成功的萃取胰島素，提高胰島素的質(zhì)量，隔年使用在一位瀕臨死亡名叫湯普森的糖尿病兒童，結(jié)果當(dāng)天血糖迅速?gòu)拿恳话俸郎秊樗乃?多毫克降到三二0多毫克，一九九二年世界糖尿病聯(lián)盟，為紀(jì)念班廷醫(yī)師對(duì)于糖尿病的委大貢獻(xiàn)，特以他的生日十一月十四日，做為『世界糖尿病日』。

胰島素通常是無(wú)色、正方或扁斜方形六面體的結(jié)晶。易溶于稀酸，稀鹼，但不溶于水、乙醇或乙醚?；瘜W(xué)家在得知胰島素的結(jié)構(gòu)后，嘗試以人工合成胰島素，這一項(xiàng)重大挑戰(zhàn)。在1965年首先完成此工作的團(tuán)隊(duì)，是中國(guó)大陸的化學(xué)家。圖示的人類(lèi)胰島素化學(xué)結(jié)構(gòu)，具有兩條勝太鏈，其間是半胱胺酸(Cys)兩度連接，即A鏈的7位Cys與B鍵7位Cys，然后A鍵20位Cys與B鍵19位Cys間的二硫鍵建立，使整個(gè)分子形成一定的構(gòu)形，