凌大奎《中國藥典》XXXX年版附錄

《中國藥典》2010年版附錄通用檢測方法和指導(dǎo)原則主要增修訂內(nèi)容凌大奎一、主要報(bào)告內(nèi)容1、附錄增修訂原則2、擬增修訂項(xiàng)目3、主要增訂項(xiàng)目內(nèi)容4、主要修訂項(xiàng)目內(nèi)容5、評(píng)價(jià)與展望二、附錄增修訂原則1、新增通用檢測方法應(yīng)是目前藥品檢驗(yàn)檢測急需的、能解決目前存在突出問題的，并能引導(dǎo)藥品檢驗(yàn)檢測水平不斷增高，能充分反映現(xiàn)階段國內(nèi)和國際藥品質(zhì)量控制先進(jìn)技術(shù)的成熟可靠的方法。急需、前瞻、先進(jìn)、成熟2、指導(dǎo)原則的增訂，理由和意義要充分，應(yīng)對(duì)藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)和質(zhì)量控制有實(shí)際指導(dǎo)意義。3、修訂內(nèi)容應(yīng)緊密圍繞藥品標(biāo)準(zhǔn)以及藥品監(jiān)督管理工作，修訂必須有充分的理由和科學(xué)依據(jù)，不輕易修改。三、擬增修訂項(xiàng)目1、一部共16項(xiàng)，其中新增6項(xiàng)：電泳測定法滲透壓摩爾濃度測定法等離子體發(fā)射光譜法大孔樹脂有機(jī)殘留物測定法聚合酶鏈?zhǔn)椒磻?yīng)法中藥特征圖譜指導(dǎo)原則三、擬增修訂項(xiàng)目2、二部共45項(xiàng)，新增12項(xiàng)：核磁共振波譜法離子色譜法電導(dǎo)率測定法錐入度檢查法2-乙基己酸測定法光學(xué)顯微鏡法拉曼光譜法指導(dǎo)原則溶出度測定指導(dǎo)原則藥物多晶型研究指導(dǎo)原則蛋白質(zhì)含量測定法合成多肽中醋酸測定法氨基酸測定指導(dǎo)原則四、主要增訂項(xiàng)目內(nèi)容核磁共振波譜法1、未知物的結(jié)構(gòu)測定2、已知物的結(jié)構(gòu)確證功能團(tuán)分析異構(gòu)體分析打假工作（肝素鈉中的摻偽物在2.16ppm有特征信號(hào)）3、含量分析（多組份抗生素）四、主要增訂項(xiàng)目內(nèi)容離子色譜法1、有機(jī)、無機(jī)陰陽離子和低分子量親水性有機(jī)分子的分離測定2、氨基酸不經(jīng)衍生化直接測定3、某些抗生素的有關(guān)物質(zhì)檢查4、金屬的形態(tài)與價(jià)態(tài)分析四、主要增訂項(xiàng)目內(nèi)容拉曼光譜法指導(dǎo)原則1、與紅外光譜一樣，同為分子的振動(dòng)光譜IR與偶極矩變化相關(guān)│Mnm│=Raman與極化率變化相關(guān)│(aij)nm│=2、兩者選一律互為補(bǔ)充3、拉曼光譜測定快速、準(zhǔn)確，樣品制備簡單甚至無需制備4、拉曼光譜通常處于可見與近紅外區(qū)可以有效地用光導(dǎo)纖維將各光學(xué)元件聯(lián)結(jié)樣品可以包封在對(duì)激光光源透明的玻璃、塑料中或?qū)悠啡苡谒?、一些特殊的拉曼技術(shù)，如共振拉曼和表面增強(qiáng)拉曼光譜可以使譜帶強(qiáng)度增加103～106倍，使痕量物質(zhì)的結(jié)構(gòu)研究成為可能。四、主要增訂項(xiàng)目內(nèi)容重金屬檢查與測定法1、重金屬檢查法（化學(xué)法）一法硫代乙酰胺比色法適用于溶于水、稀酸或乙醇等的藥物甲（Pb）乙（樣品）加設(shè)監(jiān)控管丙（Pb+樣品）要求丙＞甲＞乙合格如丙＜甲采第二法二法熾灼后的硫代乙酰胺比色法適用于含芳環(huán)、芳雜環(huán)以及難溶于水、稀酸或有機(jī)溶劑的藥物。配成溶液后同一法操作。三法硫化鈉比色法適用于堿溶性藥物，同原附錄未加監(jiān)控管。四、主要增訂項(xiàng)目內(nèi)容2、原子吸收與光焰光度法無實(shí)質(zhì)修改3、等離子體質(zhì)譜修訂附錄完善了原附錄增加了干擾與校正，樣品溶液的制備以及測定方法中增加了標(biāo)準(zhǔn)加入法等段落。本法是重金屬測定中最靈敏的一個(gè)方法（10-12～10-15）4、等離子體發(fā)射光譜新增附錄本法靈敏（10-9～10-12）、準(zhǔn)確、線性范圍寬、元素覆蓋范圍寬、可實(shí)現(xiàn)多種元素同時(shí)測定。5、離子色譜新增附錄可實(shí)施金屬的形態(tài)與價(jià)態(tài)分析6、原子熒光未收載與ICP-MS和ICP-AES比差與AA比相仿四、主要增增訂項(xiàng)目內(nèi)內(nèi)容制藥用水1、生產(chǎn)工工藝純化水飲飲用水水經(jīng)蒸餾、、離子交換換、反滲透透等方法注射用水純純化化水經(jīng)蒸餾餾滅菌注射用用水注注射射用水按注注射劑生產(chǎn)產(chǎn)工藝制備備2、修訂后后質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)準(zhǔn)增二項(xiàng)檢檢查電導(dǎo)率檢查查新增增附錄用于于檢查各種種陰陽離子子的污染程程度總有機(jī)碳檢檢查控控制有機(jī)污污染（有機(jī)機(jī)小分子、、微生物））修訂附錄：：（1）除控控制水中TOC外，，增加了對(duì)對(duì)制水系統(tǒng)統(tǒng)的流程監(jiān)監(jiān)控作用（2）對(duì)TOC測量量的各種原原理和方法法不作任何何褒貶，只只強(qiáng)調(diào)技術(shù)術(shù)要求四、主要增增訂項(xiàng)目內(nèi)內(nèi)容a、能區(qū)分分水中的有有機(jī)碳與無無機(jī)碳，并并能排除無無機(jī)碳的干擾b、應(yīng)滿足足系統(tǒng)適用用性試驗(yàn)要要求85%＜（（rss-rw）/（rs-rw）×100＜115%c、具有足足夠的靈敏敏度（0.05mg/L）（3）TOC測量的的意義控控制化學(xué)學(xué)污染與微微生物污染染ATOCmeasurementisnotareplacementtestforendotoxinormicrobiologicalcontrol.Whiletherecanbeaqualitativerelationshipbetweenafoodsouce(TOC)andmicrobiologicalactivity.thereisnodirectnumericalcorrelation.五、主要修修訂項(xiàng)目內(nèi)內(nèi)容紫外-可見見分光光度度法1、波長校校正增增加了高氯氯酸鈥溶液液的校正（（以10%高氯酸為溶溶劑，配制制含4%氧氧化鈥的溶溶液）λmaxnm：241.13，278.10，287.18，333.44，，345.47，361.31，416.28，，451.30，485.29，536.64，640.52nm。2、波長允允差紫紫外區(qū)±±1nm500nm±±2nm700nm±±4.8nm五、主要修修訂項(xiàng)目內(nèi)內(nèi)容紅外光譜1、原料藥藥鑒別遇遇多晶干干擾（1）按規(guī)規(guī)定對(duì)樣品品進(jìn)行預(yù)處處理（重結(jié)結(jié)晶與干燥燥）（2）采用用對(duì)照品平平行操作（3）采用用溶液法2、制劑鑒鑒別（1）提取?。ㄈ軇┑牡倪x擇）輔料無干擾擾，晶型不不變直直接接與標(biāo)準(zhǔn)光光譜比對(duì)輔料無干擾擾，晶型有有變與與對(duì)對(duì)照品同法法處理后比比對(duì)輔料有干擾擾，晶型不不變?cè)谠谥钢讣y區(qū)選擇擇3～5個(gè)個(gè)特征譜帶帶波數(shù)允差為為0.5%輔料有干擾擾，晶型有有變不不宜宜采用紅外外鑒別五、主要修修訂項(xiàng)目內(nèi)內(nèi)容3、多組份份原料藥的的鑒別可可借鑒制劑劑鑒別的方法4、混晶中中無效或低低效晶型的的限度控制制采用基線密密度法計(jì)算算指定譜帶帶的吸光度度后再計(jì)算各晶晶型的相對(duì)對(duì)含量（甲甲苯咪唑和和棕櫚氯霉素））五、主要修修訂項(xiàng)目內(nèi)內(nèi)容高效液相色色譜法1、色譜柱柱（1）常用用色譜柱填填料粒徑3～10μm（2）微徑徑柱填料粒粒徑約約2μm（UPLC或UFLC）硬件須匹配配色譜條件可可適當(dāng)調(diào)整整以品種正文文規(guī)定條件件的測定結(jié)結(jié)果為準(zhǔn)2、柱溫（1）通常常為室溫（2）以硅硅膠為載體體的普通色色譜柱，最最高使用溫溫度不得超超過60℃，（（HTLC）五、主要修修訂項(xiàng)目內(nèi)內(nèi)容3、有些色色譜條件可可適當(dāng)調(diào)整整，但流動(dòng)動(dòng)相比例的的調(diào)整有明明確規(guī)定。組分比比例較低者者（＜50%）相對(duì)對(duì)于自身的的改變量不不超過±30%，相當(dāng)當(dāng)于總量的的改變量不不超過±10%。如如±30%的的相對(duì)改變變量超過總總量的10%時(shí)，則則以后者為為準(zhǔn)。4、系統(tǒng)適適用性試驗(yàn)驗(yàn)（1）理論論板數(shù)nn=16（（））2或n=5.54（））2（2）分離離度R（關(guān)關(guān)鍵指標(biāo)））R=2或或R=5、拖尾因因子必必要要時(shí)，應(yīng)規(guī)規(guī)定拖尾因因子五、主要修修訂項(xiàng)目內(nèi)內(nèi)容pH值測定定法1、pH的的含義pH=-logaH+2、pH值值的測定pH=pHs+（E-Es）/RR=0.05916+0.000198（t-25℃））影響pH值值測定的因因素表觀pH值值3、弱緩沖沖液的pH測定除除另有規(guī)規(guī)定外，按按下法測定定先用苯二甲甲酸鹽緩沖沖液（pH4.01）校正儀儀器，1min內(nèi)pH改變＜＜0.05時(shí)讀數(shù)，，再用硼砂砂緩沖液（（pH9.18）校校正儀器，1min內(nèi)內(nèi)pH改變變＜0.05時(shí)讀數(shù)數(shù)，取二次次讀數(shù)的平均值。4、水的pH值測定定加KCl適量量（由制藥藥用水正文文自行規(guī)定定）五、主要修修訂項(xiàng)目內(nèi)內(nèi)容電位滴定1、作圖法法零階E～V曲曲線突躍部部的中點(diǎn)或或拐點(diǎn)所對(duì)應(yīng)的滴定定液體積一階導(dǎo)數(shù)一一級(jí)微微商（△E/△V））的極值所對(duì)應(yīng)的滴滴定液體積積二階導(dǎo)數(shù)二二級(jí)微微商（△2E/△V2）等于零時(shí)所對(duì)應(yīng)應(yīng)的滴定液液體積五、主要修修訂項(xiàng)目內(nèi)內(nèi)容2、計(jì)算法法二階導(dǎo)數(shù)法法較一階導(dǎo)導(dǎo)數(shù)法更準(zhǔn)準(zhǔn)確，故最最常用采用線性內(nèi)內(nèi)插法V0=V+△△V式中V0：終點(diǎn)時(shí)的的滴定液體體積a：二級(jí)微微商為零前前的二級(jí)微微商值b：二級(jí)微微商為零后后的二級(jí)微微商值V：：二二級(jí)級(jí)微微商商為為a時(shí)時(shí)的的滴滴定定液液體體積積V0=V+(a/a+b)△△V=34.30+[1100/(1100+3600)]××0.10=34.32mlV（ml）E(mv)△E△V△E/△V△2E/△V233.00405100.402533.404153370.203533.604225090.204533.8043175120.206034.00443400120.1012034.10455300150.1015034.204702900440.1044034.305141100550.1055034.40569-3600190.1019034.50588-800110.1011034.60599-40070.107034.70606五、、主主要要修修訂訂項(xiàng)項(xiàng)目目內(nèi)內(nèi)容容不溶溶性性微微粒粒檢檢查查法法1、、應(yīng)應(yīng)用用對(duì)對(duì)象象由由溶溶液液型型靜靜脈脈注注射射液液擴(kuò)擴(kuò)大大至至溶溶液液型型靜靜脈脈注注射射液，，注注射射用用無無菌菌粉粉末末、、注注射射用用濃濃溶溶液液及及注注射射用用無無菌菌原原料料藥2、、統(tǒng)統(tǒng)一一了了操操作作方方法法（1））取取樣樣體體積積大大于于5ml取取5ml小于于5ml根根據(jù)據(jù)實(shí)實(shí)際際裝裝量量取取或或合合并并成成不不少少于于25ml，，每每次取取5ml（2））有有效效讀讀數(shù)數(shù)不不少少于于3個(gè)個(gè)，，取取平平均均值值計(jì)計(jì)算算3、、儀儀器器校校正正（1））標(biāo)標(biāo)準(zhǔn)準(zhǔn)粒粒子子10μμm相相對(duì)對(duì)標(biāo)標(biāo)準(zhǔn)準(zhǔn)偏偏差差不不大大于于5%（2））8μm與與10μm或或10μμm與與12μμm兩兩個(gè)個(gè)通通道道的的差差值值計(jì)計(jì)數(shù)數(shù)≥68%10μm通通道道的的累累計(jì)計(jì)計(jì)計(jì)數(shù)數(shù)五、、主主要要修修訂訂項(xiàng)項(xiàng)目目內(nèi)內(nèi)容容可見見異異物物檢檢查查法法1、、合合并并原原附附錄錄ⅨⅨH及及《《可可見見異異物物檢檢查查法法補(bǔ)補(bǔ)充充規(guī)定定》》2、、10ml及及以以下下規(guī)規(guī)格格，，每每次次手手持持不不超超過過2支支3、、目目視視檢檢測測時(shí)時(shí)間間不不超超過過20秒秒4、、所所檢檢樣樣品品必必須須系系隨隨機(jī)機(jī)抽抽取取五、、主主要要修修訂訂項(xiàng)項(xiàng)目目內(nèi)內(nèi)容容滲透透壓壓摩摩爾爾濃濃度度測測定定法法1、、供供試試溶溶液液的的濃濃度度（1））由由儀儀器器可可測測定定范范圍圍改改為為不不大大于于700mOsmol/㎏㎏（2））經(jīng)經(jīng)稀稀釋釋的的供供試試液液，，其其滲滲透透壓壓摩摩爾爾濃濃度度不不能能簡單單地地用用實(shí)實(shí)測測值值乘乘以以稀稀釋釋倍倍數(shù)數(shù)表表示示，，而而應(yīng)應(yīng)將實(shí)實(shí)測測值值和和稀稀釋釋倍倍數(shù)數(shù)完完整整表表述述2、、擴(kuò)擴(kuò)大大了了應(yīng)應(yīng)用用范范圍圍，，在在制制劑劑通通則則的的注注射射劑劑和和眼眼用用制劑劑項(xiàng)項(xiàng)下下有有明明確確規(guī)規(guī)定定。。3、、各各類類制制劑劑的的滲滲透透壓壓摩摩爾爾濃濃度度范范圍圍暫暫不不作作統(tǒng)統(tǒng)一一規(guī)規(guī)定，，原原則則要要求求與與血血液液等等滲滲或或接接近近等等滲滲（（285～～310mOsmol/㎏㎏））五、、主主要要修修訂訂項(xiàng)項(xiàng)目目內(nèi)內(nèi)容容酸敗敗度度檢檢查查法法羰基基值值的的原原計(jì)計(jì)算算公公式式有有誤誤羰基基值值=1、、854的的各各種種醛醛的的2,4-二二硝硝基基苯苯腙腙的的ε，，而而不不是是mεε2、、V1供試試品品稀稀釋釋總總體體積積V2測定定用用供供試試品品稀稀釋釋液液體體積積25ml5ml25ml3、、修改改為為羰基基值值=S六、、評(píng)評(píng)價(jià)價(jià)與與展展望望1、、新新版版藥藥典典就就采采用用的的技技術(shù)術(shù)手手段段而而言言，，已已完完全全實(shí)實(shí)現(xiàn)現(xiàn)與與國國際際接接軌；；各各附附錄錄的的技技術(shù)術(shù)要要求求也也已已達(dá)達(dá)到到或或接接近近國國際際水水平平2、、農(nóng)農(nóng)藥藥殘殘留留量量測測定定法法與與重重金金屬屬檢檢查查法法的的增增、、修修訂訂使使中中藥藥安安全性性檢檢查查的的技技術(shù)術(shù)水水準(zhǔn)準(zhǔn)得得以以大大大大提提升升，，不不僅僅實(shí)實(shí)現(xiàn)現(xiàn)了了方方法法學(xué)學(xué)與國國際際接接軌軌，，而而且且所所涉涉及及的的農(nóng)農(nóng)藥藥品品種種和和重重金金屬屬種種類類也也涵涵蓋了了國國際際上上主主要要控控制制的的品品種種3、、總總有有機(jī)機(jī)碳碳和和電電導(dǎo)導(dǎo)率率檢檢查查法法的的增增修修訂訂以以及及在在制制藥藥用用水水質(zhì)質(zhì)量量標(biāo)準(zhǔn)準(zhǔn)中中的的實(shí)實(shí)施施，，使使制制藥藥用用水水的的化化學(xué)學(xué)污污染染與與微微生生物物污污染染得得以有有效效控控制制4、、PCR擴(kuò)擴(kuò)增增技技術(shù)術(shù)在在中中藥藥鑒鑒別別中中的的應(yīng)應(yīng)用用六、、評(píng)評(píng)價(jià)價(jià)與與展展望望5、、離離子子色色譜譜在在重重金金屬屬的的形形態(tài)態(tài)與與價(jià)價(jià)態(tài)態(tài)分分析析以以及及氨基基酸酸分分析析中中的的應(yīng)應(yīng)用用6、、溶溶出出度度的的計(jì)計(jì)量量法法判判定定7、、重重量量（（裝裝量量））差差異異的的計(jì)計(jì)量量法法判判定定8、、滲滲透透壓壓摩摩爾爾濃濃度度用用于于中中藥藥注注射射劑劑的的檢檢查查9、、新新技技術(shù)術(shù)新新方方法法在在品品種種各各論論中中的的推推廣廣應(yīng)應(yīng)用用附一一農(nóng)藥藥殘殘留留量量測測定定法法1、、方方法法學(xué)學(xué)由由單單一一GC法法擴(kuò)擴(kuò)大大為為GC、、HPCL、、GC/MS和和LC/MS2、、農(nóng)農(nóng)藥藥品品種種由由24種種（（其其中中有有機(jī)機(jī)氯氯9、、擬擬除除蟲蟲菊菊酯酯3和和有有機(jī)機(jī)磷12））擴(kuò)擴(kuò)充充為為色色譜譜法法124種種（（其其中中有有機(jī)機(jī)氯氯和和擬擬除除蟲蟲菊菊57、、有機(jī)機(jī)磷磷54和和氨氨基基甲甲酸酸酯酯13）），，按按色色-質(zhì)質(zhì)聯(lián)聯(lián)用用法法統(tǒng)統(tǒng)計(jì)計(jì)則則為為128種種。。3、、測測定定方方法法分分兩兩個(gè)個(gè)層層次次：：一為為色色譜譜法法（（GC、、HPLC））方法法包包括括樣樣品品前前處處理理（（提提取取、、凈凈化化））、、色色譜譜測測定定、、色譜譜驗(yàn)驗(yàn)證證和和質(zhì)質(zhì)譜譜確確證證二為為色色-質(zhì)質(zhì)聯(lián)聯(lián)機(jī)機(jī)法法（（GC/MS、、LC/MS））方法法包包括括樣樣品品前前處處理理（（提提取取、、凈凈化化））、、色色-質(zhì)質(zhì)聯(lián)聯(lián)機(jī)機(jī)測測定定附二二溶出出度度與與釋釋放放度度測測定定法法1、、合合并并溶溶出出度度與與釋釋放放度度測測定定法法兩兩個(gè)個(gè)附附錄錄2、、新新增增流流池池法法3、、溶溶出出介介質(zhì)質(zhì)體體積積刪刪去去900ml的的規(guī)規(guī)定定，，通通常常為為500～1000ml，，由正正文自自行規(guī)規(guī)定4