版GMP清潔驗證黃小楓

CleaningValidation

清潔驗證華益藥業(yè)

黃小楓版GMP清潔驗證黃小楓共34頁，您現(xiàn)在瀏覽的是第1頁!藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（2010年修訂）（衛(wèi)生部令第79號）的規(guī)定百四十三條清潔方法應(yīng)當(dāng)經(jīng)過驗證，證實其清潔的效果，以有效防止污染和交叉污染。清潔驗證應(yīng)當(dāng)綜合考慮設(shè)備使用情況、所使用的清潔劑和消毒劑、取樣方法和位置以及相應(yīng)的取樣回收率、殘留物的性質(zhì)和限度、殘留物檢驗方法的靈敏度等因素。百九十七條（六）采用經(jīng)過驗證或已知有效的清潔和去污染操作規(guī)程進行設(shè)備清潔；必要時，應(yīng)當(dāng)對與物料直接接觸的設(shè)備表面的殘留物進行檢測；版GMP清潔驗證黃小楓共34頁，您現(xiàn)在瀏覽的是第2頁!EUGMP的要求清潔驗證36.清潔驗證是為了確保清潔程序的有效性而進行的。對于產(chǎn)品殘留物清除,清潔劑和微生物污染的限度選擇,理論上應(yīng)該以相關(guān)原料為基礎(chǔ)。這些限度應(yīng)該是可以達到的并且是可以被證實的。37.應(yīng)該使用經(jīng)確認的,對于檢測殘留物或污染物具有靈敏度的分析方法。每一種分析方法的檢測限度應(yīng)該足夠靈敏來檢測出符合可接受標(biāo)準(zhǔn)要求的殘留物或污染物。版GMP清潔驗證黃小楓共34頁，您現(xiàn)在瀏覽的是第3頁!清潔驗證的定義清潔驗證清潔驗證是一種有文件證明，證明經(jīng)批準(zhǔn)的清潔程序可以對生產(chǎn)藥品的設(shè)備進行有效的清洗。

版GMP清潔驗證黃小楓共34頁，您現(xiàn)在瀏覽的是第4頁!基本原則為了防止產(chǎn)品受到污染，你必須：能夠防止污染或降低污染水平證明該過程或方法是可控的有效的可重現(xiàn)的版GMP清潔驗證黃小楓共34頁，您現(xiàn)在瀏覽的是第5頁!可接受性來自：證明物料的殘留量低且不會對人造成影響證明所用的清潔劑已被去除證明限度是可達到的并能通過檢驗方法驗證的注意可能的死角和不與產(chǎn)品接觸的區(qū)域版GMP清潔驗證黃小楓共34頁，您現(xiàn)在瀏覽的是第6頁!*需要清潔驗證的方面：1直接接觸物料的生產(chǎn)設(shè)備必須進行清潔驗證；例：混合機的混合容器、周轉(zhuǎn)容器具2同一產(chǎn)品批次間的清潔方法不需要進行清潔驗證，只需要達到“目視清潔”的標(biāo)準(zhǔn)即可。3同一產(chǎn)品連續(xù)生產(chǎn)的最長時間或一定周期4設(shè)備使用完后應(yīng)及時清潔。“待清潔設(shè)備的保留時間”5設(shè)備清潔后到下次使用前放置的有效期，需要做驗證。“潔凈保留時間”6清潔方法必須經(jīng)驗證，并且應(yīng)對其有效性、重現(xiàn)性進行定期監(jiān)測。版GMP清潔驗證黃小楓共34頁，您現(xiàn)在瀏覽的是第7頁!4.確認清潔分析方法的已經(jīng)驗證檢驗方法應(yīng)足以檢測出設(shè)定合格限度水平的殘留或污染物5.確認回收率的大?。簩Σ潦萌臃椒ㄟM行回收率驗證。6.確認限度和可接受的標(biāo)準(zhǔn)化學(xué)殘留：目測潔凈，干燥，無臭/無色10ppm（十萬分之一）10mg/Kg最低日治療劑量的1/1000.微生物殘留：25-50CFU/25cm2，25CFU/ml或者相應(yīng)產(chǎn)品的質(zhì)量要求，表面參照相應(yīng)的附錄1中的要求。（A小于1，B5，C25，D50）有菌應(yīng)分析其是否致病菌。版GMP清潔驗證黃小楓共34頁，您現(xiàn)在瀏覽的是第8頁!B.最糟糕情況（清潔矩陣圖）和風(fēng)險評估建立基于最糟糕情況的清潔體系什么是最糟糕情況？A、產(chǎn)品組中：=系列產(chǎn)品組中的最差產(chǎn)品（規(guī)格、溶解性、活性效力、毒性、檢出難易、批量最小）B、取樣點：則是選擇設(shè)備的最難清潔部位，廠房中的最難清潔部位。C、可接受限度中的：設(shè)備的類型、大小、構(gòu)造及物料接觸的設(shè)備的總表面積，這里要注意假設(shè)殘余物會遍布在所有表面積上，所以過高估計設(shè)備表面積更安全

選擇清洗前產(chǎn)品最小的每日劑量中的活性成分含量值即TD值計算殘留物量

對于日服用劑量要選擇最大日服用劑量

對于批量則選擇最小批量

安全因子SF采用1000，該值對口服劑及乳膏劑已經(jīng)足夠了，值越大計算出的可接受限度越小保險性越大在此基礎(chǔ)上進行風(fēng)險評估，并找到清潔驗證的對象（2、3）。版GMP清潔驗證黃小楓共34頁，您現(xiàn)在瀏覽的是第9頁!矩陣法

撲熱息痛和布洛芬相比，撲熱息痛毒性更強、溶解性更差，因此我們可以將撲熱息痛列為最糟糕情況因此，如果我們能清潔撲熱息痛，那么我們就能清潔布洛芬！因此，我們使用標(biāo)準(zhǔn)方法對撲熱息痛進行清潔并證明其已被去除，那么我們可以推測布洛芬也可以被清潔。

版GMP清潔驗證黃小楓共34頁，您現(xiàn)在瀏覽的是第10頁!非典型性的矩陣時：1分產(chǎn)品組，可以考慮以下內(nèi)容

：

具有相似毒性的活性成分

相似的賦形劑配方

相似的性質(zhì)如在溶劑中的溶解性

相似的操作方式相似的危險等級

產(chǎn)品在相似的設(shè)備上生產(chǎn)并且按相同的清潔程序清洗版GMP清潔驗證黃小楓共34頁，您現(xiàn)在瀏覽的是第11頁!C、取樣方法（驗證）、取樣計劃確定取樣方法：棉簽擦拭法、最終淋洗水法、接觸碟法（用于區(qū)域取樣）棉簽擦拭取樣圖示意圖:

版GMP清潔驗證黃小楓共34頁，您現(xiàn)在瀏覽的是第12頁!（2）精密度（3）線性/范圍至少5個濃度，r不低于0.98，范圍為殘留物限度的50%-150%。（4）檢測限和定量限*（5）專屬性*評價空白溶劑/分析系統(tǒng)/棉簽本身是否有干擾（6）樣品溶液的穩(wěn)定性*（7）系統(tǒng)適用性*（8）進樣順序版GMP清潔驗證黃小楓共34頁，您現(xiàn)在瀏覽的是第13頁!沸騰干燥制粒機內(nèi)表面的取樣點稱量配料間屋頂?shù)娜狱c版GMP清潔驗證黃小楓共34頁，您現(xiàn)在瀏覽的是第14頁!殘留限度的計算和可接受的標(biāo)準(zhǔn)：目測：不得有可見的殘留物。目測合格是清潔驗證的基礎(chǔ)。版GMP清潔驗證黃小楓共34頁，您現(xiàn)在瀏覽的是第15頁!2.濃度限度：10ppm（10mg/Kg）L（mg/cm2）=10B*RF/(S*F)B（kg）：下批產(chǎn)品的生產(chǎn)批量為B（kg）S：設(shè)備的總內(nèi)表面積RF：回收率F：安全因子，一般選擇10版GMP清潔驗證黃小楓共34頁，您現(xiàn)在瀏覽的是第16頁!需要的文件解釋公司采用的清潔方法后的概念有書面的清潔驗證方針和如何驗證清潔工藝的基本程序有詳細描述用于各種設(shè)備的清潔工藝的書面的操作規(guī)程(SOP’s)有如何進行取樣的書面規(guī)定有所用方法的分析驗證，包括檢出限和回收率有詳細說明誰負責(zé)實施和批準(zhǔn)驗證，可接受標(biāo)準(zhǔn)以及要求再驗證時間的書面程序。版GMP清潔驗證黃小楓共34頁，您現(xiàn)在瀏覽的是第17頁!版GMP清潔驗證黃小楓共34頁，您現(xiàn)在瀏覽的是第18頁!EUGMP的要求（續(xù)）38.一般情況下,僅僅對于和產(chǎn)品接觸的設(shè)備表面需要進行清潔驗證。也要考慮到非接觸部分。要對使用清潔間隔以及清潔再使用間隔進行驗證。清潔間隔和方法應(yīng)該是確定的。39.對于相似產(chǎn)品和工藝的清潔程序,選擇相似產(chǎn)品和工藝具有代表性的范圍是可以接受的。當(dāng)考慮到關(guān)鍵結(jié)果時,可以利用"最壞情況"來進行單獨的驗證研究。40.應(yīng)該使用典型的連續(xù)三次清潔程序并保證結(jié)果成功,以證明該方法是經(jīng)過驗證的。41."一直試直到干凈為止"這種作法在清潔驗證中是錯誤的。42.當(dāng)要被清除的物質(zhì)有毒或者存在危險性時,要使用產(chǎn)品而非該物質(zhì)本身,產(chǎn)品同該物質(zhì)具有相似的物理化學(xué)特性。版GMP清潔驗證黃小楓共34頁，您現(xiàn)在瀏覽的是第19頁!基本原則清潔的目的防止污染

化學(xué)污染或微生物污染兩種清潔方式

將微生物污染物從產(chǎn)品或環(huán)境中去除的清潔將化學(xué)污染物從產(chǎn)品或環(huán)境中去除的清潔版GMP清潔驗證黃小楓共34頁，您現(xiàn)在瀏覽的是第20頁!基本原則證明該方法能夠去除污染物或?qū)⑽廴窘档椭量山邮艿乃?。什么是可接受的？Clean!版GMP清潔驗證黃小楓共34頁，您現(xiàn)在瀏覽的是第21頁!驗證方針1根據(jù)相關(guān)或任何其他的風(fēng)險評估結(jié)果及時補充或調(diào)整驗證計劃使其適應(yīng)所有的清潔驗證。2進行至少連續(xù)三次驗證以證明該方法經(jīng)過了驗證。3只要引進一種新產(chǎn)品，就應(yīng)該研究設(shè)備的使用和潛在污染物的特性以評估其是否對清潔驗證提出了挑戰(zhàn)性的研究。4如果新產(chǎn)品代表了以前沒有遇到過的最差狀況，就應(yīng)該研究/確定/開發(fā)將要采用的清潔方法。同時開發(fā)清潔的分析方法并對其進行驗證。5應(yīng)該定期對清潔進行再驗證來檢查其有效性。版GMP清潔驗證黃小楓共34頁，您現(xiàn)在瀏覽的是第22頁!進行清潔驗證之前，首先評估下列項目:

1對設(shè)備進行確認1.1確認將要清洗的設(shè)備；1.2確認難以清洗的區(qū)域/部位；1.3檢查拆卸的簡易性；1.4確認設(shè)備和產(chǎn)品接觸部位的材質(zhì)。2產(chǎn)品的特性描述：研究活性/毒性，當(dāng)前批次活性物質(zhì)的溶解性，以及在該設(shè)備上將要生產(chǎn)的下個產(chǎn)品的劑量和批量。3確定清潔劑：3.1確定要使用的清潔劑；3.2確定清潔周期；3.3確定用于清洗的設(shè)備/材料；版GMP清潔驗證黃小楓共34頁，您現(xiàn)在瀏覽的是第23頁!A.建立設(shè)備和廠房設(shè)施書面的清潔規(guī)程：□清潔執(zhí)行和監(jiān)控的職責(zé)；□拆卸要求（程度）；需清潔的設(shè)備零部件；（不換品種/換品種）□清潔地點，如可溶于水或者不可溶于水的產(chǎn)品殘留物，同種產(chǎn)品或者不同產(chǎn)品之間的清潔；□清潔劑和清潔工具（如刷子等）；□清潔時間，清潔的持續(xù)時間（包括清潔劑起作用要求的時間）；□清潔后的干燥類型和持續(xù)時間；□清潔后對外部影響的保護（如蓋住某部分）；□最長的允許的保持時間：從生產(chǎn)結(jié)束至開始清潔，或者清潔結(jié)束至開始生產(chǎn)；

□對可能的后續(xù)清潔的指導(dǎo)說明；□裝配的要求版GMP清潔驗證黃小楓共34頁，您現(xiàn)在瀏覽的是第24頁!WorstCase最糟糕情況如果我們生產(chǎn)布洛芬和撲熱息痛，情況會怎么樣呢？兩種都可溶于水兩種都是止痛劑如果發(fā)生意外的交叉污染，兩種都可被認為是低級風(fēng)險兩種產(chǎn)品采用類似的設(shè)備這會對我們有什么幫助呢？版GMP清潔驗證黃小楓共34頁，您現(xiàn)在瀏覽的是第25頁!典型的矩陣圖A清潔驗證B清潔驗證C清潔驗證1342版GMP清潔驗證黃小楓共34頁，您現(xiàn)在瀏覽的是第26頁!缺點我們需要在開始清潔之前很好地理解產(chǎn)品的特性當(dāng)我們增加了更復(fù)雜的具有一系列其他如顏色或氣味等特性的產(chǎn)品時，這個概念會變的更加復(fù)雜當(dāng)我們尋找微生物污染時，并沒有真正起作用需要做大量的工作來證明在產(chǎn)品允許最大殘留量之內(nèi)的殘留物是合理的版GMP清潔驗證黃小楓共34頁，您現(xiàn)在瀏覽的是第27頁!C、取樣方法（驗證）、取樣計劃確定驗證（限度檢查/定量檢查）（1）回收率：取樣過程需經(jīng)過驗證，通過回收率試驗驗證取樣過程的回收率和重現(xiàn)性，通常取樣回收率和檢驗方案回收率結(jié)合進行，總回收率一般不低于50%，多次取樣回收率的RSD不大于20%。通常淋洗水法限度檢查不需要做回收率驗證。版GMP清潔驗證黃小楓共34頁，您現(xiàn)在瀏覽的是第28頁!取樣計劃：

經(jīng)批準(zhǔn)的有取樣資質(zhì)的人

詳細的取樣計劃（含示意圖）

版GMP清潔驗證黃小楓共34頁，您現(xiàn)在瀏覽的是第29頁!每臺設(shè)備的取樣點數(shù)

：工藝設(shè)備至少取四個點，器具至少取兩個點。

取樣點的類型工藝設(shè)備、器具：容易清潔部位取至少兩個點。工藝設(shè)備：難清潔部位及外表面至少取兩個點。

區(qū)域：

每個區(qū)域的取樣點數(shù)

：至少取六個點。

取樣點的類型：以每臺工藝設(shè)備安裝位置為中心，直徑100cm范圍內(nèi)至少取兩個點；在區(qū)域墻角和墻面高度為80cm處至少取兩個點；操作間的屋頂和送風(fēng)口至少取兩個點。

微生物：接觸碟法，在每個房間（區(qū)域）墻面高度為50-80cm區(qū)域至少取三個點。版GMP清潔驗證黃小楓共34頁，您現(xiàn)在瀏覽的是第30頁!殘留限度的計算和可接受的標(biāo)準(zhǔn)：1.最低日治療劑量的1/1000.（生物活性）Dosepercent劑量百分比:某產(chǎn)品每日最大劑量中所含的另一品種殘余物不得超過其劑量的0.1%。CalculatetheMaximumAllowableCarryOver(MAC)

依照下列公式計算某設(shè)備的允許最大殘留物量（MAC）:TDxBSxSFxRFxWMAC(inmg/swab)=----------------------------------LDDxSAW=

取樣面積,通常取樣面積為25cm2TD=清潔驗證產(chǎn)品的單治療劑量BS=使用相同設(shè)備生產(chǎn)的下一品種的最小批量中活性成分的量SF=安全系數(shù)=1/1000LDD=使用相同設(shè)備生產(chǎn)的下一品種的每日最大劑量.

RF=回收系數(shù)=(回收率的%)/100SA=總的設(shè)備內(nèi)表面積

版GMP清潔驗證黃小楓共34頁