β藥理學內(nèi)酰胺類抗生素藥理學

第三十五章

β-內(nèi)酰胺類抗生素第一節(jié)β-內(nèi)酰胺類作用機制及耐藥性1.β-內(nèi)酰胺類作用機制1）抑制轉(zhuǎn)肽酶活性：β-內(nèi)酰胺類抗生素是通過干擾細菌細胞壁肽聚糖的合成而顯殺菌作用。β-內(nèi)酰胺類抗生素和PBPs活性位點通過共價鍵結(jié)合，抑制轉(zhuǎn)肽酶活性，從而阻止了肽聚糖的合成，導致細胞壁缺損，引起細菌細胞死亡。PBPs是β-內(nèi)酰胺類抗生素的作用靶位，是存在于細菌細胞膜上的蛋白，按分子量的不同可分為若干亞型。PBPs數(shù)目、種類、分子大小及與抗生素的親和力均因細菌菌種的不同而有較大的差異。β-內(nèi)酰胺類抗生素通過與不同的PBPs結(jié)合阻礙其活性而表現(xiàn)出抗菌活性的差異。2）增加細菌細胞壁自溶酶活性：β-內(nèi)酰胺類抗生素使細菌裂解死亡最終是由于細胞壁自溶酶的活性增加，產(chǎn)生自溶或胞壁質(zhì)水解。有證據(jù)表明β-內(nèi)酰胺類抗生素可阻滯自溶酶抑制物的作用。2.主要的耐藥機制有以下幾個方面：1）生成β-內(nèi)酰胺酶：由于β-內(nèi)酰胺酶在耐藥性中的重要性，故抑制此酶類，將克服細菌的耐藥性并提高本類藥物的療效2）藥物對PBPs的親和力降低3）藥物不能在作用部位達到有效濃度：孔道蛋白數(shù)量和質(zhì)量的改變及/或主動外排系統(tǒng)加強第二節(jié)青霉素類

口服耐酸青霉素耐酶青霉素廣譜青霉素抗革蘭陰性菌青霉素類

天然青霉素：青霉素半合成青霉素：NSCOOR2ONHCR1O青霉素基本結(jié)構(gòu)Β-內(nèi)酰胺酶作用點母核：6-氨基青霉素烷酸(6-APA)B：β－內(nèi)酰胺環(huán)

BAA：噻唑環(huán)一、天然青霉素青霉素G(penicillinG，芐青霉素）【體內(nèi)過程】常規(guī)肌內(nèi)注射或靜脈滴注腦脊液、眼房水和前列腺液中的量較少【抗菌作用】革蘭陽性球菌革蘭陰性球菌革蘭陽性桿菌螺旋體【作用機制】1.抑制轉(zhuǎn)肽酶活性，干擾細胞壁的合成2.增加細菌胞壁自溶酶的活性青霉素病原菌PBPs種類金黃色葡菌球菌5大腸埃希菌7肺炎鏈球菌、化膿性鏈球菌5D組鏈球菌6流感桿菌8淋病奈瑟菌3細菌中PBPs種類β-內(nèi)酰胺類

PBPs親和力強青霉素肺炎鏈球菌碳青霉烯類大腸埃希菌流感嗜血桿菌抗菌藥物與細細菌PBPs親和力【抗菌作用特點點】對G+菌抗菌作用強強于G-菌肽聚糖含量外層結(jié)構(gòu)胞漿內(nèi)滲透壓壓繁殖期殺菌作作用強于靜止止期【臨床應用】革蘭陽性球菌菌感染腦膜炎雙球菌菌等引起的腦腦膜炎革蘭陽性桿菌菌引起的感染染螺旋體引起的的感染【不良反應】1.變態(tài)反應過敏性休克2.赫氏反應過敏性休克原因：青霉素降解產(chǎn)產(chǎn)物肥大細胞嗜堿堿粒細胞釋放血管通透性增增加循環(huán)血量減少少支氣管收縮腺體分泌增加加5-HT組胺緩激肽IgE抗體仔細詢問過敏敏史，對青霉霉素過敏者禁禁用做皮膚過敏試試驗，反應陽陽性者禁用注射液需臨用用現(xiàn)配病人每次用藥藥后需觀察30min，無反應者方方可離去防治搶救腎上腺素糖皮質(zhì)激素抗組胺藥及補補充血容量【不良反應】1.變態(tài)反應過敏性休克2.赫氏反應全身不適、寒寒戰(zhàn)、高熱、、咽痛、心跳跳加快【耐藥性】1.生成β-內(nèi)酰胺酶青霉素耐藥：：青霉素酶頭孢類耐藥：：ESBLs酶抑制劑耐藥藥：AmpC型酶碳青霉烯耐藥藥：金屬酶2.PBPs對藥物的親和和力降低耐甲氧西林金金黃色葡萄球球菌(MRSA)耐青霉素肺炎炎鏈球菌耐第三代頭孢孢菌素的菌株株3.藥物濃度降低低孔道蛋白缺陷陷，藥物進入入受阻主動流出增強強【藥物的相互作作用】協(xié)同作用氨氨基糖苷苷類抗生素拮抗作用抑抑菌藥丙磺舒耐酸青霉素耐酶青霉素廣譜青霉素抗綠膿廣譜窄譜G－抗菌譜似青霉素抗菌譜似青霉素抗菌譜廣廣、抗綠膿大腸埃希菌耐酸耐酸耐酸多不耐酸不耐酸不耐酶耐酶不耐酶不耐酶不耐酶作用弱作用弱作用強作用強G－桿菌強青霉素V、苯氧乙基青霉素苯唑西林、甲氧西林、雙氯西林、氯唑西林、氟氯西林氨芐西林、羥氨芐西林羧芐西林、替卡西林、呋芐西林、阿洛西林、美洛西林與哌拉西林美西林、替莫西林、匹美西林主要用于G+球菌引起的輕度感染用于耐青霉素的葡萄球菌所致的感染等用于呼吸道、尿道感染等主要用于變形桿菌和銅綠假單胞菌引起的感染哌拉西林主要用于治療G－引起的嚴重感染用于大腸桿菌和某些敏感菌引起的尿路感染與軟組織感染口服耐酸青霉霉素耐酶青霉素廣譜青霉素抗革蘭陰性菌菌青霉素類二、半合成青青霉素青霉素V(penicillinV）非奈西林(pheneticillin)丙匹西林(propicillin)阿度西林(azidocillin)環(huán)己西林(cyclacillin)（一）口服耐耐酸青霉素（二）耐酶青青霉素甲氧西林（methicillin)苯唑西林（oxacillin)奈夫西林（nafillin)氯唑西林(cloxacillin）雙氯西林（dicloxacillin)氟氯西林(flucloxacillin)1.可口服或注射射2.殺傷產(chǎn)青青霉素酶酶的葡萄萄球菌3.耐甲氧西西林金黃黃色葡萄萄球菌（（MRSA)及革蘭陰陰性菌無無效4.主要用于于耐青霉霉素的葡葡萄球菌菌感染產(chǎn)生新的的PBPS，與β內(nèi)酰胺酶酶無關特點：（三）廣廣譜青霉霉素類氨基青霉霉素羧基青霉霉素酰脲類青青霉素1.氨基青霉霉素氨芐西林林(ampicillin，氨芐青青霉素)阿莫西林林(amoxicillin，羥芐青青霉素)巴氨西林林(bacampicillin)匹氨西林林(pivampicillin)依匹西林林(epicillin)殺傷G+及G－菌抗G－桿菌作用用強，對對銅綠假假單胞菌菌無效主要用于于呼吸道道感染、、尿道感感染特點：2.羧基青霉霉素羧芐西林林(carbenicillin，羧芐青青霉素)替卡西林林(ticarcillin)對銅綠假假單胞菌菌及變形形桿菌有有效變形桿菌菌和銅綠綠假單胞胞菌引起起的感染染特點：3.酰脲類青青霉素美洛西林林(mezlocillin)哌拉西林林(piperacillin)呋芐西林林(furbenicillin)阿洛西林林(azlocillin)特點：抗菌譜最最廣，抗抗菌作用用最強對銅綠假假單胞菌菌有強大大抗菌作作用用于G-菌引起的的嚴重感感染第三節(jié)頭頭孢孢菌素類類抗生素素7-氨基頭孢孢烷酸（（7-ACA）NSCOOR2ONHCR1OBA6－氨基青霉霉烷酸(6-APA)β－內(nèi)酰胺環(huán)環(huán)頭孢菌素與與青霉素類類抗生素相相比較頭孢菌素與青霉素類抗生素相比較相同點抗菌機制相同：主要與PBP-1和PBP-3結(jié)合化學結(jié)構(gòu)相同：都有一個β-內(nèi)酰胺環(huán)不同點及特點對β-內(nèi)酰胺酶的穩(wěn)定性比青霉素高抗菌譜比青霉素廣抗菌作用強過敏反應少、毒性小一、第一代代頭孢菌素素類注射頭孢唑啉口服頭孢氨芐【抗菌作用特特點】對革蘭陽性性菌抗菌作作用強對革蘭陰性性菌的作用用弱對金葡菌產(chǎn)產(chǎn)生的β-內(nèi)酰胺酶穩(wěn)穩(wěn)定對革蘭陰性性桿菌產(chǎn)生生的β-內(nèi)酰胺酶不不穩(wěn)定對銅綠假單單胞菌和厭厭氧菌無效效腎毒性二、第二代代頭孢菌素素注射頭頭孢呋辛辛2.口服頭頭孢克洛【抗菌作用特特點】對G+菌抗菌作用用次于第一一代,強于第三代代對G-菌的作用強強于第一代代,次于第三代代對G-桿菌產(chǎn)生的的β-內(nèi)酰胺酶高高度穩(wěn)定對銅綠假單單胞菌無效效對厭氧菌有有一定作用用腎毒性低注射頭孢他定頭孢哌酮2.口服頭頭孢孢克肟三、第三代代頭孢菌素素【抗菌作用特特點】對革蘭陽性性球菌抗菌菌作用弱對革蘭陰性性桿菌抗菌菌作用強對革蘭陰性性桿菌產(chǎn)生生的廣譜β-內(nèi)酰胺酶高高度穩(wěn)定對銅綠假單單胞菌和厭厭氧菌有一一定的抗菌菌作用無腎毒性第四節(jié)其他β-內(nèi)酰胺類抗抗生素碳青霉烯類類頭霉素類氧頭孢烯類類單環(huán)β-內(nèi)酰胺類β-內(nèi)酰胺酶抑抑制劑碳青霉烯類類亞胺培南(imipenem，亞胺硫霉霉素)美羅培南(meropenem)帕尼培南(panipenem)特點：1.抗菌譜廣、、抗菌作用用強2.被脫氫肽酶酶水解3.對β-內(nèi)酰胺酶高高度穩(wěn)定4.用于G+及G－需氧菌和厭厭氧菌的嚴嚴重感染5.引起意識障障礙、肝損損傷、腎毒毒性亞胺培南第五節(jié)β-內(nèi)酰胺酶抑抑制劑克拉維酸(clavulanicacid)舒巴坦(sulbactam)三唑巴坦(tazobactam)特點：本身沒有或或只有很弱弱的抗菌活活性抑制β-內(nèi)酰胺酶對不產(chǎn)酶的的細菌無增增強效果增強β-內(nèi)酰胺類抗抗生素的抗抗菌作用β-內(nèi)酰胺類抗抗生素的復復方制劑復方制劑抗菌藥輔助藥優(yōu)立新氨芐西林舒巴坦奧格門汀阿莫西林克拉維酸他唑星哌拉西林他唑巴坦舒普深頭孢哌酮舒巴坦掌握β-內(nèi)酰胺胺類抗抗菌機機制、、細菌菌耐藥藥性機機制不不良反反應及及臨床床應用用。掌掌握青青霉素素G的抗菌菌譜、、作用用機制制、不不良反反應；；各類類半合合成青青霉素素類，，第一一代、、第二二代及及第三三代頭頭孢菌菌素的的特點點；β-內(nèi)酰胺胺酶抑抑制劑劑的作作用特特點。。大綱要要求A型題1.青霉素素G可治療療的細細菌感感染為為A.肺炎桿桿菌B.銅綠假假單胞胞菌C.破傷風風桿菌菌D.變形桿桿菌E.軍團菌菌2.青霉素素G最嚴重重的不不良反反應是是A.過敏性性休克克B.腹瀉、、惡心心、嘔嘔吐C.聽力減減退D.二重感感染E.肝、腎腎損害害答案答案3.治療梅梅毒和和鉤端端螺旋旋體病病首選選A.四環(huán)素素B.紅霉素素C.青霉素素GD.慶大霉霉素E.頭孢孟孟多4.治療肺肺炎球球菌性性肺炎炎首選選A.青霉素素B.慶大霉霉素C.紅霉素素D.四環(huán)素素E.氯霉素素答案答案5.與青霉霉素相相比，，阿莫莫西林林A.對G+細菌的的抗菌菌作用用強B.對G+桿菌作作用強強C.對β-內(nèi)酰胺胺酶穩(wěn)穩(wěn)定D.對耐藥藥金葡葡菌有有效E.對綠膿膿桿菌菌有效效6.主要用用于敏敏感細細菌所所致的的尿路路感染染和傷傷寒的的藥物物是A.美西林林B.阿莫西西林C.氯唑西西林D替卡西西林E.氨芐西西林答案答案7.為了保保護亞亞胺培培南，，防止止其在在腎中中破壞壞，應應與其其配伍伍的藥藥物是是A.克拉維維酸B.舒巴坦坦C.他唑巴巴坦D.西司他他丁E.苯甲酰酰氨基基丙酸酸8.男性，，70歲，有有腳癬癬史，，近日日突發(fā)發(fā)高燒燒、惡惡寒、、頭痛痛、口口渴、、煩躁躁等，，右下下肢皮皮膚出出現(xiàn)片片狀鮮鮮紅斑斑，手手指按按壓后后紅色色很快快恢復復，邊邊緣清清楚并并稍有有隆起起。診診斷為為下肢肢急性性丹毒毒，治治療應應首選選A.青霉素素GB.苯唑西西林C.氨芐西西林D.阿莫西西林E.羧芐西西林答案答案9.男性，，87歲，在在重癥癥監(jiān)護護室診診斷為為呼吸吸機相相關肺肺炎、、痰培培養(yǎng)為為銅綠綠假單單胞菌菌，應應選擇擇較為為敏感感的抗抗生素素為A.頭孢孢唑唑林林B.頭孢孢他他啶啶C.阿莫莫西西林林D.頭孢孢孟孟多多E.氨芐芐西西林林10.女性性，，50歲，，患患耐耐青青霉霉素素G的金金葡葡菌菌性性心心內(nèi)內(nèi)膜膜炎炎，，青青霉霉素素試試敏敏陰陰性性，，，，既既往往有有慢慢性性腎腎盂盂腎腎炎炎，，治治療療該該患患者者應應選選用用A.青霉霉素素GB.頭孢孢氨氨芐芐C.苯唑唑西西林林D.慶大大霉霉素素E.頭孢孢唑唑林林答案案答案案B型題題A.青霉霉素素VB.苯唑唑西西林林C.替卡卡西西林林D.哌拉拉西西林林E.舒巴巴坦坦11.主要要用用于于耐耐藥藥金金葡葡菌菌感感染染的的半半合合成成青青霉霉素素12.耐酸酸、、耐耐酶酶、、抗抗菌菌活活性性不不及及青青霉霉素素，，與與青青霉霉素素有有交交叉叉過過敏敏13.口服服不不吸吸收收，，臨臨床床主主要要用用于于綠綠膿膿桿桿菌菌感感染染治治療療14.與他他唑唑巴巴坦坦配配伍伍，，兩兩者者有有良良好好的的藥藥動動學學同同步步性性15.與氨氨曲曲桿桿（（1：2）配配伍伍，，可可抑抑制制酶酶藥藥答案案答案案X型題題16.屬于于β-內(nèi)酰酰胺胺類類抗抗生生素素的的藥藥物物有有A.青霉霉素素B.紅霉霉素素C.亞胺胺培培南南D.頭抱抱拉拉定定E.慶大大霉霉素素17.細菌菌對對β-內(nèi)酰酰胺胺類類抗抗生生素素產(chǎn)產(chǎn)生生耐耐藥藥性性的的機機制制可可能能是是A．產(chǎn)產(chǎn)生生β-內(nèi)酰酰胺胺酶酶B．改改變變菌菌膜膜的的通通透透性性C．缺缺乏乏自自溶溶酶酶D．增增強強對對藥藥物物外外排排E．誘誘導導肝肝藥藥酶酶，，加加速速對對藥藥物物代代謝謝答案案答案案18.ββ-內(nèi)酰酰胺胺類類藥藥物物抗抗菌菌作作用用機機制制是是何何項項所所述述A.抑制制細細菌菌細細胞胞壁壁合合成成B．抑抑制制DNA回旋旋酶酶C.觸發(fā)發(fā)細細菌菌自自溶溶酶酶活活性性D．抑抑制制細細菌菌核核酸酸代代謝謝E．抑抑制制細細菌菌蛋蛋白白質(zhì)質(zhì)合合成成19.對綠綠膿膿桿桿菌菌（（銅銅綠綠假假單單胞胞菌菌））感感染染有有效效的的是是A．羧芐西西林B．頭孢哌哌酮C．氨芐西西林D．慶大霉霉素E．哌拉西西林答案答案20.青霉素G屬殺菌劑劑的原因因是何項項所述A．影響細細菌蛋白白質(zhì)合成成B．抑制細細菌細胞胞壁肽聚聚糖合成成C．抑制核核酸合成成D．影響細細菌葉酸酸合成E．影響細細菌胞漿漿膜的通通透性21.青霉素G水溶液不不穩(wěn)定，，久置可可引起何何種變化化A.不明顯影影響藥效效B．易引起起中樞不不良反應應C．增加對對造血系系統(tǒng)的損損傷D．易誘發(fā)發(fā)過敏反反應E．藥效下下降答案答案22.何藥為耐耐青霉素素酶的半半合成青青霉素A．苯唑西西林B．氨芐西西林C．阿莫西西林D．羧芐西西林E．雙氯西西林23.哪些是氨氨芐西林林的特點點A．耐酸、、口服可可吸收B．腦膜炎炎時腦脊脊液中濃濃度較高高C．對G-菌有較強強抗菌作作用D．對耐藥藥金黃色色葡萄球球菌有效效E．對銅綠綠假單胞胞菌無效效答案答案24.指出所列列對青霉霉毒G較易耐藥藥的細菌菌A．淋病奈瑟瑟菌B．肺炎球菌菌C．金黃色葡葡萄球菌D．白喉桿菌菌E．腦膜炎球球菌25.具有一定腎腎毒性的β-內(nèi)酰胺類抗抗生素是A．青霉素GB．頭孢氨芐芐C．阿莫西林林D．頭孢唑啉啉E．頭孢曲松松答案答案簡答題1.β-內(nèi)酰胺類抗抗生素的抗抗菌作用主主要機制2.青霉素G的抗菌作用用選擇題答案案：1C6E7D8A9B10C2A3C4A5B11B16ACD17ABCD18AC19ABDE20B12A13C14D15E21DE22AE23ABCE24ABCE25BDβ-內(nèi)酰胺類抗抗生素的抗抗菌作用主主要機制為為：1）抑制轉(zhuǎn)肽肽酶活性β-內(nèi)酰胺類抗抗生素是通通過干擾細細菌細胞壁壁肽聚糖的的合成而顯顯殺菌作用用。β-內(nèi)酰胺類抗抗生素和PBPs活性位點通通過共價鍵鍵結(jié)合，PBPs是β-內(nèi)酰胺類抗抗生素的作作用靶位，，抑制轉(zhuǎn)肽肽酶活性，，從而阻止止了肽聚糖糖的合成，，導致細胞胞壁缺損，，引起細菌菌細胞死亡亡。β-內(nèi)酰胺類抗抗生素通過過與不同的的PBPs結(jié)合阻礙其其活性而表表現(xiàn)出抗菌菌活性的差差異。2）增增加加細細菌菌細細胞胞壁壁自自溶溶酶酶活活性性β-內(nèi)酰酰胺胺類類抗抗生生素素使使細細菌菌裂裂解解死死亡亡最最終終是是由由于于細細胞胞壁壁自自溶溶酶酶的的活活性性增增加加，，產(chǎn)產(chǎn)生生自自溶溶或或胞胞壁壁質(zhì)質(zhì)水水解解。。青霉霉素素G對敏敏感感菌菌有有強強大大殺殺菌菌作作用用，，對對機機體體無無毒毒，，屬屬于于繁繁殖殖