重視心腦血管高危因素高同型半胱氨酸-指南版

高血壓防治指南新亮點(diǎn)

重視心腦血管高危因素

——高同型半胱氨酸第一頁，共三十五頁。新指南新觀點(diǎn)新理念—高Hcy血癥

2010年版中國高血壓防治指南指出：中國特點(diǎn)的心血管危險(xiǎn)因素中華心血管病雜志2011，7：586第二頁，共三十五頁。主要內(nèi)容一、心血管病的中國現(xiàn)象二、Hcy與心腦血管疾病第三頁，共三十五頁。亞太地區(qū)腦卒中發(fā)生率(2002)127.6105.997.372.668.465.557.056.343.242.441.039.931.0020406080100120140ChinaJapan

SouthKoreaVietnamMyanmarLaosIndonesiaUSACambodiaMalaysiaSingaporeThailandPhilippinesIncidenceper100,000Reference:AtlasofHeartDiseaseandStroke.MacKayJandMensahG.2004.Geneva.WHO.Figuresarenotage-adjusted.Allagesincluded第四頁，共三十五頁。第五頁，共三十五頁。對比觀察美國中國高血壓32%19%高膽固醇血癥31%3%糖尿病24%10%傳統(tǒng)“三高”危險(xiǎn)因素在中美人群SOURCE:CDC/NCHS,NationalVitalStatisticsSystemReportonCardiovascularDiseasesinChina(2008-2009)NEnglJMed2006;2010；北京大學(xué)學(xué)報(bào)(醫(yī)學(xué)版)2007(39)第六頁，共三十五頁。高血壓高血脂高血糖

為什么？患病率低于美國中國但腦卒中發(fā)病率高于美國！第七頁，共三十五頁。對比觀察美國中國高血壓32%19%高膽固醇血癥31%3%糖尿病24%10%同型半胱氨酸（Hcy）8-10μmol/L15μmol/L關(guān)注中國人群心腦血管危險(xiǎn)因素

高同型半胱氨酸SOURCE:CDC/NCHS,NationalVitalStatisticsSystemReportonCardiovascularDiseasesinChina(2008-2009)NEnglJMed2006;2010；北京大學(xué)學(xué)報(bào)(醫(yī)學(xué)版)2007(39)第八頁，共三十五頁。

1933年的一天，美國麻省總醫(yī)院急診室接診了一個(gè)8歲的小患者。這是一名具有愛爾蘭血統(tǒng)的男孩，已經(jīng)頭痛、嗜睡、嘔吐四天了。醫(yī)生在病史詢問及體格檢查中發(fā)現(xiàn)，這男孩存在發(fā)育遲緩、智力障礙及先天性髖關(guān)節(jié)畸形思維。入院后，小患者很快出現(xiàn)左側(cè)偏癱、持續(xù)高熱、血壓升高，三天后他終于抵擋不住病魔的折磨，離開了人世。尸體解剖發(fā)現(xiàn)，患者致命的殺手是頸動脈粥樣硬化所致的腦梗塞。32年的懸案——是“誰”奪走了8歲兒的生命？第九頁，共三十五頁。32年后，一名9歲愛爾蘭血統(tǒng)的美國小姑娘由于智力障礙在麻省總醫(yī)院兒科就診。女孩的媽媽告訴大夫，30多年前，自己的一位兄弟在很小的時(shí)候突然死于有相似癥狀的疾病。原來，30多年前的小男孩是這姑娘的舅舅！大夫?qū)⑿」媚锏哪蛞哼M(jìn)行化驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)了一種特殊的化學(xué)物質(zhì)——同型半胱氨酸。如果在患者尿中發(fā)現(xiàn)這種物質(zhì)，則該患者就會還患同型半胱氨酸尿癥，一種遺傳病。由此，醫(yī)生推測小姑娘的舅舅—那個(gè)32年前死于中風(fēng)的男孩，有同型半胱氨酸尿癥。

32年后，揭開的謎底——同型半胱氨酸被認(rèn)識的歷史第十頁，共三十五頁。同型半胱氨酸是一種含硫基氨基酸，是蛋氨酸代謝產(chǎn)物同型半胱氨酸第十一頁，共三十五頁。同型半胱氨酸致病機(jī)理1、內(nèi)皮毒性作用：

Hcy可引起內(nèi)皮細(xì)胞損傷，尤其合并高血壓時(shí)更易受損，并且破壞血管壁彈力層和膠原纖維2、刺激血管平滑肌細(xì)胞增生：

Hcy可直接誘導(dǎo)血管平滑肌細(xì)胞增殖。第十二頁，共三十五頁。同型半胱氨酸致病機(jī)理3、致血栓作用：

Hcy可促進(jìn)血栓調(diào)節(jié)因子的表達(dá)，激活蛋白C和凝血因子Ⅻ、Ⅴ，血小板內(nèi)前列腺素合成增加，從而促進(jìn)血小板粘附和聚集。

Hcy通過多種途徑損傷血管，它損傷血管內(nèi)皮細(xì)胞同時(shí)刺激血管平滑肌細(xì)胞生長，二者導(dǎo)致的損傷阻塞血流通路；Hcy還破壞正常凝血機(jī)制；增加血栓形成引起心臟病發(fā)作及中風(fēng)。第十三頁，共三十五頁。4、脂肪、糖、蛋白代謝紊亂

Hcy可促進(jìn)脂質(zhì)沉積于動脈壁，泡沫細(xì)胞增加，還可改變動脈壁糖蛋白分子纖維化結(jié)構(gòu)，促進(jìn)斑塊鈣化。同型半胱氨酸致病機(jī)理第十四頁，共三十五頁。5、干擾谷胱甘肽的合成谷胱甘肽是一種重要的高氧化劑，它能防止很多細(xì)胞成分的氧化互相作用，對血管產(chǎn)生保護(hù)作用。Hcy干擾谷胱甘肽的合成，從而對機(jī)體造成危害。同型半胱氨酸致病機(jī)理第十五頁，共三十五頁。6、影響體內(nèi)的轉(zhuǎn)甲基化反應(yīng)

Hcy濃度的升高會影響體內(nèi)許多物質(zhì)的甲基化過程，如核酸（DNA和RNA）、蛋白質(zhì)、髓磷脂、多糖、膽堿和兒茶酚胺類的甲基化；甲基化能力的降低影響細(xì)胞的發(fā)育及分化，這可能是Hcy致病的關(guān)鍵因素。

同型半胱氨酸致病機(jī)理第十六頁，共三十五頁。

Hcy對心腦血管的損害第十七頁，共三十五頁。Hcy水平與冠心病患者生存率密切相關(guān)第十八頁，共三十五頁。冠動脈造影例數(shù)年齡血漿HcyP值正常1652.1±2.610.59±0.43<0.02單支病變2947.1±1.615.2±1.81=0.16雙支病變3554.7±1.617.41±2.03<0.053支病變3755.9±1.419.49±1.98<0.006中華內(nèi)科雜志1999,38（12）:821Hcy水平越高，冠動脈病變的支數(shù)越多第十九頁，共三十五頁。多項(xiàng)大型流行病學(xué)研究薈萃分析

血漿Hcy增加5μmol/L，腦卒中風(fēng)險(xiǎn)增加59%

研究類型研究數(shù)例數(shù)相對危險(xiǎn)度合計(jì)危險(xiǎn)度缺血性心臟病:MTHFR46121931.43(1.11to1.84)前瞻性研究*1631441.32(1.19to1.45)深部靜脈血栓:MTHFR2634391.60(1.15to2.22)

腦卒中:MTHFR712171.65(0.66to4.13)前瞻性研究*86761.59(1.29to1.96)1.33(1.22to1.46)1.59(1.30to1.95)同型半胱氨酸增加5μmol/LBMJ,2002,325:1202-1206第二十頁，共三十五頁。JANA.2004；7；11-24Circulation2006;113;e409-e449

2006年美國AHA指南

高同型半胱氨酸血癥>10mol/L第二十一頁，共三十五頁。

Strokereductiongenerallywasfoundintrialsinwhichthedurationoftreatmentexceeded3years,thedecreaseinplasmahomocysteineconcentrationwas20%,theregiondidnotfortifydietwithfolate,andparticipantshadnopriorhistoryofstroke.2008年歐洲將高同型半胱氨酸血癥及其干預(yù)寫入指南第二十二頁，共三十五頁。項(xiàng)目背景Inameta-analysisofclinicaltrialsevaluatingtheefficacyoffolatesupplementationforstrokeprevention,folatewasassociatedwithan18%reduction(RR,0.82;95%CI,0.68to1.00;P0.045)inprimarystrokerisk.378supplementationalsoappearedtobebeneficialforstrokepreventioninpatientsreceivingfolatefor36months,caseswith20%reductioninhomocysteine,andinpopulationswithoutfolategrainsupplementation.378.WangX,QinX,DemirtasH,LiJ,MaoG,HuoY,SunN,LiuL,XuX.Efficacyoffolicacidsupplementationinstrokeprevention:ameta-analysis.Lancet.2007;369:1876–1882.2010年4月美國將高同型半胱氨酸血癥及干預(yù)寫入卒中二級預(yù)防指南第二十三頁，共三十五頁。SummaryandGapsHyperhomocysteinemiaisassociatedwithanincreasedriskofstroke.Theresultsoftrialsthathaveexaminedtheeffectofhomocysteine-loweringtherapywithB-complexvitaminsonriskofstrokeareinconsistent.Strokereductiongenerallywasfoundintrialsinwhichthedurationoftreatmentexceeded3years,thedecreaseinplasmahomocysteineconcentrationwas20%,theregiondidnotfortifydietwithfolate,andparticipantshadnopriorhistoryofstroke.Betterunderstandingofthemechanismsthroughwhichhomocysteinecausesatherosclerosismayenableidentificationofmoretargetedandeffectivetherapiestoreduceriskofstrokeinpatientswithelevatedhomocysteinelevels.

RecommendationTheuseoftheB-complexvitamins,pyridoxine(B6),cobalamin(B12),andfolicacid,mightbeconsideredforpreventionofischemicstrokeinpatientswithhyperhomocysteinemia,butitseffectivenessisnotwellestablished(ClassIIb;LevelofEvidenceB).2010年12月美國將高同型半胱氨酸血癥及干預(yù)寫入卒中一級預(yù)防指南第二十四頁，共三十五頁。遺傳因素決定了中國人群更易發(fā)生高Hcy血癥??！第二十五頁，共三十五頁。同型半胱氨酸代謝通路MTHFRVB25’,10’甲基四氫葉酸Betaine同型半胱氨酸蛋氨酸MTR5’甲基四氫葉酸四氫葉酸VB12VB6SAMSAHBHMTDimethylglycineMTHFR是同型半胱氨酸通路中一重要代謝酶，該酶活性的改變能顯著性影響體內(nèi)同型半胱氨酸的水平MTHFRC677T位點(diǎn)的遺傳變異屬于常染色體隱性突變（CCCTTT），帶有677TT基因型個(gè)體，特別在葉酸缺乏時(shí)，呈現(xiàn)異常高的同型半胱氨酸水平C677TD919G第二十六頁，共三十五頁。去甲基四氫葉酸還原酶

（MTHFR）C677T位點(diǎn)有三個(gè)基因團(tuán)

CT雜合型（50.4%）CC重合型（24.8%）TT突變型（25.1%）MTHFR活性↓HCY轉(zhuǎn)換率↓HCY水平↑第二十七頁，共三十五頁。MTHFRC677T基因型

與同型半胱氨酸（Hcy）水平關(guān)系密切P=0.000P=0.000高血壓患者TT基因型Hcy水平約比CC/CT基因型高一倍ActaUniversitatisMedicinalisAnhui2006;41:639-42第二十八頁，共三十五頁。中國75%的高血壓患者伴高Hcy六大城市研究（北京、上海、南京、沈陽、哈爾濱、西安）NEnglJMed2006;2010；北京大學(xué)學(xué)報(bào)(醫(yī)學(xué)版)2007(39)中華醫(yī)學(xué)雜志2008，88（42）:2957-2961我國人群特點(diǎn):葉酸嚴(yán)重缺乏我國：20－60％美國：0.06%MTHFRTT基因型頻率高我國：25％美國：1－12％第二十九頁，共三十五頁?！癏型”高血壓H-typeHypertension伴有血漿Hcy升高的原發(fā)性高血壓定義為H型高血壓Hypertensivepatients,co-morbidwithelevatedplasmahomocysteinelevels,aredefinedas

H-typehypertension.

中華內(nèi)科雜志2008,47(12)：976-7第三十頁，共三十五頁。Hcy中國高血壓患者常規(guī)檢查項(xiàng)目第三十一頁，共三十五頁。新指南相關(guān)原文征引HHCY*是腦卒中的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，顯著增加高血壓患者血管事件風(fēng)險(xiǎn)，指導(dǎo)高血壓高危分層管理HHCY*檢測具有臨床診斷、篩查和防治干預(yù)價(jià)值的界值是≥10μmol/L采用多效固定復(fù)方制劑“依那普利/葉酸片（依葉”），具有降低心腦血管事件風(fēng)險(xiǎn)的優(yōu)效性中華人民共和國衛(wèi)生部疾病預(yù)防控制局中國高血壓防治指南修訂委員會

新指南，新策略，新辦法，新開始！第三十二頁，共三十五頁