多重耐藥革蘭陰性桿菌課件

多重耐藥革蘭陰性桿菌感染診治多重耐藥革蘭陰性桿菌產(chǎn)超廣譜β-內(nèi)酰胺酶（ESBLs）腸桿菌科細(xì)菌多重耐藥銅綠假單胞菌多重耐藥鮑曼不動(dòng)桿菌多重耐藥嗜麥芽窄食單胞菌多重耐藥菌的定義多重耐藥（multidrug-resistant,MDR）-是指細(xì)菌對(duì)潛在有抗菌活性（通常指頭孢菌素、碳青霉烯類、β內(nèi)酰胺酶抑制劑復(fù)方制劑、氟喹諾酮類和氨基糖苷類）的3類及3類以上抗菌藥物耐藥；廣泛耐藥（extensivelydrugresistant,XDR）-是指僅對(duì)1~2種潛在對(duì)該菌有活性的藥物（主要指替加環(huán)素和多黏菌素）敏感；全耐藥（pandrugresistant,PDR）-是指對(duì)所能獲得的潛在有抗菌活性的抗菌藥物均耐藥?？咕委煹目傮w原則抗感染治療應(yīng)充分考慮感染病原菌及其敏感性、感染部位及嚴(yán)重程度、患者病理生理狀況和抗菌藥物的作用特點(diǎn)。（1）經(jīng)驗(yàn)性治療應(yīng)充分評(píng)估感染可能的病原菌及其耐藥性，目標(biāo)治療應(yīng)根據(jù)藥敏結(jié)果選擇抗菌藥物；（2）多重耐藥革蘭陰性菌感染推薦聯(lián)合治療，足量的藥物和充分的療程，藥物選擇應(yīng)結(jié)合藥敏結(jié)果和患者病情進(jìn)行決策；（3）根據(jù)不同感染部位選擇組織濃度高的抗生素，結(jié)合患者特點(diǎn)，根據(jù)PK/PD選擇合適的給藥劑量和用藥方式；（4）結(jié)合臨床給予最佳支持治療及良好護(hù)理，去除高危因素；（5）抗感染治療的目標(biāo)應(yīng)該是臨床感染情況的緩解，不應(yīng)將耐藥細(xì)菌的清除作為停用抗菌藥物的指征。產(chǎn)超廣譜β-內(nèi)酰胺酶（ESBLs）腸桿菌科細(xì)菌ESBLs是由質(zhì)粒介導(dǎo)的能水解青霉素類、氧亞氨基頭孢菌素（第三、四代頭孢菌素）及單環(huán)酰胺類氨曲南，且能被β-內(nèi)酰胺酶抑制劑所抑制的一類β-內(nèi)酰胺酶。產(chǎn)ESBLs腸桿菌科細(xì)菌以大腸埃希菌和肺炎克雷伯菌最為常見，其他常見細(xì)菌有變形桿菌、產(chǎn)酸克雷伯菌等。用于產(chǎn)ESBLs腸桿菌科細(xì)菌的抗菌藥物1碳青霉烯類抗生素高度抗菌活性，最為有效可靠，重癥感染的首選厄他培南常用劑量1.0gqd，亞胺培南、美羅培南和帕尼培南的常用劑量0.5gq8h或0.5gq6h，比阿培南0.3~0.6gq8hivgtt用于產(chǎn)ESBLs腸桿菌科細(xì)菌的抗菌藥物2β-內(nèi)酰胺類/β-內(nèi)酰胺酶抑制劑合劑主要用于輕中度感染，且需適當(dāng)增加給藥劑量和次數(shù)頭孢哌酮/舒巴坦3.0gq8h（2:1規(guī)格）或2.0gq6h（1:1規(guī)格）、哌拉西林/他唑巴坦4.5gq6h，敏感菌株所致的下尿路感染可口服阿莫西林/克拉維酸用于產(chǎn)ESBLs腸桿菌科細(xì)菌的抗菌藥物6氨基糖苷類產(chǎn)ESBLs菌株常攜帶氨基糖苷類耐藥基因，但耐藥率總體不高，尤其是阿米卡星和異帕米星耳、腎毒性僅作為重癥感染的聯(lián)合用藥7黏菌素和多黏菌素B腎毒性、神經(jīng)毒性，異質(zhì)性耐藥，不常規(guī)應(yīng)用一般用于碳青霉烯類抗生素耐藥菌株所致感染的治療用于產(chǎn)ESBLs腸桿菌科細(xì)菌的抗生素10呋喃妥因僅在尿液中可達(dá)有效濃度，僅用于輕癥尿路感染的治療，或用于尿路感染的序貫治療或維持治療，反復(fù)發(fā)作性尿路感染的預(yù)防用藥11頭孢菌素類第三、四代頭孢菌素對(duì)產(chǎn)ESBLs菌株的抗菌活性存在明顯的接種效應(yīng)建議獲得確切的藥敏資料，顯示高度敏感（MIC≤2ug/ml）情況下才使用至少不應(yīng)用于產(chǎn)ESBLs的嚴(yán)重感染感染患者病情嚴(yán)重程度的評(píng)估感染患者的嚴(yán)重程度是選用抗菌藥物的重要參考依據(jù)之一，目前感染病情嚴(yán)重程度的評(píng)估主要參照2012年國(guó)際膿毒癥指南進(jìn)行評(píng)估。重癥感染是指由感染引起的重癥膿毒癥和膿毒性休克的患者。產(chǎn)ESBLs腸桿菌科細(xì)菌感染臨床決策流程銅綠假單胞菌（PA）需氧、有鞭毛、無芽孢、無莢膜的非發(fā)酵糖革蘭陰性桿菌醫(yī)院獲得性感染重要的條件致病菌，具有易定植、易變異和多耐藥特點(diǎn)PA耐藥機(jī)制（1）產(chǎn)生滅活酶：β-內(nèi)酰胺酶及氨基糖苷類鈍化酶（2）膜通透性下降：主動(dòng)外排系統(tǒng)過度表達(dá)（除多黏菌素外的耐藥）、膜孔蛋白丟失或表達(dá)下降（碳青霉烯的耐藥）（3）靶位改變：拓?fù)洚悩?gòu)酶突變（喹諾酮耐藥）、16s核糖體RNA甲基酶（氨基糖苷類耐藥）（4）生物被膜形成：大環(huán)內(nèi)酯類可抑制生物被膜的形成PA感染的危險(xiǎn)因素皮膚粘膜屏障發(fā)生破壞，如氣管插管、機(jī)械通氣、嚴(yán)重?zé)齻?、留置胃管免疫功能低下，如中性粒?xì)胞缺乏、實(shí)體腫瘤化療、糖皮質(zhì)激素治療、AIDS菌群失調(diào)慢性結(jié)構(gòu)性肺病，如囊性纖維化、支氣管擴(kuò)張、COPD長(zhǎng)期住院，尤其是ICU曾長(zhǎng)期使用三代頭孢菌素或含酶抑制劑青霉素具有抗PA活性的抗生素1抗假單胞菌青霉素類及酶抑制劑復(fù)合制劑哌拉西林、美洛西林、阿洛西林、哌拉西林/他唑巴坦、替卡西林/克拉維酸，時(shí)間依賴性分次給藥最具代表性的是哌拉西林/他唑巴坦（4:1制劑），4.5gq6~8h具有抗PA活性的抗生素2抗假單胞菌頭孢菌素及其酶抑制劑合劑頭孢他啶、頭孢哌酮、頭孢吡肟、頭孢哌酮/舒巴坦，時(shí)間依賴性，分次給藥對(duì)腎功能正常的成年病人常用劑量：頭孢吡肟和頭孢他啶的充分治療劑量2gq8h，頭孢哌酮/舒巴坦（2:1制劑）為3gq8h具有抗PA活性的抗生素5抗假單胞菌喹諾酮類環(huán)丙沙星、左氧氟沙星，均為濃度依賴性抗生素，可Qd給藥，但環(huán)丙沙星半衰期短，依然分次給藥環(huán)丙沙星輕至中度感染，400mgq12h，重癥感染400mgq8hivgtt；左氧氟沙星0.5~0.75gqdivgtt具有抗PA活性的抗生素6氨基糖苷類常用阿米卡星、慶大霉素、妥布霉素、異帕米星、奈替米星、依替米星，以阿米卡星活性最強(qiáng)。通常不單獨(dú)應(yīng)用于肺部感染濃度依賴性，將過去常用的bid改為兩次劑量集中一天qd給藥，阿米卡星15mg/kg/d

qd，妥布霉素和慶大霉素為7mg/kg/d

qd為減少不良反應(yīng)的發(fā)生，療程通常不超過1周抗銅綠假單胞菌的聯(lián)合治療聯(lián)合治療存在不同程度的協(xié)同作用抗假單胞菌β-內(nèi)酰胺類+氨基糖苷類，抗假單胞菌β-內(nèi)酰胺類+抗假單胞菌喹諾酮類，抗假單胞菌喹諾酮類+氨基糖苷類，雙β-內(nèi)酰胺類如哌拉西林/他唑巴坦+氨曲南對(duì)碳青霉烯類耐藥尤其是PDRPA肺部感染推薦上述聯(lián)合的基礎(chǔ)上再加上多黏菌素的治療抗銅綠假單胞菌的治療療程對(duì)PA感染的診斷不確定或者臨床癥狀在3天內(nèi)穩(wěn)定，推薦8天療程；如PA為MDR或PDR，或重癥HAP則推薦10~14天療程。鮑曼不動(dòng)桿菌專性需氧的非發(fā)酵糖革蘭陰性球桿菌條件致病菌，廣泛分布于醫(yī)院環(huán)境，易定植具有強(qiáng)大的獲得耐藥性和克隆傳播能力多重耐藥、廣泛耐藥、全耐藥的鮑曼不動(dòng)桿菌已程世界性流行，是目前我國(guó)最重要的“超級(jí)細(xì)菌”治療鮑曼不動(dòng)桿菌感染的常用抗菌藥物1舒巴坦及含舒巴坦的β-內(nèi)酰胺類抗生素的復(fù)合制劑良好的抗菌活性頭孢哌酮/舒巴坦：常用劑量3.0gq8h或q6hivgtt，嚴(yán)重感染者可根據(jù)藥敏結(jié)果與米諾環(huán)素、阿米卡星等聯(lián)合用藥氨芐西林/舒巴坦：3.0gq6hivgtt嚴(yán)重感染者聯(lián)合用藥舒巴坦：與其他類別藥物聯(lián)合用于治療XDRAB、PDRAB治療鮑曼不動(dòng)桿菌感染的常用抗菌藥物2碳青霉烯類抗生素亞胺培南、美羅培南、帕尼培南、比阿培南亞胺培南、美羅培南的常用劑量1.0gq8h或q6hivgtt，中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染時(shí)，美羅培南可增至2.0gq8h對(duì)于一些敏感性下降的菌株（MIC4~16mg/L），通過增加給藥次數(shù)、加大給藥劑量、延長(zhǎng)碳青霉烯類抗生素的靜滴時(shí)間，可使血藥濃度高于MIC的時(shí)間延長(zhǎng)，部分感染病例有效治療鮑曼不動(dòng)桿菌感染的常用抗菌藥物3多粘菌素類抗生素多黏菌素E，可用于XDRAB、PDRAB感染治療劑量每天2.5~5mg/kg或200~400萬U，分2~4次靜脈滴注腎毒性及神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)發(fā)生率高異質(zhì)性耐藥治療鮑曼不動(dòng)桿菌感染的常用抗菌藥物4替加環(huán)素甘氨酰環(huán)素類抗菌藥物的第一個(gè)品種，對(duì)MDRAB、XDRAB有一定抗菌活性，耐藥增加，常需根據(jù)藥敏結(jié)果選用組織分布廣泛，血藥濃度、腦脊液濃度低，需與其他抗菌藥物聯(lián)合應(yīng)用首劑100mg，之后50mgq12hivgtt主要不良反應(yīng)為胃腸道反應(yīng)治療鮑曼不動(dòng)桿菌感染的常用抗菌藥物5四環(huán)素類抗菌藥物美國(guó)FDA批準(zhǔn)米諾環(huán)素針劑100mgq12hivgtt，臨床資料不多國(guó)內(nèi)無米諾環(huán)素針劑，可口服米諾環(huán)素片劑或多西環(huán)素針劑100mgq12h與其他抗菌藥物聯(lián)合治療6氨基糖苷類抗生素與其他抗菌藥物聯(lián)合治療阿米卡星或異帕米卡星0.6gqdivgtt，嚴(yán)重感染且腎功能正常者可加量至0.8gqd監(jiān)測(cè)腎功能及尿常規(guī)，最好監(jiān)測(cè)血藥濃度治療鮑曼不動(dòng)桿菌感染的常用抗菌藥物其他喹諾酮類如環(huán)丙沙星、左氧氟沙星、莫西沙星第三及第四代頭孢菌素如頭孢他啶、頭孢吡肟其他β-內(nèi)酰胺酶抑制劑的復(fù)合制劑如哌拉西林/他唑巴坦（特治星），但耐藥率高達(dá)64.1%~68.3%鮑曼不動(dòng)桿菌感染的抗菌藥物選擇非多重耐藥鮑曼不動(dòng)桿菌感染：根據(jù)藥敏結(jié)果選用β內(nèi)酰胺類抗生素MDRAB感染：根據(jù)藥敏選用頭孢哌酮/舒巴坦、氨芐西林/舒巴坦或碳青霉烯類等敏感抗生素，可聯(lián)合應(yīng)用氨基糖苷類抗生素或氟喹諾酮類抗菌藥物鮑曼不動(dòng)桿菌感染的抗菌藥物選擇XDRAB感染：常采用兩藥聯(lián)合甚至三藥聯(lián)合方案兩藥聯(lián)合：①以舒巴坦或含舒巴坦的復(fù)合制劑為基礎(chǔ)，聯(lián)合米諾環(huán)素（或多西環(huán)素）、多黏菌素E、氨基糖苷類、碳青霉烯類等的一種；②以多黏菌素E為基礎(chǔ)，聯(lián)合舒巴坦、碳青霉烯類中的一種；③以替加環(huán)素為基礎(chǔ)，聯(lián)合舒巴坦、碳青霉烯類、多黏菌素E、喹諾酮、氨基糖苷類的一種三藥聯(lián)合：舒巴坦+多西環(huán)素+碳青霉烯類抗生素、亞胺培南+利福平+多黏菌素或妥布霉素等鮑曼不動(dòng)桿菌感染的抗菌藥物選擇PDRAB感染：需通過聯(lián)合藥敏試驗(yàn)篩選有效地抗菌藥物聯(lián)合治療方案。多黏菌素聯(lián)合β內(nèi)酰胺類抗生素或替加環(huán)素是可供選擇的方案。也可結(jié)合抗菌藥物PK/PD參數(shù)要求，嘗試通過增加給藥劑量、增加給藥次數(shù)、延長(zhǎng)給藥時(shí)間等方法設(shè)計(jì)給藥方案。鮑曼不動(dòng)桿菌HAP或VAP治療療程缺乏明確規(guī)范應(yīng)重點(diǎn)參考臨床病情的改善、而非細(xì)菌學(xué)的清除，有學(xué)者推薦療程不小于2周嗜麥芽窄食單胞菌革蘭陰性條件致病菌致病力弱，感染常出現(xiàn)在免疫力低下、病情危重的患者對(duì)多種抗菌藥物固有耐藥易患因素：慢性呼吸道疾病、免疫功能低下、重度營(yíng)養(yǎng)不良、低白蛋白血癥、腫瘤化療、ICU入住時(shí)間長(zhǎng)、氣管插管或氣管切開、留置中心靜脈導(dǎo)管、長(zhǎng)期接受廣譜抗菌藥物尤其是碳青霉烯類抗生素對(duì)碳青霉烯類抗生素天然耐藥用于嗜麥芽窄食單胞菌的抗生素1SMZ/TMP（磺胺甲惡唑/甲氧芐啶）為嗜麥芽窄食單胞菌感染的推薦治療藥物抑菌劑，給藥劑量通常較大，2~3片tid不良反應(yīng)：皮疹、肝毒性、骨髓移植、腎毒性、血尿和電解質(zhì)異常治療過程中細(xì)菌易發(fā)生耐藥2替卡西林/克拉維酸近年來耐藥性增加，通常用于SMZ/TMP過敏或不能耐受者用于嗜麥芽窄食單胞菌的抗生素3頭孢哌酮/舒巴坦體外有良好抗菌活性常用劑量（2:1制劑）3.0gq6~8hivgtt4氟喹諾酮類殺菌作用左氧氟沙星、莫西沙星的體外抗菌活性優(yōu)于環(huán)丙沙星5替加環(huán)素體外有良好抗菌活性，對(duì)四環(huán)素類或SMZ/TMP耐藥菌株亦具有抗菌活性用于嗜麥