新醫(yī)課件-第43章 人工合成抗菌藥-終稿課件

藥學(xué)院藥理學(xué)教研室張賀鳴

第43章人工合成抗菌藥

學(xué)習(xí)目標(biāo)1.掌握第三代喹諾酮類藥物的作用機(jī)制、抗菌譜和不良反應(yīng)。2.熟悉磺胺類藥物的分類、藥理作用與不良反應(yīng)。3.了解喹諾酮類藥物的結(jié)構(gòu)來(lái)源及復(fù)方新諾明的組方根據(jù)。第一節(jié)喹諾酮類一、簡(jiǎn)史與分類：

第一代：萘啶酸（1962年研制）現(xiàn)已不用第二代：吡哌酸（1974年合成)用于敏感的G-

桿菌引起的尿路感染、腸道感染。第三代：氟喹諾酮類(20世紀(jì)80年代以來(lái)）第四代：莫西沙星、加雷沙星、加替沙星（20世紀(jì)90年代后期至今）二、構(gòu)效關(guān)系

其基本母核為4-喹諾酮（吡酮酸）。在4-喹諾酮母核的N1、C3、C6、C7、C8引入不同的基團(tuán)，形成各具特點(diǎn)的喹諾酮類藥物。

共同結(jié)構(gòu)：

4-喹諾酮母核環(huán)丙、司帕、莫西、加替、加雷沙星增強(qiáng)抗菌活性、擴(kuò)大抗菌譜、改善藥動(dòng)學(xué)性質(zhì)N1引入環(huán)丙基,可增強(qiáng)對(duì)G+菌、衣原體、支原體的殺滅作用。哌嗪基在C6脫去氟，C8引入二氟甲基形成加雷沙星，有良好的活性和藥動(dòng)學(xué)特征，同時(shí)毒性更低。在C7引入甲基哌嗪環(huán),可提高藥物的脂溶性；C8引入氯和氟，可進(jìn)一步提高生物利用度。如以甲氧基取代C8的氯和氟可降低光敏反應(yīng)。增強(qiáng)光敏反應(yīng)

分布：組織穿透性好，分布廣。表觀分布容積大100L左右。

代謝與排泄：差異較大。培氟沙星主要在肝代謝并通過(guò)膽汁排出，氧氟沙星和洛美沙星（80%以上）以原形經(jīng)腎排出，其他多數(shù)藥物兩種方式同等重要。五、抗菌機(jī)制1.抑制DNA回旋酶A亞基，通過(guò)抑制其切口和封口功能而阻止細(xì)菌DNA復(fù)制，最終導(dǎo)致細(xì)菌死亡。是革蘭氏陰性菌的作用靶點(diǎn)

2A——DNA鏈斷裂與重接

DNA回旋酶2B——能量轉(zhuǎn)換，ATP水解

喹諾酮類作用靶點(diǎn)為A亞單位菌體內(nèi)是DNA回旋酶哺乳動(dòng)物是拓?fù)洚悩?gòu)酶ⅡAA2.抑制拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅳ（是革蘭氏陽(yáng)性菌的作用靶點(diǎn)）,使環(huán)鏈的子代DNA解環(huán)受阻,干擾細(xì)菌DNA復(fù)制。3.抑制細(xì)菌RNA及蛋白質(zhì)合成，誘導(dǎo)菌體DNA錯(cuò)誤復(fù)制以及抗菌后效應(yīng)。解除DNA結(jié)節(jié)解環(huán)鏈松弛超螺旋解環(huán)鏈六、耐藥性及機(jī)制

存在交叉耐藥，有增長(zhǎng)趨勢(shì)（金葡菌、腸球菌、銅綠假單胞菌和大腸埃希菌）。

機(jī)理：

1.DNA回旋酶基因突變：藥物與DNA回旋酶親和力

2.細(xì)胞膜通透性：通道蛋白（OmpF、OmpC）的改變或缺失，菌體內(nèi)藥物濃度

3.norA基因高表達(dá)，導(dǎo)致主動(dòng)外排系統(tǒng)增強(qiáng)。4.拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅳ變異。七、臨床應(yīng)用1.泌尿生殖道感染：?jiǎn)渭冃?、?fù)雜性尿路感染，細(xì)菌性前列腺炎——顯效，環(huán)丙沙星是綠膿桿菌性尿道炎的首選藥。2.腸道感染與傷寒：細(xì)菌性腸炎、菌痢、傷寒、副傷寒首選。旅行性腹瀉也可用。環(huán)丙沙星、氧氟沙星為首選4.對(duì)腦膜炎奈瑟菌具有強(qiáng)大的殺菌作用。5.結(jié)核?。貉醴h(huán)丙、左氧、司氟（帕）沙星（二線藥）6.綠膿桿菌：氧氟、左氧氟、環(huán)丙沙星7.其他：骨髓炎、關(guān)節(jié)感染、五官科感染、傷口感染、化膿性腦膜炎（氧氟、環(huán)丙、培氟沙星）八、不良反應(yīng)1.胃腸道反應(yīng)：較常見(jiàn)，與劑量相關(guān)（大于800mg/日），厭食、惡心、嘔吐、腹內(nèi)不適（發(fā)生率3~5%）。

2.中樞神經(jīng)系統(tǒng)毒性：焦慮、失眠、頭痛、頭昏、耳鳴、重者出現(xiàn)精神異常、抽搐和驚厥等。偶致幻覺(jué)和癲癇發(fā)作（0.5%），可逆。可能是藥物阻斷了GABAA受體，導(dǎo)致中樞興奮所致。5.心臟毒性：罕見(jiàn)，但后果嚴(yán)重?？梢?jiàn)QT間期延長(zhǎng)、尖端扭轉(zhuǎn)性室速和室顫等。

司帕沙星＞加替沙星＞左氧氟沙星＞氧氟沙星＞環(huán)丙沙星6.其它：跟腱炎、肝毒性、過(guò)敏反應(yīng)等。九、藥物相互作用

1.避免與抗酸藥及含Mg2+、Al3+、Ca2+、Fe2+的藥物合用，以免降低其生物利用度。2.與非甾體抗炎藥合用會(huì)使CNS興奮、驚厥的發(fā)生率提高。3.抑制茶堿類、華法林、咖啡因的代謝，避免合用。常用藥物特點(diǎn)藥名作用及特點(diǎn)主要不良反應(yīng)諾氟沙星F:35-45%對(duì)G-菌如：大腸埃希菌、志賀菌、彎曲菌、沙門菌和奈瑟菌極有效環(huán)丙沙星F:70%對(duì)大腸埃希菌、綠膿桿菌、流感嗜血桿菌等G-菌的抗菌活性高于多數(shù)氟喹諾酮類藥物可誘發(fā)跟腱炎和跟腱撕裂氧氟沙星F:95%膽汁中藥物濃度是血藥濃度的7倍。除保留環(huán)丙沙星的抗菌特點(diǎn)外，對(duì)結(jié)核桿菌、沙眼衣原體和部分厭氧菌有效。同上左氧氟沙星F:100%比氧氟沙星強(qiáng)2倍，對(duì)敏感菌引起的各種感染、難治性感染均有良好效果。對(duì)腸球菌、鏈球菌、葡萄球菌；厭氧菌、支原體、衣原體及軍團(tuán)菌作用較強(qiáng)。不良反應(yīng)在第4代以外的氟喹諾酮類中最低。常用藥物特點(diǎn)藥名抗菌作用及特點(diǎn)主要不良反應(yīng)洛美沙星F:98%對(duì)G-作用同氧氟沙星,對(duì)厭氧菌效果差,t1/2長(zhǎng)，7h以上。光敏反應(yīng)發(fā)生率高，對(duì)小鼠皮膚具有光致癌作用。氟羅沙星F:100%抗菌活性強(qiáng)氧氟、環(huán)丙沙星抗菌譜廣：除一般敏感菌外，對(duì)厭氧菌、支原體、衣原體強(qiáng)。t1/210h，1次/d中樞神經(jīng)系統(tǒng)毒性和光敏反應(yīng)發(fā)生率高司帕沙星F:92%對(duì)G+菌、支原體、衣原體作用強(qiáng)，對(duì)分支桿菌有效。 易產(chǎn)生光敏反應(yīng)、心臟毒性和中樞神經(jīng)系統(tǒng)毒性

第四代喹諾酮類特點(diǎn)1.口服生物利用度大于90%，半衰期12-15h2.對(duì)多數(shù)G+菌、厭氧菌、結(jié)核菌、衣原體、支原體具有高活性，優(yōu)于環(huán)丙、氧氟、左氧氟和司帕沙星。3.加替沙星抗G-菌強(qiáng)于莫西沙星4.不良反應(yīng)率低，幾乎無(wú)光敏反應(yīng)，但加替沙星可產(chǎn)生血糖紊亂和心臟毒性,已退出美國(guó)市場(chǎng)。莫西沙星加替沙星一、簡(jiǎn)史與分類在磺胺問(wèn)世之前，西醫(yī)對(duì)于炎癥，尤其是對(duì)流行性腦膜炎、肺炎、敗血癥等疾病的治療，都因無(wú)特效藥而感到非常棘手。該類藥物是最早人工合成抗菌藥，首次用于臨床的是百浪多息。

1932年，德國(guó)化學(xué)家合成了一種名為“百浪多息”的紅色染料，因其中包含一些具有消毒作用的成分，所以曾被零星用于治療丹毒等疾患。然而在實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，它在試管內(nèi)卻無(wú)明顯的殺菌作用，因此沒(méi)有引起醫(yī)學(xué)界的重視。同年，德國(guó)生物化學(xué)家多馬克在試驗(yàn)過(guò)程中發(fā)現(xiàn)，“百浪多息”對(duì)于感染溶血性鏈球菌的小白鼠具有很高的療效。后來(lái)，他又用兔、狗進(jìn)行試驗(yàn)，都獲得成功。這時(shí)，他的女兒得了鏈球菌敗血病，奄奄一息，他在焦急不安中，決定使用“百浪多息”，結(jié)果女兒得救。1935年合成了第一個(gè)磺胺藥物（基本結(jié)構(gòu)）1937年制出“磺胺吡啶”1939年，多馬克被授予諾貝爾醫(yī)學(xué)與生理學(xué)獎(jiǎng)。1940年制出“磺胺噻唑”1941年制出了“磺胺嘧啶”【化學(xué)結(jié)構(gòu)】

1.是人工合成的對(duì)氨基苯磺酰胺衍生物。2.藥物分子中含有苯環(huán)、對(duì)位氨基、磺酰胺基。【分類】

1.用于全身感染的磺胺（易吸收）

短效（t1/210h）：磺胺異噁唑（SIZ）4次/d磺胺二甲嘧啶（SM2）4次/d中效（10-24h）：磺胺嘧啶（SD）2次/d 磺胺甲噁唑（SMZ）2次/d長(zhǎng)效（t1/2>24h）：磺胺多辛（SDM）1次/3-7d2.用于腸道感染的磺胺（難吸收）：柳氮磺吡啶（SASP）3.外用磺胺：磺胺米?。⊿ML）磺胺醋酰（SA）磺胺嘧啶銀（SD-Ag）二、抗菌譜抗菌譜——較廣（多數(shù)G+、G-菌）最敏感：A群鏈球菌、肺炎鏈球菌、腦膜炎球菌、淋球菌、鼠疫桿菌（鏈霉素首選）次敏：G-桿菌：大腸、痢疾、變形、肺炎、布魯、流感、傷寒（SMZ）、

綠膿桿菌（SML、

SD-Ag）沙眼衣原體、瘧原蟲。無(wú)效：G+桿菌；立克次體、螺旋體、支原體磺胺類藥物

SDSMZSDMSMLSD-Ag腦膜炎球菌傷寒瘧原蟲綠膿桿菌三、藥動(dòng)學(xué)1.血漿蛋白結(jié)合率25-95%，SD易透過(guò)血腦屏障。2.主要從腎臟以原形藥、乙酰化代謝產(chǎn)物、葡萄糖醛酸結(jié)合物三種形式排泄。3.磺胺藥及其乙?；镌趬A性溶液中溶解度高，在酸性中易析出結(jié)晶。四、作用機(jī)制

結(jié)構(gòu)與對(duì)氨基苯甲酸（PABA）相似，與PABA競(jìng)爭(zhēng)菌體二氫蝶酸合成酶，阻礙細(xì)菌二氫葉酸合成，影響核酸合成而抑制細(xì)菌的生長(zhǎng)繁殖。

注意：

PABA與二氫蝶酸合成酶的親和力比磺胺藥強(qiáng)數(shù)千倍以上，使用本藥時(shí)應(yīng)首劑加倍?；前奉愃幬锝Y(jié)構(gòu)PABA結(jié)構(gòu)五、耐藥性1.合成過(guò)量的PABA對(duì)抗磺胺藥的作用。2.產(chǎn)生對(duì)磺胺藥低親和性的二氫蝶酸合酶。3.降低細(xì)胞膜的通透性。4.細(xì)菌改變代謝途徑：自身制造PABA，增加酶量，利用外源葉酸等。六、臨床應(yīng)用⒈流腦

首選SD；

次選氯霉素、第二或三代頭孢菌素。

⒉呼吸道感染選用中、短效如SD，SMZ+TMP⒊尿路感染

SIZ，SMZ+TMP⒋腸道感染潰瘍性結(jié)腸炎——SASP 傷寒——SMZ+TMP腸炎、菌痢——SMZ+TMP

⒌外用（1）創(chuàng)面感染（化膿、綠膿）、燒傷

SML，SD-Ag（后者強(qiáng)、刺激性小、兼有收斂作用） （2）眼部感染SA、瘧疾預(yù)防SDM

（防瘧片2號(hào)：SDM+乙胺嘧啶）消化道反應(yīng)和肝損害泌尿系統(tǒng)損害過(guò)敏反應(yīng)造血系統(tǒng)反應(yīng)CNS反應(yīng)不良反應(yīng)粒細(xì)胞減少血小板減少再障藥熱和皮疹多形紅斑剝脫性皮炎周圍神經(jīng)炎頭痛、頭暈等七、不良反應(yīng)八、禁忌證和藥物相互作用1.肝、腎功能受損者避免使用。2.新生兒、早產(chǎn)兒、孕婦和哺乳期婦女不宜使用（藥物競(jìng)爭(zhēng)血漿白蛋白，使血中游離膽紅素增加導(dǎo)致黃疸）3.與磺酰脲類、香豆素類或甲氨蝶呤合用時(shí)，因競(jìng)爭(zhēng)血漿白蛋白，使上述藥物作用增強(qiáng)。常用磺胺類藥物

⒈

SD

口服易吸收，血漿蛋白結(jié)合率45%，易透過(guò)血腦屏障。腦脊液濃度最高可達(dá)血藥濃度的80%。（1）預(yù)防流行性腦脊髓膜炎--首選；（2）諾卡菌屬引起的肺部感染、腦膜炎和腦膿腫---首選；（3）與乙胺嘧啶聯(lián)合用藥治療弓形蟲

腦脊液中濃度低于SD，也可用于預(yù)防流行性腦脊髓膜炎，主要與甲氧芐定合用產(chǎn)生協(xié)同作用。⒉SMZ3.SASP：本身無(wú)活性，作用于小腸遠(yuǎn)端和結(jié)腸?？诜糜谥委熂薄⒙詽冃越Y(jié)腸炎、節(jié)段性回腸炎。有消化道反應(yīng)和影響精子活力。4.SML（甲磺滅膿）：對(duì)綠膿桿菌、金葡菌和破傷風(fēng)桿菌有效。不受膿液和壞死組織中PABA的影響。SASP、SML第三節(jié)其它合成抗菌藥

一、抗菌增效劑

甲氧芐啶（trimethoprin,TMP）1.抗菌譜：與磺胺相似，較廣，增效作用

2.機(jī)制：抑制二氫葉酸還原酶，與磺胺合用協(xié)同增效（SD+TMP，SMZ+TMP）。3.應(yīng)用：與磺胺合用，不單用（1）呼吸道感染（2）流腦（3）泌尿道感染（4）傷寒。4.不良反應(yīng)：（1）大劑量、長(zhǎng)療程：可致葉酸缺乏癥

可逆性血細(xì)胞減少，巨幼紅細(xì)胞貧血（2）動(dòng)物實(shí)驗(yàn)可致畸（鼠），孕婦禁用。

與磺胺類藥物合用的特點(diǎn)與磺胺類藥物合用產(chǎn)生協(xié)同作用雙重阻斷細(xì)菌葉酸的合成代謝