5擬膽堿藥和抗膽堿藥課件

腦、脊髓腦、脊髓之外神經(jīng)系統(tǒng)中樞神經(jīng)系統(tǒng)+周圍神經(jīng)系統(tǒng)腦、脊髓腦、脊髓之外神經(jīng)系統(tǒng)中樞神經(jīng)系統(tǒng)1神經(jīng)系統(tǒng)組成

膽堿能藥物腎上腺素能藥物鎮(zhèn)痛藥中樞抑制藥中樞興奮藥全身麻醉藥局部麻醉藥神經(jīng)系統(tǒng)組成膽堿能藥物鎮(zhèn)痛藥局部麻醉藥2傳出神經(jīng)系統(tǒng)

傳出神經(jīng)系統(tǒng)藥物的作用環(huán)節(jié)交感神經(jīng)副交感神經(jīng)傳出神經(jīng)系統(tǒng)傳出神經(jīng)系統(tǒng)藥物的作用環(huán)節(jié)交感神經(jīng)副交感神經(jīng)35擬膽堿藥和抗膽堿藥課件45擬膽堿藥和抗膽堿藥課件5突觸傳遞

突觸傳遞6經(jīng)典突觸傳遞過(guò)程

突觸前神經(jīng)元興奮突觸前膜去極化Ca2+通道開(kāi)放突觸小泡釋放神經(jīng)遞質(zhì)突觸后膜受體突觸后膜去極化（超級(jí)化）突觸后電位經(jīng)典突觸傳遞過(guò)程75擬膽堿藥和抗膽堿藥課件8腎上腺素能受體激動(dòng)導(dǎo)致交感神經(jīng)興奮（白天為主），有利于機(jī)體運(yùn)動(dòng)、觀察、應(yīng)激等。表現(xiàn)為：心臟興奮，心率加快，血管收縮，血壓上升。新陳代謝亢進(jìn)。支氣管、膀胱和胃腸道平滑肌松弛，胃蠕動(dòng)減弱。（膀胱和胃腸道括約肌收縮）眼瞳孔括約肌、睫狀肌擴(kuò)張，瞳孔擴(kuò)大。交感神經(jīng)的活動(dòng)主要保證人體緊張狀態(tài)時(shí)的生理需要。腎上腺素能受體激動(dòng)導(dǎo)致交感神經(jīng)興奮（白天為主），有利于機(jī)體運(yùn)9副交感神經(jīng)系統(tǒng)可保持身體在安靜狀態(tài)下的生理平衡其作用有三個(gè)方面：①增進(jìn)胃腸的活動(dòng)，消化腺的分泌，促進(jìn)大小便的排出，保持身體的能量。②瞳孔縮小以減少刺激，促進(jìn)肝糖原的生成，以儲(chǔ)蓄能源。③心跳減慢，血壓降低，支氣管縮小，以節(jié)省不必要的消耗，協(xié)助生殖活動(dòng)，如使生殖血管擴(kuò)張，性器官分泌液增加。副交感神經(jīng)系統(tǒng)可保持身體在安靜狀態(tài)下的生理平衡10交感神經(jīng)和副交感神經(jīng)的區(qū)別是：①中樞部位不同，交感神經(jīng)的低級(jí)中樞位于脊髓第一胸節(jié)至第三腰節(jié)的側(cè)角，副交感神經(jīng)的低級(jí)中樞位于腦干和脊髓的骶部。②周圍神經(jīng)節(jié)的部位不同，交感神經(jīng)由側(cè)角發(fā)出的節(jié)前纖維隨脊神經(jīng)前根和脊神經(jīng)一起出椎間孔后離開(kāi)脊神經(jīng)，到達(dá)交感干神經(jīng)節(jié)。一部分在節(jié)內(nèi)換神經(jīng)元后，其節(jié)后纖維離開(kāi)交感干返回脊神經(jīng)，隨脊神經(jīng)分布到四肢和體壁的血管、汗腺和立毛肌。大部分節(jié)前纖維在交感神經(jīng)干內(nèi)換神經(jīng)元后，其節(jié)后纖維不再加入脊神經(jīng)，而在各動(dòng)脈周圍形成神經(jīng)叢，隨動(dòng)脈分布到頭、頸和胸腹腔的器官和腺體。而副交感神經(jīng)自中樞發(fā)出的節(jié)前纖維在副交感神經(jīng)節(jié)換神經(jīng)元，節(jié)后纖維分布到平滑肌、心肌和腺體，副交感神經(jīng)節(jié)一般都在臟器附近或臟器壁內(nèi)，節(jié)后纖維短交感神經(jīng)和副交感神經(jīng)的區(qū)別是：11③兩者對(duì)同一器官的作用不同。交感神經(jīng)興奮時(shí)，腹腔內(nèi)臟及末梢血管收縮，心跳加快加強(qiáng)；支氣管平滑肌擴(kuò)張；胃腸運(yùn)動(dòng)和胃分泌受到抑制；新陳代謝亢進(jìn)；瞳孔散大等。副交感神經(jīng)興奮時(shí)，心跳減慢減弱；支氣管平滑肌收縮；胃腸運(yùn)動(dòng)加強(qiáng)促進(jìn)消化液的分泌；瞳孔縮小等。一般內(nèi)臟器官都有交感和副交感神經(jīng)雙重支配，這兩種神經(jīng)對(duì)同一器官的作用通常是拮抗的，但在整體內(nèi)兩類神經(jīng)的活動(dòng)是對(duì)立統(tǒng)一互相協(xié)調(diào)的。交感神經(jīng)的活動(dòng)比較廣泛，副交感神經(jīng)的活動(dòng)比較局限，當(dāng)機(jī)體處于平靜狀態(tài)時(shí)，副交感神經(jīng)的興奮占優(yōu)勢(shì)，有利于營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)的消化吸收和能量的補(bǔ)充，有利于保護(hù)機(jī)體。當(dāng)劇烈運(yùn)動(dòng)或處于不良環(huán)境時(shí)，交感神經(jīng)的活動(dòng)加強(qiáng)，調(diào)動(dòng)機(jī)體許多器官的潛力提高適應(yīng)能力來(lái)應(yīng)付環(huán)境的急劇變化，維持內(nèi)環(huán)境的相對(duì)穩(wěn)定。③兩者對(duì)同一器官的作用不同。交感神經(jīng)興奮時(shí)，腹腔內(nèi)臟及末梢血12人體在正常情況下，功能相反的交感和副交感神經(jīng)處于相互平衡制約中。在這兩個(gè)神經(jīng)系統(tǒng)中，當(dāng)一方起正作用時(shí)，另一方則其負(fù)作用，很好的平衡協(xié)調(diào)和控制身體的生理活動(dòng)，這便是植物神經(jīng)的功能。

如果植物神經(jīng)系統(tǒng)的平衡被打破，那么便會(huì)出現(xiàn)各種各樣的功能障礙。這被稱為植物神經(jīng)紊亂癥或植物神經(jīng)失調(diào)癥。交感神經(jīng)功能異常增強(qiáng)和持續(xù)時(shí)，循環(huán)系統(tǒng)的機(jī)能亢進(jìn)，便出現(xiàn)了心悸、憋氣、血壓升高的癥狀。相反，由于交感神經(jīng)的功能減弱時(shí)，便會(huì)引起消化不良、食欲不振的癥狀。

當(dāng)副交感神經(jīng)的緊張長(zhǎng)時(shí)間持續(xù)時(shí)，便會(huì)出現(xiàn)身體倦怠，站立時(shí)頭暈?zāi)垦?，容易疲勞等癥狀。人體在正常情況下，功能相反的交感和副交感神經(jīng)處于相互平衡制約13擬膽堿藥和抗膽堿藥CholinergicdrugsandAnticholinergicdrugs

擬膽堿藥和抗膽堿藥Cholinergicdrugsand14乙酰膽堿的作用乙酰膽堿（acetylcholine,ACh）神經(jīng)遞質(zhì)—神經(jīng)節(jié)前纖維—全部副交感神經(jīng)—運(yùn)動(dòng)神經(jīng)

乙酰膽堿的作用乙酰膽堿（acetylcholine,ACh15傳出神經(jīng)系統(tǒng)

傳出神經(jīng)系統(tǒng)藥物的作用環(huán)節(jié)交感神經(jīng)副交感神經(jīng)傳出神經(jīng)系統(tǒng)傳出神經(jīng)系統(tǒng)藥物的作用環(huán)節(jié)交感神經(jīng)副交感神經(jīng)16乙酰膽堿的生物合成在膽堿能神經(jīng)末梢內(nèi)：乙酰輔基A

P-288Choline乙酰膽堿的生物合成乙酰輔基AP-288Choline17膽堿受體的分類M膽堿受體(毒蕈堿樣膽堿受體)N膽堿受體(煙堿樣膽堿受體)P-288膽堿受體的分類M膽堿受體(毒蕈堿樣膽堿受體)P-28818膽堿能藥物的分類：擬膽堿藥(cholinergicdrugs)

M受體激動(dòng)劑N受體激動(dòng)劑抗膽堿酯酶藥促乙酰膽堿釋放藥抗膽堿藥(anticholinergicdrugs)M受體拮抗劑N受體拮抗劑間接作用的擬膽堿藥直接作用的擬膽堿藥膽堿能藥物的分類：擬膽堿藥(cholinergicdrug19內(nèi)容提要M膽堿受體激動(dòng)劑乙酰膽堿酯酶抑制劑M膽堿受體拮抗劑N膽堿受體拮抗劑內(nèi)容提要M膽堿受體激動(dòng)劑20第一節(jié)M膽堿受體激動(dòng)劑乙酰膽堿不能直接從體外補(bǔ)充的原因：對(duì)所有膽堿能受體無(wú)選擇性，副作用多。生物利用度低，極性大，不易透過(guò)生物膜。穩(wěn)定性較差，易水解。設(shè)計(jì)開(kāi)發(fā)性質(zhì)較穩(wěn)定、選擇性較高的合成藥物P-290第一節(jié)M膽堿受體激動(dòng)劑乙酰膽堿不能直接從體外補(bǔ)充的原因21乙酰膽堿的化學(xué)結(jié)構(gòu)修飾乙酰膽堿分子三個(gè)部分：季銨基、亞乙基橋和乙酰氧基P-290乙酰膽堿的化學(xué)結(jié)構(gòu)修飾P-29022季銨基部分帶正電荷的季銨氮原子是活性必需的若-N(CH3)3被-S(CH3)2,-P(CH3)3,-As(CH3)3,-Se(CH3)3取代后，活性降低氮上取代基以甲基為最好若以氫或大基團(tuán)取代則活性降低，當(dāng)為三個(gè)乙基時(shí)為抗膽堿活性

P-290季銨基部分帶正電荷的季銨氮原子是活性必需的P-29023亞乙基部分“五原子規(guī)則”在季銨氮原子和乙酰氧基末端氫之間，不超過(guò)五個(gè)原子的距離(H-C-C-O-C-C-N)能獲得最大M樣作用?；钚噪S碳鏈增長(zhǎng)或支鏈增大而下降甲基取代，作用時(shí)間延長(zhǎng)P-291亞乙基部分“五原子規(guī)則”在季銨氮原子和乙酰氧基末端氫之間，不24乙酰氧基部分活性下降：乙酰基被甲?；虮；投□；〈?；酰硫基、酰硒基或酰氨基等或非酰基取代。抗膽堿作用：芳香酸或更大基團(tuán)的酸與膽堿成酯。增加穩(wěn)定性和作用時(shí)間：以相對(duì)不易水解的基團(tuán)代替乙酰氧基卡巴膽堿（carbachol）P-291乙酰氧基部分活性下降：乙?；患柞；虮；投□；〈货?5膽堿酯類M受體激動(dòng)劑的構(gòu)效關(guān)系

五原子規(guī)則氨甲?；〈辊ユI穩(wěn)定膽堿酯類M受體激動(dòng)劑的構(gòu)效關(guān)系五原子規(guī)則氨甲酰基取代使酯鍵26氯貝膽堿

(bethanecholchloride)化學(xué)名：氯化2-[(氨基甲酰)氧基]-N,N,N-三甲基-1-丙銨

2-[(aminocarbonyl)oxy]-N,N,N-trimethyl-1-propanaminiumchloride結(jié)構(gòu)：P-292氯貝膽堿

(bethanecholchloride)化學(xué)名27氯貝膽堿的作用選擇性M受體激動(dòng)劑對(duì)胃腸道和膀胱平滑肌選擇性較高，治療腹氣脹，尿潴留。

對(duì)心血管系統(tǒng)幾乎無(wú)影響作用較乙酰膽堿時(shí)間長(zhǎng)S-異構(gòu)體活性優(yōu)于R-異構(gòu)體P-292氯貝膽堿的作用選擇性M受體激動(dòng)劑P-29228氯貝膽堿的合成氯貝膽堿的合成29毛果蕓香堿(pilocarpine)化學(xué)名：(3S-cis)-3-乙基-二氫-4-[(1-甲基-1H-5-咪唑基)甲基]-2(3H)-呋喃酮(3S-cis)-3-ethyl-dihydro-4-[(1-methyl-1H-imidazol-5-yl)methyl]-2(3H)-furanone結(jié)構(gòu)：

P-293毛果蕓香堿(pilocarpine)化學(xué)名：(3S-cis)30毛果蕓香堿的作用M受體激動(dòng)劑對(duì)汗腺、唾液腺的作用強(qiáng)大，瞳孔縮小，眼內(nèi)壓降低（治療青光眼）失活P-293毛果蕓香堿的作用M受體激動(dòng)劑P-29331選擇性作用于M受體亞型的激動(dòng)劑選擇性M1受體激動(dòng)劑用于治療：阿爾茨海默病(Alzheimvei’sdisease,AD)和其他認(rèn)知障礙疾病。對(duì)檳榔堿(arecoline)結(jié)構(gòu)改造修飾，主要包括四氫吡啶環(huán)及其氮原子上取代基的變化、及酯基的生物電子等排體取代。P-294檳榔堿米拉美林伊他美林沙可美林

選擇性作用于M受體亞型的激動(dòng)劑選擇性M1受體激動(dòng)劑用于治療：32呫諾美林(xanomeline)：第一個(gè)進(jìn)入臨床研究的arecoline噻二唑類衍生物(M1受體激動(dòng))呫諾美林(xanomeline)：第一個(gè)進(jìn)入臨床研究的are33內(nèi)容提要M膽堿受體激動(dòng)劑乙酰膽堿酯酶抑制劑M膽堿受體拮抗劑N膽堿受體拮抗劑內(nèi)容提要M膽堿受體激動(dòng)劑34第二節(jié)乙酰膽堿酯酶抑制劑抑制乙酰膽堿酯酶(acetylcholinesterase,AChE)，導(dǎo)致乙酰膽堿濃度升高，增強(qiáng)并延長(zhǎng)乙酰膽堿的作用。間接擬膽堿藥：治療重癥肌無(wú)力和青光眼、阿爾茨墨海病等。P-294第二節(jié)乙酰膽堿酯酶抑制劑抑制乙酰膽堿酯酶(acetylch35乙酰膽堿與酯酶結(jié)合圖P-295乙酰膽堿與酯酶結(jié)合圖P-29536膽堿酯酶催化乙酰膽堿水解的過(guò)程乙?；窧P-296膽堿膽堿酯酶催化乙酰膽堿水解的過(guò)程乙?；窧P-296膽堿37可逆性乙酰膽堿酯酶抑制劑毒扁豆堿化學(xué)名：(3a,S-cis)-1,2,3,3a,8,8a-六氫-1,3a,8-三甲基吡咯[2,3-b]吲哚-5-醇甲基氨基甲酸酯

(3a,S-cis)-1,2,3,3a,8,8a-hexaydro-1,3a-trimethyl-pyrrolo[2,3-b]indol-5-ol-methylcarbamate

結(jié)構(gòu)：P-296可逆性乙酰膽堿酯酶抑制劑毒扁豆堿P-29638毒扁豆堿的作用毒扁豆堿水楊酸鹽：第一個(gè)抗膽堿酯酶藥，屬氨基甲酸芳酯類。曾治療青光眼多年，但因選擇性低，毒性猛烈，現(xiàn)已少用。易通過(guò)血腦屏障，發(fā)揮中樞擬膽堿作用。P-297毒扁豆堿的作用毒扁豆堿水楊酸鹽：第一個(gè)抗膽堿酯酶藥，屬氨基甲39溴新斯的明化學(xué)名：溴化3-[[(二甲氨基)甲酰]氧基]-N,N,N-三甲基苯銨3-[[(dimethylamino)carbonyl]oxy]-N,N,N-trimethyl-benzenaminiumbromide結(jié)構(gòu)：P-297溴新斯的明化學(xué)名：溴化3-[[(二甲氨基)甲酰]氧基]-N,40發(fā)展

—簡(jiǎn)化毒扁豆堿的結(jié)構(gòu)增強(qiáng)與膽堿酯酶的結(jié)合、降低中樞作用芳香環(huán)代替三環(huán)結(jié)構(gòu)N,N-二甲基氨基甲酸酯不易水解P-297發(fā)展

—簡(jiǎn)化毒扁豆堿的結(jié)構(gòu)增強(qiáng)與膽堿酯酶的結(jié)合、降低中樞作用41合成合成42作用機(jī)理AChE可逆抑制劑P-298作用機(jī)理AChE可逆抑制劑P-29843非經(jīng)典的抗膽堿酯酶藥可逆性AChE抑制劑在一段時(shí)間內(nèi)占據(jù)酶的活性部位使之不能催化乙酰膽堿水解臨床主要用于治療AD癥他克林多奈派齊卡巴拉丁非經(jīng)典的抗膽堿酯酶藥可逆性AChE抑制劑他克林多奈派齊卡巴拉44加蘭他敏（-）石杉?jí)A甲加蘭他敏（-）石杉?jí)A甲45不可(難)逆性乙酰膽堿酯酶抑制劑磷?；傅乃馑俾史浅Ｂ?，相當(dāng)長(zhǎng)時(shí)間內(nèi)AChE全部抑制。導(dǎo)致AChE在體內(nèi)濃度高，有機(jī)磷中毒。多用作農(nóng)藥殺蟲(chóng)劑。“老化”過(guò)程：P-299生化武器：沙林（sarin）不可(難)逆性乙酰膽堿酯酶抑制劑磷?；傅乃馑俾史浅Ｂ?，相46學(xué)名甲氟膦酸異丙酯，是二戰(zhàn)期間德國(guó)納粹研發(fā)的一種致命神經(jīng)性毒氣，可以麻痹人的中樞神經(jīng)。合成：甲基氧二氯化磷與氟化氫反應(yīng)，得甲基氧二氟化磷，與甲基氧二氯化磷及異丙醇反應(yīng)，即得沙林。性質(zhì)：

常溫狀態(tài)：無(wú)色水樣液體

氣味：無(wú)或微果香味

溶解度：可與水及多種有機(jī)溶劑互溶

水解作用：慢，生成HF和無(wú)毒殘留物，加堿和煮沸加快水解。戰(zhàn)爭(zhēng)使用狀態(tài)：蒸氣態(tài)或氣液滴態(tài)

學(xué)名甲氟膦酸異丙酯，是二戰(zhàn)期間德國(guó)納粹研發(fā)的一種致命神經(jīng)性毒47通過(guò)呼吸道或皮膚黏膜侵入人體，殺傷力極強(qiáng)，一旦散發(fā)出來(lái)，可以使1.2公里范圍內(nèi)的人死亡和受傷。它分液態(tài)和氣態(tài)兩種形式，一滴針眼大小的沙林毒氣液體就能導(dǎo)致一名成人很快死亡。中毒后表現(xiàn)為瞳孔縮小、呼吸困難、支氣管痙攣和劇烈抽搐等，嚴(yán)重的數(shù)分鐘內(nèi)死亡通過(guò)呼吸道或皮膚黏膜侵入人體，殺傷力極強(qiáng)，一旦散發(fā)出來(lái)，可以48乙酰膽堿酯酶復(fù)活劑原理：比水更強(qiáng)的親核試劑水解磷酰酯鍵，重新釋放出活性的酶。理想解毒劑：對(duì)AChE有高的選擇性和結(jié)合能力，并在結(jié)構(gòu)中帶有與羥胺類似的親核基團(tuán)。臨床應(yīng)用的藥物：P-300解磷定乙酰膽堿酯酶復(fù)活劑原理：比水更強(qiáng)的親核試劑水解磷酰酯鍵，重新49內(nèi)容提要M膽堿受體激動(dòng)劑乙酰膽堿酯酶抑制劑M膽堿受體拮抗劑N膽堿受體拮抗劑內(nèi)容提要M膽堿受體激動(dòng)劑50第三節(jié)M膽堿受體拮抗劑選擇性阻斷乙酰膽堿與M膽堿受體的相互作用抑制腺體分泌，散大瞳孔，加速心率，松弛支氣管和胃腸道平滑肌等。治療消化性潰瘍、散瞳、平滑肌痙攣導(dǎo)致的內(nèi)臟絞痛等。分類：生物堿類M膽堿受體拮抗劑合成類M膽堿受體拮抗劑P-301第三節(jié)M膽堿受體拮抗劑P-30151茄科生物堿類阿托品(atropine)和東莨菪堿(scopolamine)：從顛茄、曼陀羅及莨菪等植物提取。山莨菪堿(anisodamine)和樟柳堿(anisodine)：我國(guó)學(xué)者從唐古特山莨菪堿分離。P-301阿托品東莨菪堿山莨菪堿樟柳堿茄科生物堿類阿托品(atropine)和東莨菪堿(scopo52結(jié)構(gòu)特點(diǎn)：酯類化合物：—莨菪烷(tropane)基本骨架—莨菪醇(tropine)的構(gòu)象—莨菪酸(tropicacid)—莨菪堿，即莨菪酸與莨菪醇形成的酯—scopolamine含有莨菪品(scopine)結(jié)構(gòu)，anisodine含有樟柳酸P-301結(jié)構(gòu)特點(diǎn)：酯類化合物：P-30153結(jié)構(gòu)與中樞作用的關(guān)系極性與血腦屏障：—氧橋親脂性中樞作用

—羥基極性中樞作用中樞作用：—東莨菪堿>阿托品>樟柳堿>山莨菪堿結(jié)構(gòu)與中樞作用的關(guān)系極性與血腦屏障：54硫酸阿托品(atropinesulphate)化學(xué)名：-(羥甲基)苯乙酸(3-內(nèi)型)-8-甲基-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]-3-辛醇酯硫酸鹽一水合物-(hydroxymethyl)benzeneaceticacid(3-endo)-8-methyl-8-azabicyclo[3.2.1]oct-3-ylestersulphatemonohydrate結(jié)構(gòu)：P-302硫酸阿托品(atropinesulphate)化學(xué)名：-55Vitali反應(yīng)

托品酸的專屬反應(yīng)：初顯紫堇色，繼變?yōu)榘导t色，最后顏色消失。P-303Vitali反應(yīng)托品酸的專屬反應(yīng)：初顯紫堇色，繼變56作用臨床應(yīng)用：—各種內(nèi)臟絞痛、麻醉前給藥、盜汗、心動(dòng)過(guò)緩及多種感染中毒性休克—睫狀肌炎癥及散瞳—有機(jī)磷酸酯類中毒常引起多種不良反應(yīng)

—由于藥理作用廣泛P-303作用臨床應(yīng)用：P-30357Atropine的結(jié)構(gòu)改造產(chǎn)物P-303Atropine的結(jié)構(gòu)改造產(chǎn)物P-30358合成的M膽堿受體拮抗劑Atropine的缺點(diǎn)：藥理作用廣泛，臨床中常引起多種不良反應(yīng)。對(duì)atropine的結(jié)構(gòu)改造目標(biāo)：尋找選擇性高，作用強(qiáng)，毒性低及具有新適應(yīng)性的合成抗膽堿藥。合成的M膽堿受體拮抗劑Atropine的缺點(diǎn)：59合成的M膽堿受體拮抗劑Atropine的結(jié)構(gòu)剖析：氨基醇酯部分與乙酰膽堿相似，為“藥效基本結(jié)構(gòu)”托品環(huán)的雙環(huán)對(duì)活性意義重大?；系拇蠡鶊F(tuán)對(duì)阻斷M受體功能重要P-304合成的M膽堿受體拮抗劑Atropine的結(jié)構(gòu)剖析：P-30460M膽堿受體拮抗劑的分類按結(jié)構(gòu)分為：氨基醇酯類，用于解痙藥氨基醇類氨基醚類用作抗震顫麻痹藥，治療帕金森病P-304M膽堿受體拮抗劑的分類按結(jié)構(gòu)分為：用作抗震顫麻痹藥，治療帕金61構(gòu)效關(guān)系碳環(huán)或雜環(huán)羥基利于與受體結(jié)合較小的烷基2～4個(gè)碳左旋活性優(yōu)于右旋正離子基團(tuán)P-305構(gòu)效關(guān)系碳環(huán)或雜環(huán)羥基利于與受體結(jié)合較小的烷基2～4個(gè)碳左旋62溴丙胺太林(propanthelinebromide)化學(xué)名：N-甲基-N-異丙基-N-[2-[(9H-呫噸-9-甲酰)氧基]乙基]-2-丙胺溴化物N-methyl-N-(1-methylethyl)-N-[2-[(9H-xanthen-9-ylcarbonyl)oxy]ethyl]-2-propanaminiumbromide結(jié)構(gòu)：P-306溴丙胺太林(propanthelinebromide)化學(xué)63合成合成64作用外周抗膽堿作用，不易通過(guò)血腦屏障弱的神經(jīng)節(jié)阻斷作用對(duì)胃腸道平滑肌有選擇性用于治療胃腸道痙攣和胃及十二指腸潰瘍P-306作用外周抗膽堿作用，不易通過(guò)血腦屏障P-30665M受體亞型選擇性拮抗劑

哌侖西平Pirenzepine替侖西平Telenzepine

M1，M4，胃及十二指腸潰瘍，慢性阻塞性支氣管炎

P-307M受體亞型選擇性拮抗劑哌侖西平Pirenzepine替66內(nèi)容提要M膽堿受體激動(dòng)劑乙酰膽堿酯酶抑制劑M膽堿受體拮抗劑N膽堿受體拮抗劑內(nèi)容提要M膽堿受體激動(dòng)劑67第四節(jié)N膽堿受體拮抗劑神經(jīng)節(jié)N1阻斷劑—心血管系統(tǒng)藥物(重癥高血壓)神經(jīng)肌肉N2受體阻斷劑—肌松藥P-308第四節(jié)N膽堿受體拮抗劑P-30868肌松藥中樞性肌松藥—氯唑沙宗(chlorzoxazone)神經(jīng)肌肉阻斷劑—非去極化型(nondepolarizing)—去極化型(depolarizing)P-308肌松藥中樞性肌松藥P-30869生物堿類N2膽堿受體拮抗劑此類化合物的結(jié)構(gòu)特點(diǎn)：都有兩個(gè)具一定空間結(jié)構(gòu)的氮原子；多數(shù)為季銨，少數(shù)一為季銨，另一為叔胺；多數(shù)情況下氮原子處于雜環(huán)體系中。P-309生物堿類N2膽堿受體拮抗劑此類化合物的結(jié)構(gòu)特點(diǎn)：P-30970氯筒箭毒堿(tubocurainechloride)化學(xué)名：7,12’-二羥基-6,6’-二甲氧基-2,2,2’-三甲基筒箭毒鎓鹽酸鹽五水合物

7,12’-dihydroxy-6,6’-dimethoxy-2,2,2’–trimethyltubocuraraniumchoridehydrochloridepentahydrate結(jié)構(gòu)：P-309氯筒箭毒堿(tubocurainechloride)化學(xué)名71作用特點(diǎn)第一個(gè)非去極化型肌松藥，作用較強(qiáng)—曾用于治療震顫麻痹、破傷風(fēng)、狂犬病和士的寧中毒等—因使心率降低，血壓下降，麻痹呼吸肌的危險(xiǎn)，已少用注射液多用于腹部外科手術(shù)—術(shù)前做好急救準(zhǔn)備—重癥肌無(wú)力和支氣管哮喘者忌用P-310作用特點(diǎn)第一個(gè)非去極化型肌松藥，作用較強(qiáng)P-31072破傷風(fēng)是破傷風(fēng)桿菌在化膿菌感染的傷口中繁殖產(chǎn)生外毒素引起的中樞神經(jīng)系統(tǒng)暫時(shí)性功能性改變。破傷風(fēng)的臨床表現(xiàn)為全身骨骼肌持續(xù)性強(qiáng)直和陣發(fā)性痙攣，嚴(yán)重者可發(fā)生喉痙攣窒息、肺部感染和衰竭。狂犬病又名恐水病，是由狂犬病毒所致的人畜共患的急性傳染病。臨床表現(xiàn)為特有的恐水怕風(fēng)、咽肌痙攣、進(jìn)行性癱瘓等。2006年10月10日衛(wèi)生部公布傳染病疫情，狂犬?。╟aninemadness）死亡率仍居首位。根據(jù)統(tǒng)計(jì)數(shù)字，現(xiàn)在城市中大約有8千萬(wàn)條不同類型的犬，因此關(guān)于犬的飼養(yǎng)，有人喜歡，有人討厭。破傷風(fēng)是破傷風(fēng)桿菌在化膿菌感染的傷口中繁殖產(chǎn)生外毒素引起的中73合成的N2膽堿受體拮抗劑主要類型：甾類四氫異喹啉P-310合成的N2膽堿受體拮抗劑P-31074泮庫(kù)溴銨(pancuroniumbromide)化學(xué)名：1,1’-[(2,3,5,16,17)-3,17-雙(乙酰氧基)雄甾烷-2,16-二基]雙[1-甲基哌啶鎓]二溴化物1,1’-[(2,3,5,16,17)-3,17-bis(acetylosy)androstane-2,16-diyl]bis[1-methylpiperidinium]dibromide結(jié)構(gòu)：P-310泮庫(kù)溴銨(pancuroniumbromide)化學(xué)名：175作用特點(diǎn)

雄甾烷衍生物，卻無(wú)雄性激素作用—無(wú)神經(jīng)節(jié)阻滯作用，不促進(jìn)組胺釋放—治療劑量對(duì)心血管影響較小甾類非去極化型神經(jīng)肌肉阻斷劑中第一個(gè)上市的藥物P-311作用特點(diǎn)雄甾烷衍生物，卻無(wú)雄性激素作用P-31176合成合成77苯磺阿曲庫(kù)銨(atracuriumbesilate)化學(xué)名：2,2’-[1,5-亞戊基雙[氧-(3-氧代-3,1-亞丙基)]]雙[1-[(3,4-二甲氧苯基)甲基]-1,2,3,4-四氫-6,7-二甲氧基-2-甲基異喹啉鎓]二苯磺酸鹽2,2’-[1,5-pentanediylbis[oxy-(3-oxo-3,1-propanediyl)]]bis[1-[(3,4-dimethoxyphenyl)methyl]-1,2,3,4-tetrahydro-6,7-dimethoxy-2-methylisoquinolinium]dibenzenesulfonate結(jié)構(gòu):P-312苯磺阿曲庫(kù)銨(atracuriumbesilate)化學(xué)名78特點(diǎn)結(jié)構(gòu)：軟藥原理設(shè)計(jì)的新藥—分子內(nèi)對(duì)稱的雙季銨結(jié)構(gòu)—季銨氮原子上的位上有吸電子基團(tuán)取代—以兩個(gè)酯鍵相連結(jié)代謝:生理?xiàng)l件下代謝無(wú)活性的代謝物—發(fā)生非酶性Hofmann消除反應(yīng)—非特異性血漿酯酶催化的酯水解反應(yīng)—起效快，時(shí)間短P-312特點(diǎn)結(jié)構(gòu)：軟藥原理設(shè)計(jì)的新藥P-31279本章學(xué)習(xí)重點(diǎn)膽堿藥物的分類和作用膽堿受體激動(dòng)劑的構(gòu)效關(guān)系乙酰膽堿酯酶抑制劑的作用機(jī)制及應(yīng)用特點(diǎn)

腎上腺素受體激動(dòng)劑的基本結(jié)構(gòu)和構(gòu)效關(guān)系重點(diǎn)藥物：氯貝膽堿、溴新斯的明

硫酸阿托品、溴丙胺太林

本章學(xué)習(xí)重點(diǎn)膽堿藥物的分類和作用805擬膽堿藥和抗膽堿藥課件81腦、脊髓腦、脊髓之外神經(jīng)系統(tǒng)中樞神經(jīng)系統(tǒng)+周圍神經(jīng)系統(tǒng)腦、脊髓腦、脊髓之外神經(jīng)系統(tǒng)中樞神經(jīng)系統(tǒng)82神經(jīng)系統(tǒng)組成

膽堿能藥物腎上腺素能藥物鎮(zhèn)痛藥中樞抑制藥中樞興奮藥全身麻醉藥局部麻醉藥神經(jīng)系統(tǒng)組成膽堿能藥物鎮(zhèn)痛藥局部麻醉藥83傳出神經(jīng)系統(tǒng)

傳出神經(jīng)系統(tǒng)藥物的作用環(huán)節(jié)交感神經(jīng)副交感神經(jīng)傳出神經(jīng)系統(tǒng)傳出神經(jīng)系統(tǒng)藥物的作用環(huán)節(jié)交感神經(jīng)副交感神經(jīng)845擬膽堿藥和抗膽堿藥課件855擬膽堿藥和抗膽堿藥課件86突觸傳遞

突觸傳遞87經(jīng)典突觸傳遞過(guò)程

突觸前神經(jīng)元興奮突觸前膜去極化Ca2+通道開(kāi)放突觸小泡釋放神經(jīng)遞質(zhì)突觸后膜受體突觸后膜去極化（超級(jí)化）突觸后電位經(jīng)典突觸傳遞過(guò)程885擬膽堿藥和抗膽堿藥課件89腎上腺素能受體激動(dòng)導(dǎo)致交感神經(jīng)興奮（白天為主），有利于機(jī)體運(yùn)動(dòng)、觀察、應(yīng)激等。表現(xiàn)為：心臟興奮，心率加快，血管收縮，血壓上升。新陳代謝亢進(jìn)。支氣管、膀胱和胃腸道平滑肌松弛，胃蠕動(dòng)減弱。（膀胱和胃腸道括約肌收縮）眼瞳孔括約肌、睫狀肌擴(kuò)張，瞳孔擴(kuò)大。交感神經(jīng)的活動(dòng)主要保證人體緊張狀態(tài)時(shí)的生理需要。腎上腺素能受體激動(dòng)導(dǎo)致交感神經(jīng)興奮（白天為主），有利于機(jī)體運(yùn)90副交感神經(jīng)系統(tǒng)可保持身體在安靜狀態(tài)下的生理平衡其作用有三個(gè)方面：①增進(jìn)胃腸的活動(dòng)，消化腺的分泌，促進(jìn)大小便的排出，保持身體的能量。②瞳孔縮小以減少刺激，促進(jìn)肝糖原的生成，以儲(chǔ)蓄能源。③心跳減慢，血壓降低，支氣管縮小，以節(jié)省不必要的消耗，協(xié)助生殖活動(dòng)，如使生殖血管擴(kuò)張，性器官分泌液增加。副交感神經(jīng)系統(tǒng)可保持身體在安靜狀態(tài)下的生理平衡91交感神經(jīng)和副交感神經(jīng)的區(qū)別是：①中樞部位不同，交感神經(jīng)的低級(jí)中樞位于脊髓第一胸節(jié)至第三腰節(jié)的側(cè)角，副交感神經(jīng)的低級(jí)中樞位于腦干和脊髓的骶部。②周圍神經(jīng)節(jié)的部位不同，交感神經(jīng)由側(cè)角發(fā)出的節(jié)前纖維隨脊神經(jīng)前根和脊神經(jīng)一起出椎間孔后離開(kāi)脊神經(jīng)，到達(dá)交感干神經(jīng)節(jié)。一部分在節(jié)內(nèi)換神經(jīng)元后，其節(jié)后纖維離開(kāi)交感干返回脊神經(jīng)，隨脊神經(jīng)分布到四肢和體壁的血管、汗腺和立毛肌。大部分節(jié)前纖維在交感神經(jīng)干內(nèi)換神經(jīng)元后，其節(jié)后纖維不再加入脊神經(jīng)，而在各動(dòng)脈周圍形成神經(jīng)叢，隨動(dòng)脈分布到頭、頸和胸腹腔的器官和腺體。而副交感神經(jīng)自中樞發(fā)出的節(jié)前纖維在副交感神經(jīng)節(jié)換神經(jīng)元，節(jié)后纖維分布到平滑肌、心肌和腺體，副交感神經(jīng)節(jié)一般都在臟器附近或臟器壁內(nèi)，節(jié)后纖維短交感神經(jīng)和副交感神經(jīng)的區(qū)別是：92③兩者對(duì)同一器官的作用不同。交感神經(jīng)興奮時(shí)，腹腔內(nèi)臟及末梢血管收縮，心跳加快加強(qiáng)；支氣管平滑肌擴(kuò)張；胃腸運(yùn)動(dòng)和胃分泌受到抑制；新陳代謝亢進(jìn)；瞳孔散大等。副交感神經(jīng)興奮時(shí)，心跳減慢減弱；支氣管平滑肌收縮；胃腸運(yùn)動(dòng)加強(qiáng)促進(jìn)消化液的分泌；瞳孔縮小等。一般內(nèi)臟器官都有交感和副交感神經(jīng)雙重支配，這兩種神經(jīng)對(duì)同一器官的作用通常是拮抗的，但在整體內(nèi)兩類神經(jīng)的活動(dòng)是對(duì)立統(tǒng)一互相協(xié)調(diào)的。交感神經(jīng)的活動(dòng)比較廣泛，副交感神經(jīng)的活動(dòng)比較局限，當(dāng)機(jī)體處于平靜狀態(tài)時(shí)，副交感神經(jīng)的興奮占優(yōu)勢(shì)，有利于營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)的消化吸收和能量的補(bǔ)充，有利于保護(hù)機(jī)體。當(dāng)劇烈運(yùn)動(dòng)或處于不良環(huán)境時(shí)，交感神經(jīng)的活動(dòng)加強(qiáng)，調(diào)動(dòng)機(jī)體許多器官的潛力提高適應(yīng)能力來(lái)應(yīng)付環(huán)境的急劇變化，維持內(nèi)環(huán)境的相對(duì)穩(wěn)定。③兩者對(duì)同一器官的作用不同。交感神經(jīng)興奮時(shí)，腹腔內(nèi)臟及末梢血93人體在正常情況下，功能相反的交感和副交感神經(jīng)處于相互平衡制約中。在這兩個(gè)神經(jīng)系統(tǒng)中，當(dāng)一方起正作用時(shí)，另一方則其負(fù)作用，很好的平衡協(xié)調(diào)和控制身體的生理活動(dòng)，這便是植物神經(jīng)的功能。

如果植物神經(jīng)系統(tǒng)的平衡被打破，那么便會(huì)出現(xiàn)各種各樣的功能障礙。這被稱為植物神經(jīng)紊亂癥或植物神經(jīng)失調(diào)癥。交感神經(jīng)功能異常增強(qiáng)和持續(xù)時(shí)，循環(huán)系統(tǒng)的機(jī)能亢進(jìn)，便出現(xiàn)了心悸、憋氣、血壓升高的癥狀。相反，由于交感神經(jīng)的功能減弱時(shí)，便會(huì)引起消化不良、食欲不振的癥狀。

當(dāng)副交感神經(jīng)的緊張長(zhǎng)時(shí)間持續(xù)時(shí)，便會(huì)出現(xiàn)身體倦怠，站立時(shí)頭暈?zāi)垦?，容易疲勞等癥狀。人體在正常情況下，功能相反的交感和副交感神經(jīng)處于相互平衡制約94擬膽堿藥和抗膽堿藥CholinergicdrugsandAnticholinergicdrugs

擬膽堿藥和抗膽堿藥Cholinergicdrugsand95乙酰膽堿的作用乙酰膽堿（acetylcholine,ACh）神經(jīng)遞質(zhì)—神經(jīng)節(jié)前纖維—全部副交感神經(jīng)—運(yùn)動(dòng)神經(jīng)

乙酰膽堿的作用乙酰膽堿（acetylcholine,ACh96傳出神經(jīng)系統(tǒng)

傳出神經(jīng)系統(tǒng)藥物的作用環(huán)節(jié)交感神經(jīng)副交感神經(jīng)傳出神經(jīng)系統(tǒng)傳出神經(jīng)系統(tǒng)藥物的作用環(huán)節(jié)交感神經(jīng)副交感神經(jīng)97乙酰膽堿的生物合成在膽堿能神經(jīng)末梢內(nèi)：乙酰輔基A

P-288Choline乙酰膽堿的生物合成乙酰輔基AP-288Choline98膽堿受體的分類M膽堿受體(毒蕈堿樣膽堿受體)N膽堿受體(煙堿樣膽堿受體)P-288膽堿受體的分類M膽堿受體(毒蕈堿樣膽堿受體)P-28899膽堿能藥物的分類：擬膽堿藥(cholinergicdrugs)

M受體激動(dòng)劑N受體激動(dòng)劑抗膽堿酯酶藥促乙酰膽堿釋放藥抗膽堿藥(anticholinergicdrugs)M受體拮抗劑N受體拮抗劑間接作用的擬膽堿藥直接作用的擬膽堿藥膽堿能藥物的分類：擬膽堿藥(cholinergicdrug100內(nèi)容提要M膽堿受體激動(dòng)劑乙酰膽堿酯酶抑制劑M膽堿受體拮抗劑N膽堿受體拮抗劑內(nèi)容提要M膽堿受體激動(dòng)劑101第一節(jié)M膽堿受體激動(dòng)劑乙酰膽堿不能直接從體外補(bǔ)充的原因：對(duì)所有膽堿能受體無(wú)選擇性，副作用多。生物利用度低，極性大，不易透過(guò)生物膜。穩(wěn)定性較差，易水解。設(shè)計(jì)開(kāi)發(fā)性質(zhì)較穩(wěn)定、選擇性較高的合成藥物P-290第一節(jié)M膽堿受體激動(dòng)劑乙酰膽堿不能直接從體外補(bǔ)充的原因102乙酰膽堿的化學(xué)結(jié)構(gòu)修飾乙酰膽堿分子三個(gè)部分：季銨基、亞乙基橋和乙酰氧基P-290乙酰膽堿的化學(xué)結(jié)構(gòu)修飾P-290103季銨基部分帶正電荷的季銨氮原子是活性必需的若-N(CH3)3被-S(CH3)2,-P(CH3)3,-As(CH3)3,-Se(CH3)3取代后，活性降低氮上取代基以甲基為最好若以氫或大基團(tuán)取代則活性降低，當(dāng)為三個(gè)乙基時(shí)為抗膽堿活性

P-290季銨基部分帶正電荷的季銨氮原子是活性必需的P-290104亞乙基部分“五原子規(guī)則”在季銨氮原子和乙酰氧基末端氫之間，不超過(guò)五個(gè)原子的距離(H-C-C-O-C-C-N)能獲得最大M樣作用?；钚噪S碳鏈增長(zhǎng)或支鏈增大而下降甲基取代，作用時(shí)間延長(zhǎng)P-291亞乙基部分“五原子規(guī)則”在季銨氮原子和乙酰氧基末端氫之間，不105乙酰氧基部分活性下降：乙酰基被甲?；虮；投□；〈?；酰硫基、酰硒基或酰氨基等或非?；〈??？鼓憠A作用：芳香酸或更大基團(tuán)的酸與膽堿成酯。增加穩(wěn)定性和作用時(shí)間：以相對(duì)不易水解的基團(tuán)代替乙酰氧基卡巴膽堿（carbachol）P-291乙酰氧基部分活性下降：乙酰基被甲?；虮；投□；〈?；酰106膽堿酯類M受體激動(dòng)劑的構(gòu)效關(guān)系

五原子規(guī)則氨甲酰基取代使酯鍵穩(wěn)定膽堿酯類M受體激動(dòng)劑的構(gòu)效關(guān)系五原子規(guī)則氨甲?；〈辊ユI107氯貝膽堿

(bethanecholchloride)化學(xué)名：氯化2-[(氨基甲酰)氧基]-N,N,N-三甲基-1-丙銨

2-[(aminocarbonyl)oxy]-N,N,N-trimethyl-1-propanaminiumchloride結(jié)構(gòu)：P-292氯貝膽堿

(bethanecholchloride)化學(xué)名108氯貝膽堿的作用選擇性M受體激動(dòng)劑對(duì)胃腸道和膀胱平滑肌選擇性較高，治療腹氣脹，尿潴留。

對(duì)心血管系統(tǒng)幾乎無(wú)影響作用較乙酰膽堿時(shí)間長(zhǎng)S-異構(gòu)體活性優(yōu)于R-異構(gòu)體P-292氯貝膽堿的作用選擇性M受體激動(dòng)劑P-292109氯貝膽堿的合成氯貝膽堿的合成110毛果蕓香堿(pilocarpine)化學(xué)名：(3S-cis)-3-乙基-二氫-4-[(1-甲基-1H-5-咪唑基)甲基]-2(3H)-呋喃酮(3S-cis)-3-ethyl-dihydro-4-[(1-methyl-1H-imidazol-5-yl)methyl]-2(3H)-furanone結(jié)構(gòu)：

P-293毛果蕓香堿(pilocarpine)化學(xué)名：(3S-cis)111毛果蕓香堿的作用M受體激動(dòng)劑對(duì)汗腺、唾液腺的作用強(qiáng)大，瞳孔縮小，眼內(nèi)壓降低（治療青光眼）失活P-293毛果蕓香堿的作用M受體激動(dòng)劑P-293112選擇性作用于M受體亞型的激動(dòng)劑選擇性M1受體激動(dòng)劑用于治療：阿爾茨海默病(Alzheimvei’sdisease,AD)和其他認(rèn)知障礙疾病。對(duì)檳榔堿(arecoline)結(jié)構(gòu)改造修飾，主要包括四氫吡啶環(huán)及其氮原子上取代基的變化、及酯基的生物電子等排體取代。P-294檳榔堿米拉美林伊他美林沙可美林

選擇性作用于M受體亞型的激動(dòng)劑選擇性M1受體激動(dòng)劑用于治療：113呫諾美林(xanomeline)：第一個(gè)進(jìn)入臨床研究的arecoline噻二唑類衍生物(M1受體激動(dòng))呫諾美林(xanomeline)：第一個(gè)進(jìn)入臨床研究的are114內(nèi)容提要M膽堿受體激動(dòng)劑乙酰膽堿酯酶抑制劑M膽堿受體拮抗劑N膽堿受體拮抗劑內(nèi)容提要M膽堿受體激動(dòng)劑115第二節(jié)乙酰膽堿酯酶抑制劑抑制乙酰膽堿酯酶(acetylcholinesterase,AChE)，導(dǎo)致乙酰膽堿濃度升高，增強(qiáng)并延長(zhǎng)乙酰膽堿的作用。間接擬膽堿藥：治療重癥肌無(wú)力和青光眼、阿爾茨墨海病等。P-294第二節(jié)乙酰膽堿酯酶抑制劑抑制乙酰膽堿酯酶(acetylch116乙酰膽堿與酯酶結(jié)合圖P-295乙酰膽堿與酯酶結(jié)合圖P-295117膽堿酯酶催化乙酰膽堿水解的過(guò)程乙?；窧P-296膽堿膽堿酯酶催化乙酰膽堿水解的過(guò)程乙酰化酶BP-296膽堿118可逆性乙酰膽堿酯酶抑制劑毒扁豆堿化學(xué)名：(3a,S-cis)-1,2,3,3a,8,8a-六氫-1,3a,8-三甲基吡咯[2,3-b]吲哚-5-醇甲基氨基甲酸酯

(3a,S-cis)-1,2,3,3a,8,8a-hexaydro-1,3a-trimethyl-pyrrolo[2,3-b]indol-5-ol-methylcarbamate

結(jié)構(gòu)：P-296可逆性乙酰膽堿酯酶抑制劑毒扁豆堿P-296119毒扁豆堿的作用毒扁豆堿水楊酸鹽：第一個(gè)抗膽堿酯酶藥，屬氨基甲酸芳酯類。曾治療青光眼多年，但因選擇性低，毒性猛烈，現(xiàn)已少用。易通過(guò)血腦屏障，發(fā)揮中樞擬膽堿作用。P-297毒扁豆堿的作用毒扁豆堿水楊酸鹽：第一個(gè)抗膽堿酯酶藥，屬氨基甲120溴新斯的明化學(xué)名：溴化3-[[(二甲氨基)甲酰]氧基]-N,N,N-三甲基苯銨3-[[(dimethylamino)carbonyl]oxy]-N,N,N-trimethyl-benzenaminiumbromide結(jié)構(gòu)：P-297溴新斯的明化學(xué)名：溴化3-[[(二甲氨基)甲酰]氧基]-N,121發(fā)展

—簡(jiǎn)化毒扁豆堿的結(jié)構(gòu)增強(qiáng)與膽堿酯酶的結(jié)合、降低中樞作用芳香環(huán)代替三環(huán)結(jié)構(gòu)N,N-二甲基氨基甲酸酯不易水解P-297發(fā)展

—簡(jiǎn)化毒扁豆堿的結(jié)構(gòu)增強(qiáng)與膽堿酯酶的結(jié)合、降低中樞作用122合成合成123作用機(jī)理AChE可逆抑制劑P-298作用機(jī)理AChE可逆抑制劑P-298124非經(jīng)典的抗膽堿酯酶藥可逆性AChE抑制劑在一段時(shí)間內(nèi)占據(jù)酶的活性部位使之不能催化乙酰膽堿水解臨床主要用于治療AD癥他克林多奈派齊卡巴拉丁非經(jīng)典的抗膽堿酯酶藥可逆性AChE抑制劑他克林多奈派齊卡巴拉125加蘭他敏（-）石杉?jí)A甲加蘭他敏（-）石杉?jí)A甲126不可(難)逆性乙酰膽堿酯酶抑制劑磷酰化酶的水解速率非常慢，相當(dāng)長(zhǎng)時(shí)間內(nèi)AChE全部抑制。導(dǎo)致AChE在體內(nèi)濃度高，有機(jī)磷中毒。多用作農(nóng)藥殺蟲(chóng)劑?！袄匣边^(guò)程：P-299生化武器：沙林（sarin）不可(難)逆性乙酰膽堿酯酶抑制劑磷酰化酶的水解速率非常慢，相127學(xué)名甲氟膦酸異丙酯，是二戰(zhàn)期間德國(guó)納粹研發(fā)的一種致命神經(jīng)性毒氣，可以麻痹人的中樞神經(jīng)。合成：甲基氧二氯化磷與氟化氫反應(yīng)，得甲基氧二氟化磷，與甲基氧二氯化磷及異丙醇反應(yīng)，即得沙林。性質(zhì)：

常溫狀態(tài)：無(wú)色水樣液體

氣味：無(wú)或微果香味

溶解度：可與水及多種有機(jī)溶劑互溶

水解作用：慢，生成HF和無(wú)毒殘留物，加堿和煮沸加快水解。戰(zhàn)爭(zhēng)使用狀態(tài)：蒸氣態(tài)或氣液滴態(tài)

學(xué)名甲氟膦酸異丙酯，是二戰(zhàn)期間德國(guó)納粹研發(fā)的一種致命神經(jīng)性毒128通過(guò)呼吸道或皮膚黏膜侵入人體，殺傷力極強(qiáng)，一旦散發(fā)出來(lái)，可以使1.2公里范圍內(nèi)的人死亡和受傷。它分液態(tài)和氣態(tài)兩種形式，一滴針眼大小的沙林毒氣液體就能導(dǎo)致一名成人很快死亡。中毒后表現(xiàn)為瞳孔縮小、呼吸困難、支氣管痙攣和劇烈抽搐等，嚴(yán)重的數(shù)分鐘內(nèi)死亡通過(guò)呼吸道或皮膚黏膜侵入人體，殺傷力極強(qiáng)，一旦散發(fā)出來(lái)，可以129乙酰膽堿酯酶復(fù)活劑原理：比水更強(qiáng)的親核試劑水解磷酰酯鍵，重新釋放出活性的酶。理想解毒劑：對(duì)AChE有高的選擇性和結(jié)合能力，并在結(jié)構(gòu)中帶有與羥胺類似的親核基團(tuán)。臨床應(yīng)用的藥物：P-300解磷定乙酰膽堿酯酶復(fù)活劑原理：比水更強(qiáng)的親核試劑水解磷酰酯鍵，重新130內(nèi)容提要M膽堿受體激動(dòng)劑乙酰膽堿酯酶抑制劑M膽堿受體拮抗劑N膽堿受體拮抗劑內(nèi)容提要M膽堿受體激動(dòng)劑131第三節(jié)M膽堿受體拮抗劑選擇性阻斷乙酰膽堿與M膽堿受體的相互作用抑制腺體分泌，散大瞳孔，加速心率，松弛支氣管和胃腸道平滑肌等。治療消化性潰瘍、散瞳、平滑肌痙攣導(dǎo)致的內(nèi)臟絞痛等。分類：生物堿類M膽堿受體拮抗劑合成類M膽堿受體拮抗劑P-301第三節(jié)M膽堿受體拮抗劑P-301132茄科生物堿類阿托品(atropine)和東莨菪堿(scopolamine)：從顛茄、曼陀羅及莨菪等植物提取。山莨菪堿(anisodamine)和樟柳堿(anisodine)：我國(guó)學(xué)者從唐古特山莨菪堿分離。P-301阿托品東莨菪堿山莨菪堿樟柳堿茄科生物堿類阿托品(atropine)和東莨菪堿(scopo133結(jié)構(gòu)特點(diǎn)：酯類化合物：—莨菪烷(tropane)基本骨架—莨菪醇(tropine)的構(gòu)象—莨菪酸(tropicacid)—莨菪堿，即莨菪酸與莨菪醇形成的酯—scopolamine含有莨菪品(scopine)結(jié)構(gòu)，anisodine含有樟柳酸P-301結(jié)構(gòu)特點(diǎn)：酯類化合物：P-301134結(jié)構(gòu)與中樞作用的關(guān)系極性與血腦屏障：—氧橋親脂性中樞作用

—羥基極性中樞作用中樞作用：—東莨菪堿>阿托品>樟柳堿>山莨菪堿結(jié)構(gòu)與中樞作用的關(guān)系極性與血腦屏障：135硫酸阿托品(atropinesulphate)化學(xué)名：-(羥甲基)苯乙酸(3-內(nèi)型)-8-甲基-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]-3-辛醇酯硫酸鹽一水合物-(hydroxymethyl)benzeneaceticacid(3-endo)-8-methyl-8-azabicyclo[3.2.1]oct-3-ylestersulphatemonohydrate結(jié)構(gòu)：P-302硫酸阿托品(atropinesulphate)化學(xué)名：-136Vitali反應(yīng)

托品酸的專屬反應(yīng)：初顯紫堇色，繼變?yōu)榘导t色，最后顏色消失。P-303Vitali反應(yīng)托品酸的專屬反應(yīng)：初顯紫堇色，繼變137作用臨床應(yīng)用：—各種內(nèi)臟絞痛、麻醉前給藥、盜汗、心動(dòng)過(guò)緩及多種感染中毒性休克—睫狀肌炎癥及散瞳—有機(jī)磷酸酯類中毒常引起多種不良反應(yīng)

—由于藥理作用廣泛P-303作用臨床應(yīng)用：P-303138Atropine的結(jié)構(gòu)改造產(chǎn)物P-303Atropine的結(jié)構(gòu)改造產(chǎn)物P-303139合成的M膽堿受體拮抗劑Atropine的缺點(diǎn)：藥理作用廣泛，臨床中常引起多種不良反應(yīng)。對(duì)atropine的結(jié)構(gòu)改造目標(biāo)：尋找選擇性高，作用強(qiáng)，毒性低及具有新適應(yīng)性的合成抗膽堿藥。合成的M膽堿受體拮抗劑Atropine的缺點(diǎn)：140合成的M膽堿受體拮抗劑Atropine的結(jié)構(gòu)剖析：氨基醇酯部分與乙酰膽堿相似，為“藥效基本結(jié)構(gòu)”托品環(huán)的雙環(huán)對(duì)活性意義重大?；系拇蠡鶊F(tuán)對(duì)阻斷M受體功能重要P-304合成的M膽堿受體拮抗劑Atropine的結(jié)構(gòu)剖析：P-304141M膽堿受體拮抗劑的分類按結(jié)構(gòu)分為：氨基醇酯類，用于解痙藥氨基醇類氨基醚類用作抗震顫麻痹藥，治療帕金森病P-304M膽堿受體拮抗劑的分類按結(jié)構(gòu)分為：用作抗震顫麻痹藥，治療帕金142構(gòu)效關(guān)系碳環(huán)或雜環(huán)羥基利于與受體結(jié)合較小的烷基2～4個(gè)碳左旋活性優(yōu)于右旋正離子基團(tuán)P-305構(gòu)效關(guān)系碳環(huán)或雜環(huán)羥基利于與受體結(jié)合較小的烷基2～4個(gè)碳左旋143溴丙胺太林(propanthelinebromide)化學(xué)名：N-甲基-N-異丙基-N-[2-[(9H-呫噸-9-甲酰)氧基]乙基]-2-丙胺溴化物N-methyl-N-(1-methylethyl)-N-[2-[(9H-xanthen-9-ylcarbonyl)oxy]ethyl]-2-propanaminiumbromide結(jié)構(gòu)：P-306溴丙胺太林(propanthelinebromide)化學(xué)144合成合成145作用外周抗膽堿作用，不易通過(guò)血腦屏障弱的神經(jīng)節(jié)阻斷作用對(duì)胃腸道平滑肌有選擇性用于治療胃腸道痙攣和胃及十二指腸潰瘍P-306作用外周抗膽堿作用，不易通過(guò)血腦屏障P-306146M受體亞型選擇性拮抗劑

哌侖西平Pirenzepine替侖西平Telenzepine

M1，M4，胃及十二指腸潰瘍，慢性阻塞性支氣管炎

P-307M受體亞型選擇性拮抗劑哌侖西平Pirenzepine替147內(nèi)容提要M膽堿受體激動(dòng)劑乙酰膽堿酯酶抑制劑M膽堿受體拮抗劑N膽堿受體拮抗劑內(nèi)容提要M膽堿受體激動(dòng)劑148第四節(jié)N膽堿受體拮抗劑神經(jīng)節(jié)N1阻斷劑—心血管系統(tǒng)藥物(重癥高血壓)神經(jīng)肌肉N2受體阻斷劑—肌松藥P-308第四節(jié)N膽堿受體拮抗劑P-308149肌松藥中樞性肌松藥