臨床疾病醫(yī)療管理知識(shí)學(xué)

臨床藥理學(xué)臨床藥理學(xué)第5版主編李俊第二十三章前列腺疾病和勃起功能障礙的臨床用藥3第1節(jié)前列腺疾病的治療藥物一、概述(一)前列腺的解剖和生理功能前列腺(prostata)是男性附屬性腺中最大的不成對(duì)的實(shí)質(zhì)器官,由腺組織和平滑肌組織構(gòu)成。大小和形狀如栗子，4cm×3cm×2cm，重量約8～20g，位于膀胱口下和尿生殖膈上方，尿道貫穿于前列腺全程，長(zhǎng)約3～4cm。4第1節(jié)前列腺疾病的治療藥物一、概述(一)前列腺的解剖和生理功能前列腺分泌前列腺液是其最重要的生理功能。前列腺液起液化的作用，利于精子的活動(dòng)，前列腺可在5α-還原酶的作用下使睪酮轉(zhuǎn)化為活性更強(qiáng)的二氫睪酮，前列腺還有控制尿液、精液排出的功能。5(二)前列腺疾病包括先天性異常和前列腺感染性疾病、前列腺腫瘤和其他病變(前列腺增生、前列腺結(jié)石等)，其中以慢性細(xì)菌、非細(xì)菌性前列腺炎、前列腺增生和前列腺癌最為常見。6藥物治療的原則合理應(yīng)用抗菌藥物，如復(fù)方新諾明、紅霉素、交沙霉素、阿齊霉素、多西環(huán)素、頭孢菌素類及氟哌酸、環(huán)丙沙星等。一般選用其中兩種藥物交替使用。二、前列腺炎癥的藥物治療

（一）急、慢性細(xì)菌性前列腺炎

7二、前列腺炎癥的藥物治療

(二)非細(xì)菌性前列腺炎?？捎枚辔鳝h(huán)素、紅霉素、阿齊霉素等抗菌藥物治療，用藥2～4周，可能收到良好效果。8口服己烯雌酚0.5～1.0mg，1日3次，連服1～2周。前列腺溢液(prostatorrhea)嚴(yán)重者可口服普魯本辛每次15mg，1日3次。(三)慢性無菌性前列腺炎9三、前列腺增生癥的治療藥物

10年齡增長(zhǎng)長(zhǎng)雄性激素素睪酮雙氫睪酮酮5a還原酶5a還原酶抑抑制劑雄激素受受體雄激素受受體阻斷劑細(xì)胞因子子和激素的促促進(jìn)作用用非那雄胺胺、依立立雄胺氟他胺EGF、TGFa、TGFbFGF、IGF、PDGF、NGF雌激素、、胰島素素、催乳乳素血小板源源性生長(zhǎng)長(zhǎng)因子（一）前前列腺增增生的可可能病因因和發(fā)病病機(jī)制11（二）前前列腺增增生癥的的治療藥藥物治療前列列腺增生生常用藥藥物的主主要作用用靶點(diǎn)121.a1受體阻斷斷劑特拉唑嗪嗪（terazosin）【適應(yīng)證證】用于良性前前列腺肥大大及高血壓壓。【藥理作用】為選擇性α1受體阻滯劑劑2.阻斷血管平平滑肌α1受體，對(duì)血血管平滑肌肌有舒張作作用別名：四喃喃唑嗪、高高特靈、降降壓寧化學(xué)名為：：1-(4-氨基-6,7-二甲氧基-2喹唑啉基)-4-(四氫呋喃-2-甲?；?哌嗪膀胱頸前列腺被膜膜前列腺平滑滑肌細(xì)胞a1受體特拉唑嗪-平滑肌張力力排尿改善1.13【不良反應(yīng)】頭痛、頭暈暈、無力、、惡心、心心悸、直立立性低血壓壓等；偶見見胃腸道不不適、水腫腫、便秘、、瘙癢、皮皮膚反應(yīng)、、陰莖異常常勃起、情情緒影響等等?！窘勺C】對(duì)本品過敏敏者，孕婦婦、哺乳期期婦女，嚴(yán)嚴(yán)重肝、腎腎功能不全全者，12周歲以下的的兒童禁用用。14【注意事項(xiàng)】首次或最初初幾次服藥藥后可出現(xiàn)現(xiàn)體位性低低血壓，應(yīng)應(yīng)避免突然然改變姿勢(shì)勢(shì)或參加危危險(xiǎn)的工作作。避免突突然停藥。。15【藥物相互作作用】吲哚美辛或或其他非甾甾體抗炎鎮(zhèn)鎮(zhèn)痛藥與本本品同用可可使降壓作作用減弱；；擬交感胺胺類與本品品同用可使使前者的升升壓和后者者的降壓作作用均減弱弱。16【藥代動(dòng)力學(xué)學(xué)】1.口服吸收好好，Tmax=1～3h2.消除半衰期期為12小時(shí)3.血漿蛋白結(jié)結(jié)合率為90%～94%4.食物對(duì)生物物利用度無無影響。5.在肝臟代謝謝，5種代謝產(chǎn)物物經(jīng)糞便和和尿排泄17阿夫唑嗪（（alfuzosin）特點(diǎn)：2.消除半衰期期較短，5～7h3.主要通過膽膽汁和糞便便排泄坦索羅斯（（tamsulosin）1.與特拉唑嗪嗪比，對(duì)血血壓一般無無影響2.Tmax=6～8h3.消除半衰期期10h1.與特拉唑嗪嗪比，對(duì)血血壓影響小小特點(diǎn)：182.5a還原酶抑制制劑非那雄胺（（finasteride）性質(zhì)：4-氮類固醇化化合物睪酮雙氫睪酮5a還原酶藥理作用競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合合前列腺增生生非那雄胺抑制19非那雄胺（（finasteride）抑制雙氫睪睪酮的生物物活性，改改善前列腺腺增生和脫脫發(fā)藥代動(dòng)力學(xué)學(xué)特點(diǎn)口服吸收迅迅速，F(xiàn)=63%～68%，吸收不受受食物影響響Tmax=1.6～1.8h血漿半衰期為為6～8h202.5a還原酶抑制劑劑【不良反應(yīng)】【注意事項(xiàng)】停藥后2周有反跳現(xiàn)象象少數(shù)人可發(fā)生生陽(yáng)萎、性欲欲下降、射精精障礙、睪丸丸疼痛、乳腺腺增生、皮疹疹、過敏反應(yīng)應(yīng)【禁忌證】孕婦可造成男胎生生殖器畸形【適應(yīng)證】1.前列腺增生2.男性脫發(fā)21依立雄胺（epristeride）【藥理作用】睪酮雙氫睪酮5a還原酶競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合前列腺增生抑制依立雄胺22依立雄胺（epristeride）藥代動(dòng)力學(xué)特特點(diǎn)1.口服吸收迅速速，吸收不受受食物影響2.Tmax=3～4h3.血漿半衰期為為7.5h4.主要經(jīng)糞便排排泄適應(yīng)證1.前列腺增生2.男性脫發(fā)233．雄激素受體體阻斷藥氟他胺(flutamide)【體內(nèi)過程】口服吸收迅速速完全，原形形藥及其代謝謝產(chǎn)物2-羥基氟他胺的的血漿蛋白結(jié)結(jié)合率均在85％以上，后者者的t1/2和達(dá)峰時(shí)間分分別為6h和2h。在前列腺和和腎上腺中原原形藥及2-羥基氟他胺的的分布最多，，大部分通過過尿液，少量量通過糞便排排出體外。本本品不能被透透析清除。243．雄激素受受體阻斷藥藥氟他胺(flutamide)【藥理作用】本品及其代代謝產(chǎn)物2-羥基氟他胺胺可與雄性性激素競(jìng)爭(zhēng)爭(zhēng)雄激素受受體，并與與雄激素受受體結(jié)合成成復(fù)合物，，進(jìn)入細(xì)胞胞核，與核核蛋白結(jié)合合，拮抗雄雄激素對(duì)前前列腺的促促增生作用用?！静涣挤磻?yīng)與與注意事項(xiàng)項(xiàng)】少數(shù)病人有有乳頭疼痛痛，女性型型乳房，腹腹瀉等。個(gè)個(gè)別病人有有肝功損害害、精子數(shù)數(shù)減少、面面潮紅以及及血清睪丸丸酮反饋性性升高等內(nèi)內(nèi)分泌紊亂亂現(xiàn)象。婦婦女、兒童童及肝功能能障礙者禁禁用?！舅幬锵嗷プ髯饔谩啃码p香豆素素與本品合合用可發(fā)生生凝血時(shí)間間延長(zhǎng)。25舍尼通(cerniton)【藥理作用】本品可特異異性阻斷DTH與前列腺雄雄激素受體體結(jié)合過程程，從而抑抑制前列腺腺增生?！静涣挤磻?yīng)】個(gè)別患者可可有輕微腹腹脹、胃灼灼熱、惡心心等。26第2節(jié)治療療男性勃起起功能障礙礙的藥物男性勃起功功能障礙（（ErectileDysfunction，ED）ED的發(fā)病率40～70歲男性52%全世界有數(shù)數(shù)億ED患者一、概述27第2節(jié)治療療男性勃起起功能障礙礙的藥物ED的分類1.器質(zhì)性2.功能性3.境遇性常常由于于精神、心心理因素所所致28性沖動(dòng)NANC內(nèi)皮細(xì)胞NOSL-精氨酸O2NOHb亞酰HbGTPGMPcGMP鳥苷酸環(huán)化化酶PDE-5細(xì)胞內(nèi)Ca+平滑肌舒張張陰莖勃起陰莖勃起的的主要機(jī)制制29西地那非（（sildenafil）商品名：萬萬艾可（Viagra）C22H30N6O4S分子式分子量474.576814-乙氧基-3-[5-(6,7-二氫-1-甲基-7-氧代-3-丙基-1H-吡唑并[4,3d]嘧啶)]苯磺酰4-甲基哌嗪1991年4月，西地那那非的心血血管臨床研研究正式宣宣告失敗1998年3月27日，作為ED治療藥獲得得美國(guó)FDA的上市許可可二、ED治療藥物30性沖動(dòng)NANC內(nèi)皮細(xì)胞NOSL-精氨酸O2NOHb亞酰HbGTPGMPcGMP鳥苷酸環(huán)化化酶PDE-5西地那非抑制細(xì)胞內(nèi)Ca2+平滑肌舒張張陰莖勃起西地那非的的作用機(jī)制制西地那非的的作用機(jī)制制31西地那非對(duì)對(duì)心血管系系統(tǒng)的影響響輕度血管擴(kuò)擴(kuò)張或抗血血管痙攣?zhàn)髯饔媒祲鹤饔茫ǎㄊ湛s壓/舒張壓）【體內(nèi)過程】口服吸收好好，絕對(duì)生生物利用度度為40%作用快，Tmax=30～120min半衰期較長(zhǎng)長(zhǎng)，為4h主要從糞便便排泄主要在肝臟臟經(jīng)CYP3A4代謝主要代謝產(chǎn)產(chǎn)物為N-去甲基化合合物321/41/23/41小時(shí)服藥后時(shí)間間35%51.3%71%82%@14分鐘35%男性有反應(yīng)應(yīng)萬艾可-藥物起效時(shí)時(shí)間@20分鐘50%男性有反應(yīng)應(yīng)@30分鐘70%男性有反應(yīng)應(yīng)@45分鐘>80%男性有反應(yīng)應(yīng)1.EardleyIetal.BrJClinPharmacol2002;53(Suppl1):61S–65S.2.Padma-NathanHetal.泌尿尿科學(xué)2003;62(3):400–3血清萬艾可可水平L33【藥物相互作作用】與CYP3A4的抑制劑及及CYP抑制劑合用用可增加萬萬艾可的血血漿濃度CYP3A4的抑制劑紅霉素酮康唑CYP非特異性抑抑制劑西咪替丁與藥酶誘導(dǎo)導(dǎo)藥合用，，可加快其其清除，血血藥濃度降降低，以致致療效降低低或喪失。。利福平、苯苯巴比妥、、卡馬西平平、苯妥因因、乙醇藥酶誘導(dǎo)藥藥34與高脂飲食食同用時(shí)吸吸收速率降降低Tmax可延遲60minCmax可下降29%與有機(jī)硝酸酸酯類合用用時(shí)，因其其對(duì)PDE5的抑制，阻阻止cGMP的降解而增增強(qiáng)硝酸酯酯類的降血血壓作用。。35【適應(yīng)證】多種原因的的ED對(duì)65歲以下ED者有效率75%對(duì)65歲以上ED者有效率67%對(duì)服用抗高高血壓藥物物或高血壓壓ED者也有效脊髓損傷ED者前列腺切除除ED者36【不良反反應(yīng)】中樞神神經(jīng)系系統(tǒng)頭痛、、焦慮慮、面面頰潮潮紅、、肌肉肉疼痛痛等循環(huán)系系統(tǒng)心律失失常、、心肌肌梗死死、心心臟猝猝死、、腦血血管意意外、、高血血壓視覺系系統(tǒng)對(duì)光敏敏感、、視覺覺模糊糊、復(fù)復(fù)視、、眼內(nèi)內(nèi)壓升升高、、視覺覺藍(lán)綠綠模糊糊等37伐地那非(vardenafil)他達(dá)拉非（tadalafil）其藥理作用、、不良反應(yīng)以以及藥物相互互作用等與西西地那非相似似。其他PDE-5抑制劑38育亨賓（yohimbine）【體內(nèi)過程】口服易吸收，，t1/2僅35min，用藥5～7d后才能顯效，，服藥后5～6周療效達(dá)最佳佳，其代謝產(chǎn)產(chǎn)物為3-甲氧基-4-羥基苯乙醇，，仍具活性且且可發(fā)揮長(zhǎng)期期效應(yīng)?！舅幚碜饔谩坑噘e是從育育亨賓樹皮中中提得的吲哚哚類生物堿，，它具有阻斷斷神經(jīng)節(jié)前α2-腎上腺腺素受受體，，使血血管平平滑肌肌擴(kuò)張張，陰陰莖血血流量量增加加；還還能增增加外外周交交感神神經(jīng)興興奮性性，從從而誘誘發(fā)陰陰莖充充血而而勃起起。39育亨賓賓（yohimbine）【臨床應(yīng)應(yīng)用】用于功功能性性勃起起功能能障礙礙，有有效率率約46％；對(duì)對(duì)器質(zhì)質(zhì)性勃勃起功功能障障礙無無效。?！静涣挤捶磻?yīng)】主要是是中樞樞和胃胃腸癥癥狀，，一般般能耐耐受；；偶見見有頭頭痛、、頭暈暈、皮皮膚潮潮紅、、震顫顫、激激動(dòng)、、排尿尿困難難、惡惡心、、腹瀉瀉及胃胃部不不適等等?！咀⒁馐率马?xiàng)】嚴(yán)重腎腎病及及對(duì)其其過敏敏者禁禁用，，伴有有腎病病、心心臟病病、潰潰瘍病病患者者慎用用?！鞠嗷プ髯饔谩坎灰伺c與中樞樞降壓壓藥可可樂定定同時(shí)時(shí)服用用，因因可樂樂定是是α2-腎上腺腺素受受體激激動(dòng)藥藥，與與本品品有拮拮抗作作用。。40阿撲嗎嗎啡(apomorphine)性質(zhì):多巴胺胺受體體激動(dòng)動(dòng)劑【藥理作作用】大腦多多巴胺胺受體體阿撲嗎嗎啡激活與下丘丘腦多多巴胺胺D2受體結(jié)結(jié)合室旁核核（控制制性欲欲）脊髓下丘腦腦脈沖沖血流入入陰莖莖NOS激活有效率率60%優(yōu)點(diǎn)不是鴉鴉片制制劑,不成癮癮不改變變性欲欲【不良反反應(yīng)】惡心、、嗜睡睡、疲疲乏、、低血血壓、、頭暈暈NO41前列腺腺E1(prostaglandinE1,PGE1)性質(zhì):平滑肌肌松弛弛藥【藥理作作用】PGE1陰莖海海綿體體PGE1受體結(jié)結(jié)合cAMP腺苷酸酸環(huán)化化酶ATP激活平滑肌肌松弛弛血管上上皮PGE1受體結(jié)結(jié)合抑制交交感神神經(jīng)釋釋放的的NE活性血管擴(kuò)擴(kuò)張勃起MUSE給藥經(jīng)尿道道給予予PGE1的器