2017醫(yī)療衛(wèi)生專項提升-藥劑學(xué)講義

藥劑第一章緒第一節(jié)藥物劑型考考點聚焦一、基本概劑型：根據(jù)不同給藥方式和不同給藥部位等要求，將藥物制成適宜應(yīng)用的形式。如：片劑、注射劑、滴眼劑等。藥物制劑：簡稱制劑，指藥物劑型中的具體品種。如：阿司匹林片、胰島素注射劑等二、藥物劑型的重要性藥物劑型與給藥途徑密切相關(guān)。如口服給藥可以選擇片劑、膠囊劑、混懸劑等多種劑型，直腸給藥應(yīng)選擇栓劑，注射給藥必須選擇液體制劑等。劑型對藥效有重要作不同劑型可能產(chǎn)生不同的治療作用。如硫酸鎂注射液靜脈滴注后抑制大腦中樞神經(jīng)，有 作用，但口服有瀉用。不同劑型產(chǎn)生不同的作用速度。注射劑、氣霧劑起效快，適于急救；片劑、膠囊劑等口服制劑作用緩慢。不同劑型產(chǎn)生不同的毒副作用。如氨茶堿治療哮喘療效好，但易引起心跳加快，制成栓劑可消除這種毒副作用。有些劑型可能產(chǎn)生靶向作用三、藥物劑型的分類（一）按給藥途徑分經(jīng)胃腸道給藥劑型：散劑、顆粒劑、片劑、膠囊劑、溶液劑、混懸劑、乳劑注射給藥：注射劑、輸液呼吸道給藥：氣霧劑、噴霧劑皮膚給藥：軟膏劑、搽劑、洗劑黏膜給藥：滴眼劑、貼膜劑腔道給藥：栓劑、泡騰片（二）按分散系統(tǒng)分溶液型：溶液劑、糖漿劑、醑劑、注射劑等膠體型：膠漿劑、火棉膠劑、涂膜劑乳劑型：口服乳劑、靜脈注射乳劑等混懸型：合劑、混懸劑等氣體分散型：氣霧劑微粒分散型：微球劑、微囊劑、納米囊等固體分散型：片劑、散劑、顆粒劑、丸劑等（三）按形態(tài)分液體劑型：溶液劑、注射劑、合劑、洗劑等固體劑型：片劑、散劑、丸劑、膜劑半固體劑型：軟膏劑、栓劑等（四）按分浸出制劑：酊劑、流浸膏劑無菌制劑：注射劑、供眼科用滴眼劑、手術(shù)用制劑第二節(jié)藥典與藥品標(biāo)準(zhǔn)簡介掌握藥典掌握藥典概況GMP、GLP、GCP的概念一、藥藥典是一個國家記載藥品標(biāo)準(zhǔn)、規(guī)格的，一般由國家藥典組織編纂、，并由頒布、執(zhí)行，具有法律約束力。 藥 藥典》2015年版（第十版。從2005年版（第八版）起，藥典分為三部，一部中藥、二部化學(xué)藥、三部生物制品藥《中國藥典》2010年版在2005年版的基礎(chǔ)上進(jìn)行了大幅度的修訂和新增品種 藥典》2015年版分四部，一部為中藥，二部為化學(xué)藥，三部為主要外國藥二、國家藥品標(biāo)準(zhǔn)國家藥品標(biāo)準(zhǔn)，是指國家食品藥品監(jiān)督管理（CFDA）頒布的《中民藥三、GMP、GLP、《藥物非臨床研究質(zhì)量管理規(guī)范》（GLP）亦稱為臨床前（體）研究工作的管理規(guī)（GCP第二章表面活性考點聚焦一、概表面活性劑：指具有很強(qiáng)的表面活性、加入少量就能使液體的表面張力顯著下降的物質(zhì)。表面活性劑的結(jié)構(gòu)特征：同時具有極性的親水基和非極性的親油基，且分別處于表面活表面活性劑由于其特殊的結(jié)構(gòu)可以在兩相界面發(fā)生定向排列，來改變兩相界面的性質(zhì)，從而起到潤濕、 、增溶、消泡、起泡、絮凝和反絮凝等作用。二、表面活性劑的分類離子種通式或組成舉R：C11~C17陰離子高級脂肪酸（肥皂類（RCOO-M：堿金屬（鈉、鉀），堿硫酸化3硫酸化油：硫酸化蓖高級脂肪醇硫酸酯：十二基硫酸鈉（SLS、十硫酸鈉、十八烷基硫磺酸化-等陽離子季銨化合苯扎氯銨、苯扎溴銨（新爾滅、度米兩性離子天磷酸型陰離子部分+季銨鹽型離子部合②R·+N·（CH3）2·COO①氨基酸②甜菜堿非離子脂肪酸甘油單硬脂酸甘油司盤20（月桂酸山梨坦）司盤40（棕櫚酸山梨坦）司盤60（硬脂酸山梨坦）司盤80（油酸山梨坦脂肪酸酯吐溫204060聚氧乙烯R·COO·CH2（CH2OCH2聚氧乙烯聚丙烯共聚帕洛沙姆（普朗尼克三、表面活性劑的基本性質(zhì)（一）物理化學(xué)性表面活性劑膠臨界膠束濃度表面活性劑分子締合形成膠束的最低濃度稱為臨界膠束濃度而不同，如溫度、溶pH值、電解質(zhì)等均影CMC的大小。當(dāng)表面活性劑的濃度達(dá)到CMC時，除溶液的表面張力外，溶液的多種物理性質(zhì)（如摩爾電導(dǎo)、黏度、滲透壓等）急劇發(fā)生變化，因此CMC也可以說是溶液物理性質(zhì)急劇發(fā)生變化親水親油平衡值表面活性劑分子中親水和親油基團(tuán)對油或水的綜合親和力稱為親水親油平衡根據(jù)經(jīng)驗，將表面活性劑的HLB值范圍限定在0~40，其中非離子表面活性劑的HLB值范圍為0~20，完全由疏水碳?xì)浠鶊F(tuán)組成的石蠟分子的HLB0，完全由親水性的氧乙烯基組成的聚氧乙烯的HLB值為20。HLB值越高親水性越強(qiáng)，反之，親油性強(qiáng)HLB值與其應(yīng)用有密切關(guān)系。HLB值在3~6的表面活性劑適合用作W/O型劑，HLB值在8~18的表面活性劑適合用做O/W型劑。作為增溶劑的HLB值在13~18，作為潤濕劑的HLB值在7~9等。非離子表面活性劑的HLB值具有加和性，簡單的二組分非離子表面活性劑體系的值可用以下公式計算表面活性劑的增入膠束內(nèi)核的非極性中心而被增溶。帶有極性基團(tuán)的物質(zhì)，以其非極性基團(tuán)（如烴鏈）膠束，極性基團(tuán)則膠束外層的極性區(qū)中比膠束的形CMC以上，隨著表面活性劑用量的增加，膠束數(shù)量增加，增溶量也相應(yīng)增加。MAC溫度的影 ①Kraff點：離子型表面活性劑在水中的溶解度隨溫度的升高而增大，但其變化存在明顯的轉(zhuǎn)折點，當(dāng)溫度升高至某一溫度，溶解度急劇上升，該溫度稱為raff點。 點是離子表面活性劑的特征值，也是表面活性劑使用溫度的下限（二）生物學(xué)性表面活性劑可影響藥物的吸表面活性劑的毒表面活性劑用于靜脈給藥的毒性大于口服陰離子及陽離子表面活性劑不僅毒性較大，而且有較強(qiáng)的溶血作用表面活性劑的生物降四、表面活性劑的應(yīng)用（一）度，此時常利用表面活性劑的增溶作用提高藥物的溶解度。這種起增溶作用的表面活性劑稱為增溶劑。增溶劑的性質(zhì)：增溶劑的種類不同，增溶效果不同。增溶劑加入順序也對其增溶能力有影響。增溶質(zhì)的性質(zhì)：藥物的極性、結(jié)構(gòu)、解離度對增溶作用都有一定影響。制劑中存在多種組分時，對主藥的增溶效果取決于各組分與表面活性劑的相互作用。溫度的影響：對于大多數(shù)增溶系統(tǒng)，隨著溫度的提高，增溶量增大。但是溫度對增溶量的影響會由于溫度對增溶質(zhì)溶解度的影響而變得復(fù)雜。解途徑、環(huán)境pH、離子強(qiáng)度等多種因素有關(guān)。表面活性劑的復(fù)與中性無機(jī)鹽配伍，增加烴類增溶質(zhì)的增溶量有機(jī)添加劑，一般以碳原子在12以下的脂肪醇效果較好水溶性高分子，明膠、聚乙烯醇、聚乙二醇及聚維酮等對表面活性劑分子有吸附作用，減少溶液中游離表面活性劑分子數(shù)量，臨界膠束濃度因此升高。（二）一般來說，HLB值在8~16的表面活性劑可用作O/W型的劑；HLB值在3~8的表面活性劑可用作W/O型的劑。實際應(yīng)用中使用復(fù)合劑較單一劑效果更好（三）濕劑。潤濕劑最適HLB值通常為7~9，并有適宜的溶解度才可起潤濕作用。（四）起泡劑和消泡作用和穩(wěn) 作用的物質(zhì)稱為起泡劑和穩(wěn)泡劑。表面活性劑可以降低液體的表面張力，穩(wěn)定，因而具有起泡劑和穩(wěn)泡劑的作用，通常具有較強(qiáng)的親水性和較高的HLB用來消除的物質(zhì)稱為消泡劑。有些具有表面活性的物質(zhì)，在劇烈攪拌或蒸發(fā)濃縮時產(chǎn)生穩(wěn)定的，給操作帶來?？杉尤胍恍〩LB值為1~3的表面活性劑，與液層爭奪液膜表面，并吸附在表面上，替代表面原來的表面活性物質(zhì)（起泡劑，而本身不能形成穩(wěn)定的液膜，使破壞。（五）去污劑（洗滌劑）最適HLB值為13~16，去污能力以非離子型表面活性劑最強(qiáng)，其次（六）劑和殺菌大多數(shù)陽離子型和兩性離子型表面活性劑都可以用作劑，少數(shù)陰離子型表面活性劑也 即可殺滅，皮膚用0.5%醇溶液，局部濕敷和器械則分別用0.02%和0.05%的水溶液。第三章液體制掌握混懸劑的概念 及其物理穩(wěn)定性，乳劑中常用 劑一、藥物的溶解度和溶出速度 溶劑化作用與水合作多晶型的影響：晶型不同，導(dǎo)致晶格能不同，藥物的、溶解速度、溶解度等也不同；粒子大小的影響：對于難溶性藥物，粒子大小在0.1~100nm時溶解度隨粒徑減小而加溫度的影響：取決于溶解過程是吸熱還是放熱 值與同離子效應(yīng)：一般向難溶性鹽類飽和溶液中，加入含有相同離子化合物時其溶解度降低，這是由于同離子效應(yīng)的影響混合溶劑的影響：潛溶劑添加物的影響：加入助溶劑、增溶劑 （二）影響藥物溶出度的因素和增加溶出速度的方固體藥物的溶出速度主要受擴(kuò)散控制，可用Noyes-Whitney式中，dC/dt-溶出速度，S-固體的表面積，CS-溶質(zhì)在溶出介質(zhì)中的溶解度，C-t時間溶液中溶質(zhì)的濃度，K-溶出速度常數(shù)；D-溶質(zhì)在邊界層中的擴(kuò)散系數(shù)，V-溶出介質(zhì)的體積，影響藥物溶出速度的因素和增加溶出速度的方法固體粒徑和表面積（粒徑小，孔隙率高，利于提高溶出速度溫度（溫度升高，藥物溶解度增大、擴(kuò)散增強(qiáng)、黏度降低，溶出速度加快溶出介質(zhì)的體積（體積大，藥物濃度低，溶出速度快擴(kuò)散系數(shù)擴(kuò)散層的厚度（與攪拌程度有關(guān)，攪拌速度快，擴(kuò)散層薄，溶出速度快二、液體制劑液體制劑指藥物分散在適宜的分散介質(zhì)中制成的可供內(nèi)服或外用的液體形態(tài)的制劑（一）液體制劑的特液體制劑的優(yōu)點藥物以分子或微粒狀態(tài)分散在介質(zhì)中給藥途徑多，可以內(nèi)服，也可以外用易于分劑量，服用方便，特別適用于嬰幼兒和老年患能減少某些藥物的刺激性某些固體藥物制成液體制劑后，有利于提高藥物的生物利用度液體制劑的不足藥物分散度大，又受分散介質(zhì)的影響易引起藥物的化學(xué)降解，使藥效降低甚效液體制劑體積大，攜帶、、都不方便水性液體制劑容易霉變，需加入防腐非均勻性液體制劑，藥物的分散度大，分散粒子具有很大的比表面積，易產(chǎn)系列的物理穩(wěn)定性問（二）液體制劑的分按分散系統(tǒng)分均相液體制劑：藥物以分子、離子形式分散在液體分散介質(zhì)中形成的澄明溶液，是熱力學(xué)穩(wěn)定體系。包括：①低分子溶液劑：也稱溶液劑，低分子藥物（<1nm）形成，穩(wěn)定；溶解法非均相液體制劑：藥物以微?；蛞旱蔚男问椒稚⒃谝后w分散介質(zhì)中，為多相分散體系，熱力學(xué)不穩(wěn)定。包括：①溶膠劑：不溶性藥物以納米粒（1~100nm）分散；分散法或凝聚法②乳劑：不溶性液體藥物以乳滴（>100nm）分散在分散介質(zhì)中；分散法③混懸劑：不溶性固體藥物以微粒（>500nm）分散在分散介質(zhì)中；分散法或凝聚備按給藥途徑分內(nèi)服液體制劑：如糖漿劑、乳劑、混懸劑等外用液體制劑，又可分為①皮膚用液體制劑：如洗劑、搽劑等②五官科用液體制劑：如洗耳劑、滴耳劑、含漱劑、滴鼻劑等③直腸、、用液體制劑：如灌腸劑、劑等（三）液體制劑的質(zhì)量要均勻相液體制劑應(yīng)是澄明溶液；非均勻相液體制劑的藥物粒子應(yīng)分散均勻；液體制劑三、液體制劑的處方組成（一）水：最常用，可與乙醇、甘油等任意比例混合。不宜長久，易霉變。配制水性液體制劑時應(yīng)用純化水。甘油：外用制劑應(yīng)用較多，常用作保濕劑和防腐劑二甲亞砜（DMSO）：溶解范圍廣半極性溶乙醇：無特殊說明時指95%乙醇，最常用的。溶解范圍很廣。但成本高，本丙二醇：可作為內(nèi)服、肌注用藥的溶劑，毒性及刺激性小聚乙二醇（EG）：常用PEG300~600。對易水解的藥物具有一定的穩(wěn)定作用。外用能增加皮膚的柔韌性，并具一定保濕作用。非極性溶脂肪油：常用的一類非極性溶劑，能溶解油溶性藥物，但易酸敗，也易與堿性藥物起皂化反應(yīng)而變質(zhì)。多為外用制劑的溶劑。乙酸乙酯：有揮發(fā)性和可燃性，空氣中易氧化。能溶解揮發(fā)油、甾體藥物等油溶性藥物。常作為搽劑的溶劑。（二）常用附加表面活性劑，常用聚山梨酯（吐溫）類和聚氧乙烯脂肪酸酯類可溶于水，多為低分子化合物（不是表面活性劑），與難溶性藥物形成可溶性絡(luò)合物、復(fù)鹽或締合物，以增加藥物在溶劑（主要是水）中的溶解度。能與水形成潛溶劑的有：乙醇、丙二醇、甘油、聚乙二醇等指防止藥物制劑由于細(xì)菌、霉等微生物的污染而產(chǎn)生變質(zhì)的添加劑對羥基苯甲酸酯類：也稱尼泊金類，是一類很有效的防腐劑，化學(xué)性質(zhì)穩(wěn)定。其用較強(qiáng)。本類防腐劑遇鐵變色，遇弱堿或強(qiáng)酸易水解，塑料能吸附本品苯甲酸及其鹽：苯甲酸未解離的分子抑菌作用強(qiáng)，所以在酸性溶液中抑菌效果好，最適的pH值是4。山梨酸及其鹽：本品的防腐作用是未解離的分子，在 的水溶液中效果好苯扎溴銨：又稱新潔爾滅，為陽離子表面活性劑。在酸性和堿性溶液中穩(wěn)定，耐熱壓，作防腐劑使用濃度為0.02%~0.2%。醋酸氯己定：又稱醋酸洗必泰，為廣譜殺菌劑，多外其它防腐劑：一些揮發(fā)油，如桉葉油、桂皮油、薄荷油等也有防腐作用用以改善制劑的味道和氣味。常用矯味劑有甜味劑（蔗糖、單糖漿、阿司帕坦等、芳香劑（香料與香精、膠漿劑、泡騰劑等。劑其他附加酸氫鈉、pH調(diào)節(jié)劑（硼酸緩沖液、磷酸鹽緩沖液、金屬離子絡(luò)合劑（依地酸鈉）等。四、低分子溶液劑（一）溶液劑：指藥物溶解于適宜溶劑中制成的澄清液體制劑。溶液劑的溶質(zhì)一般為非揮發(fā)性矯味劑、劑等附加劑。溶液劑的方溶解 例：復(fù)方碘溶【處方】碘 碘化鉀 純化水加至【】取碘、碘化鉀，加純化水100ml溶解后，加純化水至1000ml即得先將藥物制成高濃度溶液，再用溶劑稀釋至所需濃度即得時應(yīng)注意：①有些藥物易溶但溶解速度慢，可加熱、攪拌或。②易氧化的藥物溶解前，宜將溶劑加熱放冷，同時加適量抗氧劑。③易揮發(fā)性藥物應(yīng)最后加入。④溶解度小的藥物先溶解后再加入其它藥物。⑤難溶性藥物，加適量增溶劑或助溶劑等。（二）（三）糖漿劑：指含有藥物的濃蔗糖水溶液，供口服應(yīng)用。純蔗糖的飽和水溶液濃度 （g/ml）或64.7%（g/g），稱為單糖漿或糖單糖漿（不含任何藥物的糖漿）和矯味糖漿，除提供含藥糖漿外，可用作矯味劑和助糖漿劑的方（1）熱熔法：將蔗糖加入沸純化水中，加熱溶解后，再加可溶性藥物，混合，溶此法適用于對熱穩(wěn)定的藥物和有色糖漿的。（2）法：將蔗糖溶于冷純化水或含藥的溶液中糖漿劑的方法。此法適用于對熱不穩(wěn)定或揮發(fā)性藥物，的糖漿劑顏色較淺?；旌戏ǎ簩⒑幦芤号c單糖漿均勻混合糖漿劑的方法。適用于含藥糖劑（四）醑醑劑指揮發(fā)性藥物的濃乙醇溶液，可供內(nèi)服或外用。凡用于芳香水劑的藥物一般可制成醑劑。藥物濃度一般為5%~10%，乙醇濃度為60%~90%。醑劑可用溶解法或蒸餾法（五）酊酊劑：藥物用規(guī)定濃度乙醇浸出或溶解而制成的澄清液體制劑，亦可用流浸膏稀釋制成?？晒﹥?nèi)服或外用。方溶解法或稀釋法：取藥材的粉末或流浸膏，加規(guī)定濃度乙醇適量，溶解或稀釋，靜置，必要時過濾，即得。浸漬法：取適當(dāng)?shù)乃幉?，置有蓋容器中，加溶劑適量，密蓋，攪拌或振搖，浸漬規(guī)定時間，傾取上清液，再加入溶劑適量，依法浸漬有效成分充分浸出，合并浸出液，加溶劑至規(guī)定量后，靜置24h，過濾，即得。滲漉法：用溶劑適量滲漉，至流出液達(dá)規(guī)定量后，靜置，過濾，即得（六）五、高分子溶液劑（一）性高分子的荷電溶液中高分子化合物因解離而帶電（正電或負(fù)電。某些高分子化合物所帶電荷受高分子的滲透親水性高分子溶液有較高的滲透壓，滲透壓的大小與高分子溶液的濃度有關(guān)高分子溶液的黏度與分子高分子溶液是黏稠性流體，其黏度與分子量有關(guān)高分子溶液的聚結(jié)特高分子化合物親水基，能與水形成牢固的水化膜，分子之間的相互凝聚，是高分子溶液處于穩(wěn)定狀態(tài)。但高分子溶液的水化膜的荷電發(fā)生變化時易出現(xiàn)聚結(jié)沉淀。向溶液中加入脫水劑，如乙醇、丙醇等也能破壞水化膜而發(fā)生聚結(jié)高分子溶液由于鹽類、 值、絮凝劑等的影響產(chǎn)生凝結(jié)沉淀，稱為絮凝現(xiàn)象帶相反電荷的兩種高分子溶液混合式，由于相反電荷中和而產(chǎn)生凝結(jié)沉淀程稱為膠凝。（二）高分子溶液的要經(jīng)過一個溶脹過程水分子滲入到高分子化合物的分子間的空隙中，與高分子中的親水基團(tuán)發(fā)生水化作用而使其體積膨脹，這一過程稱為有限溶脹。由于高分子空隙間存在水分子，降低了高分子分子間的作用力（范德華力，溶脹過程繼續(xù)進(jìn)行，最后高分子化合物完全分散在水中形成高分子溶常需加以攪拌或加熱才能完成。形成高分于溶液的這一過程稱為膠溶。六、溶膠劑溶膠劑：指固體藥物的微細(xì)粒子分散在水中形成的非均勻分散的液體制劑（一）溶膠劑的性光學(xué)性質(zhì)：Tyndall（丁達(dá)爾）效應(yīng)電學(xué)性質(zhì)：界面動電現(xiàn)象運動學(xué)性質(zhì)：布朗運動 （二）溶膠的分散法系將藥物的粗粒子分散達(dá)到溶膠粒子大小范圍的過程機(jī)械分散超聲波分散物理凝聚法：通過改變分散介質(zhì)，使溶解的藥物凝聚成溶膠劑的方法化學(xué)凝聚法：借助氧化、還原、水解及復(fù)分解等化學(xué)反應(yīng)溶膠劑的方法七、混懸劑（一）概0.5~10μm0.1μm50μm適合混懸劑的藥為了安全起見，劇或的藥物不應(yīng)制成混懸劑混懸劑的質(zhì)量要①藥物的化學(xué)性質(zhì)穩(wěn)定，在使用或期間含量符合要求②根據(jù)用途不同，混懸劑中微粒大小有不同要③粒子的沉降速度很慢、沉降后不應(yīng)有結(jié)塊現(xiàn)象，輕搖后應(yīng)迅速均勻分散④混懸劑應(yīng)有一定的黏度要求⑤外用混懸劑應(yīng)容易涂布（二）混懸劑的物理穩(wěn)定混懸劑中的微粒由于受重力作用，靜置后會自然沉降，其沉降速度服從 定律式中：V-沉降速度，r-微粒半徑，ρ1/ρ2微粒密度/介質(zhì)密度，g-重力加速度，η-介質(zhì)黏度。①盡量減小微粒半徑，以減小沉降速度微粒的荷電與水 粒周圍定向排列形成水化膜。由于微粒帶相荷的排斥作用和水化膜的存在，阻礙了微粒的絮凝與反絮為使混懸劑處于穩(wěn)定狀態(tài)，加入適量的電解質(zhì)，混懸微粒形成絮狀體?；鞈椅⒘Ｐ纬墒杞Y(jié)晶微粒的長混懸劑中固體藥物微粒大小不完全一致，小微粒不斷溶解，大微粒則不斷結(jié)晶增大，結(jié)果此時必須加入抑制劑，以結(jié)晶的溶解與增大，以保持混懸劑的穩(wěn)定性。（三）混懸劑的穩(wěn)定為了提高混懸劑的物理穩(wěn)定性而加入的附加劑稱為穩(wěn)定劑助懸劑指能增加分散介質(zhì)的黏度以降低微粒的沉降速度或增加微粒親水性的附加劑低分子助懸常用的低分子助懸劑有甘油、糖漿等高分子助懸②合成或半合成高分子助懸劑：主要有甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、羥丙基纖維素、羥丙甲纖維素、羥乙基纖維素、卡波普、聚維酮、葡聚糖、丙烯酸鈉等。某些膠體溶液在一定溫度下靜置時，逐漸變?yōu)槟z，當(dāng)攪拌或振搖時，又復(fù)變?yōu)槿苣z。潤濕劑指能增加疏水性藥物被水潤濕能力的附加劑絮凝劑與反絮凝混懸劑時常需加入絮凝劑，使混懸劑處于絮凝狀態(tài)，以增加混懸劑的穩(wěn)定性。絮凝劑應(yīng)在試驗的基礎(chǔ)上加以選擇。（四）混懸劑的機(jī)械分散將固體藥物成符合混懸劑粒徑要求的微粒，再分散于分散介質(zhì)中制成混懸劑的方法③小量可用乳缽，大量生產(chǎn)可用乳勻機(jī)、膠體磨等機(jī)械對于質(zhì)重、硬度大的藥物，可采用“水飛法”，即在藥物中加適量的水研磨至細(xì)，余下的粗粒再進(jìn)行研磨。如此反復(fù)直至完全研細(xì)，達(dá)到分散度要求為止。“水飛法”可使藥物到極細(xì)的程度。物理凝聚法：將分子或離子狀態(tài)分散的藥物溶液加入另一分散介質(zhì)中凝聚成混懸快速結(jié)晶，可得到10μm以下微粒，再將微粒分散于適宜介質(zhì)中制成混懸劑?；瘜W(xué)凝聚法：用化學(xué)反應(yīng)法使兩種藥物生成難溶性藥物的微粒，再混懸于分散介質(zhì)中混懸劑的方法。為使微粒細(xì)小均勻，化學(xué)反應(yīng)在稀溶液中進(jìn)行并應(yīng)急速攪拌。胃腸用aSO4用此法制成。（五）混懸劑的質(zhì)量評沉降容積指沉降物的容積與沉降前混懸劑的容積之比，用F表示將混懸劑放入量筒中，混勻，測定混懸劑的總體積為V0，靜置一定時間后，觀察沉降面不再改變時，沉降物的容積為V。沉降容積比也可用高度表示，H0為沉降前混懸液的高度 為沉降后沉降面的高度F值在1~0之間，值越大越穩(wěn)定反映混懸劑穩(wěn)定性的重要參數(shù)，用β 為加入絮凝劑后混懸劑的沉降容積比；F∞β值越大，說明絮凝效果越好用絮凝度評價絮凝劑的效果、預(yù)測混懸劑的穩(wěn)定性，有重要價值再分散試將混懸劑置于100ml量筒內(nèi)，以20r/min的速度轉(zhuǎn)動一定時間，量筒底部的沉降物能重新ζ電小于25mV，絮凝狀態(tài)；50~60mV，反絮凝狀態(tài)。八、乳（一）概乳劑指互不相溶的兩種液體混合，其中一相液體以液滴狀分散于另一相液體中形成的非均連續(xù)相。乳劑的基本組由水相（W、油相（O）和劑組成，三者乳劑的分根據(jù)劑的種類、性質(zhì)和相體積比，形成水包油（O/W）或油包水（W/O）型。也可復(fù)乳W/O/WO/W/O型。根據(jù)乳滴大小的不同，將乳劑分為普通乳（1~100μm、亞微乳（0.1~1.0μm、納（10~100nm（二）概①有效降低表面張力，利于形成乳滴，增加新生界面，使乳劑保持一定的分散度和穩(wěn)性②中用簡單攪拌或鎮(zhèn)搖即可制成穩(wěn)定的乳劑。①應(yīng)有較強(qiáng)的能力②應(yīng)有一定的生理適應(yīng)能力③受各種因素影響?、芊€(wěn)定性好劑的種表面活性劑：有較強(qiáng)的親水基和親油基，能力強(qiáng)，性質(zhì)比較穩(wěn)定天 劑：親水性較強(qiáng)，黏度較大，穩(wěn)定性較好?？芍瞥蒓/W型乳劑，使用需加入防腐劑常用天然劑有膠、西黃蓍膠、明膠、杏樹膠、卵黃固體微粒劑：不溶性細(xì)微的固體粉末，時吸附于油水界面，能形成固體微粒膜。固體粉末與水相的接觸角決定乳劑類型。一般接觸角θ<90°易被水潤濕，形成O/W型乳劑，如氫氧化鎂、氫氧化鋁、二氧化硅等；θ>90°易被油潤濕，形成W/O型乳劑，如氫氧化鈣、輔助劑：與劑合并使用能增加劑穩(wěn)定性的劑，本身一般能力弱，但能提高乳劑的黏度，增強(qiáng)膜的強(qiáng)度。增加水相黏度的輔助劑有甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、羥丙基纖維素、瓊脂、西黃 脂酸、硬脂醇等劑的選根據(jù)乳劑的類型選擇：O/W或W/O對應(yīng)劑不同的HLB值根據(jù)乳劑的給藥途徑選擇：口服乳應(yīng)劑無毒；外用乳劑應(yīng)無刺激性；注射乳劑選擇磷脂、泊洛沙姆等。根據(jù)劑的性能選擇混合劑的選擇：劑混合使用時必須符合HLB值的要求，必要時可通過（三）乳劑的穩(wěn)定乳劑屬于熱力學(xué)不穩(wěn)定的非均相分散體系，常發(fā)生下列變化絮凝：乳劑中的乳滴（分散相）發(fā)生可逆的稱為絮凝。乳劑中電解質(zhì)及離子型乳凝狀態(tài)的乳劑，有利于乳劑的穩(wěn)定。轉(zhuǎn)相：乳劑由于某些條件的變化而改變?nèi)閯┑念愋头Q為轉(zhuǎn)相，即O/W變?yōu)閃/O或反之。轉(zhuǎn)相時兩種劑的量比為轉(zhuǎn)相臨界點。在轉(zhuǎn)相臨界點上乳劑不屬于任何類型，處于不穩(wěn)定酸?。喝閯┦芡饨缫蛩丶拔⑸锏挠绊?，使油相或劑等發(fā)生變化而引起變質(zhì)的現(xiàn)象（四）乳劑的方干膠法：又稱油中劑法。先將劑（膠）分散于油相中研勻后加水相成初乳，然后稀釋至全量。適用于膠或膠與西黃蓍膠的混合膠濕膠法：又稱水中劑法。先將劑分散于水中研勻，再將油加入，用力攪新生皂法：將油水兩相混合時，兩相界面上生成的新生皂類產(chǎn)生的方法。 機(jī)械法：將油相、水相、劑混合后用機(jī)械設(shè)備乳劑的方法乳劑中藥物加入的方①若藥物溶解于油相，可先將藥物溶于油相再制成乳②若藥物溶于水相，可先將藥物溶于水后再制成乳劑③若藥物不溶于油相也不溶于水相，可用親和性大的液相研磨藥物，再將其制成乳劑（五）乳劑的質(zhì)量評乳劑的粒徑大乳劑的粒徑應(yīng)0.5μm以下。主要測定方法有：顯微鏡測定法（測定粒子不得少于 ；μm分層過程的快慢是衡量乳劑穩(wěn)定性的重要指標(biāo)采用離心加速法加速分層，以在短時間內(nèi)觀察乳劑的分層。用4000r/min離心15min，如不分層視為穩(wěn)定。將乳劑置于半10cm的離心管中3750r/min5小時，相當(dāng)于放置1年的自然分層效果。乳滴合并速乳滴合并符合一級動力學(xué)規(guī)律，方程穩(wěn)定常數(shù)的測乳劑離心前后吸光度變化百分率稱為穩(wěn)定常數(shù)，表達(dá)九、其他液體制劑（一）搽（二）洗 （三）滴鼻劑指專供滴入鼻腔內(nèi)使用的液體制劑。以水、丙二醇、液體石蠟、植物油為溶劑，壓、pH值和黏度。（四）久，但滲透性較差。滴耳劑有、止癢、收斂、消炎、潤滑作用。（五） 腔中的微酸性分泌物，溶解蛋白（六）灌腸劑指灌注于直腸的水性、油性溶液或混懸液，以治療、或營養(yǎng)為目的的一種液體（七）合合劑指以水為溶劑含有一種或一種以上藥物成分的內(nèi)服液體制劑。在臨除滴劑外所的內(nèi)服液體制劑都屬于合劑。合劑中的藥物可以是化學(xué)藥物，也可以是中藥材的提取物，合劑的溶劑一是水，有時了溶解藥可加入少的乙。合劑中加入矯味劑劑、香精等。以水為溶劑的合劑需加入防腐劑，必要時加入穩(wěn)定劑。第四章滅菌制劑與無菌制第一節(jié)概述考點聚焦 掌握物理滅菌技術(shù)、化學(xué)滅菌法、無菌操作法一、滅菌制劑與無菌制劑滅菌制劑：采用某一物理、化學(xué)方法殺滅或除去制劑中所有活的微生物的一類藥物制劑。臨床使用的注射劑、眼等大多數(shù)屬于此類制劑。無菌制劑：在無菌環(huán)境中采用無菌操作法或無菌技術(shù)不含任何活的微生物的一類藥物制劑。對于熱穩(wěn)定性差的藥物，如蛋白質(zhì)、核酸、多肽類等生物大分子藥物經(jīng)常采用無菌操作法無菌制劑。分注射劑：用針頭注入的制劑，如小容量注射劑、大型輸液、凍干粉針等。植入型制劑：用埋植方式給藥的制劑局部用外用制劑：用于外傷、燒傷以及潰瘍等創(chuàng)面用制劑二、相關(guān)技術(shù)和理論（一）水處理技《中國藥典》把制藥用水分為飲用水、純化水、注射用水、滅菌注射用水。原水：自來水公司供應(yīng)的自來水或深井水，不能直接用作制藥用水。飲用水：天然水經(jīng)凈化處理后所得的水，經(jīng)常是制藥用水的原水?？捎糜谒幉牡钠?、制藥用具的粗洗。除另有規(guī)定外，也可作為藥材的提取溶劑。純化水：將飲用水經(jīng)蒸餾法、離子純化法、反滲透法等制得的制藥用水。可用作配制普通不得用于注射劑的配制與稀釋。注射用水：將純化水經(jīng)反復(fù)蒸餾法或反滲透法制得的水。通常用二次蒸餾的水，亦稱重蒸才能用于臨床。原水處理技過濾（初濾和精濾：是除去原水中懸浮固體雜質(zhì)的有效方法電滲析法：除去原水中帶電荷的某些離子或雜質(zhì)反滲透法：利用半透膜；純化水常用方法離子交換法：采用離子交換樹脂，除去水中陰、陽離子的方法注射用水的技蒸餾法：在純化水的基礎(chǔ)上進(jìn)行，注射用水。最常用方法反滲透法：目前由于技術(shù)原因使用不廣泛綜合法：將前述各法有效組合，提高注射用水質(zhì)量注射用水的檢一般檢查的項目有：氯化物、重金屬、pH、銨鹽、熱原等，應(yīng)定期檢查（二）液體過濾技常見的過濾方式：靜壓過濾、減壓過濾、加壓過濾等（三）熱原去除技（LPS和蛋白質(zhì)組成，其中脂多糖是內(nèi)毒素的主要成分，具有特別強(qiáng)的致熱活性。因而通常認(rèn)為熱原=內(nèi)毒素=脂多糖。含熱原的注射液注入體內(nèi)后，產(chǎn)生特殊致熱反應(yīng)的物質(zhì)，引起發(fā)冷、寒戰(zhàn)、體溫升高、等不良反應(yīng)，嚴(yán)重者出現(xiàn)、虛脫，甚至有生命。因此熱原去除技術(shù)在注射劑熱原的性耐熱性（通常注射劑滅菌條件不足以使熱原破壞 過濾性（體積小，一般濾器甚至微孔濾膜都不能截留吸附性（多孔性活性炭可吸附水溶性（磷脂結(jié)構(gòu)上連有多糖不揮發(fā)性熱原能被強(qiáng)酸、強(qiáng)堿破壞，能被強(qiáng)氧化劑氧化，某些表面活性劑能使之失活熱原的污染途注射用水：主要污染途徑。注射用水最好隨蒸隨用，避免久貯被污染原輔料：可能在貯藏過程中因包裝破損而被污染，滋生微生物生產(chǎn)過程：衛(wèi)生條件差、操作時間長、裝置不密閉等均增加被細(xì)菌污染的機(jī)容器、用具、管道、裝置等：嚴(yán)格按 要求認(rèn)真處理，合格后方能使用注射器具：輸液瓶、乳膠管、針頭、針筒也是不可忽視的傳染源，因此目前都采用 輸液器具。去除熱原的方除去藥液中熱原的方吸附法：活性炭對熱原有較強(qiáng)的吸附作用，同時又助濾脫色作用，在注射劑中廣泛0.1%~0.5%。超濾法：超濾膜的膜孔僅 3.0-15nm，故可有效去除藥液中的細(xì)菌與熱原除去器具上熱原的方30分鐘以上，可以破壞熱原。除去溶媒中熱原的方蒸餾法：利用熱原的不揮發(fā)性來注射用水，但熱原又具有水溶性，所以蒸餾器要有反滲透法：用醋酸纖維素膜和聚酰胺膜注射用水可除去熱原，與蒸餾法相比，具有（四）滲透壓調(diào)節(jié)技等滲與等等滲溶液：滲透壓與血漿滲透壓相等的溶液0.9%的氯化鈉溶液 5%的葡萄糖溶液與血漿具有相同的滲透壓，為等滲溶液在低滲溶液中，水分子穿過細(xì)胞膜進(jìn)入紅細(xì)胞，使得紅細(xì)胞脹大破裂，造成溶血現(xiàn)象。紅蛋白。等張溶液：與紅細(xì)胞膜張力相等的溶液。在等張溶液中既不會發(fā)生紅細(xì)胞體積改變，更不會發(fā)生溶血。滲透壓的調(diào)冰點降低法：冰點相同的稀溶液都具有相等的滲透壓。血漿的冰點為-0.52℃，所以，任何溶液只要調(diào)節(jié)其冰點為-0.52℃時，即與血漿等滲。等滲調(diào)節(jié)劑的用量計算公式 W：配制等滲溶液所需加入的等滲調(diào)節(jié)劑的量，%（g/ml）；a：藥物溶液的冰點下降度，b：用以調(diào)節(jié)等滲的等滲劑1%溶液的冰點下降度。（a、b值可查）1g藥物呈等滲效應(yīng)的氯化鈉量。例如鹽酸普魯卡因的氯化鈉等滲當(dāng)量為0.18，即1g鹽酸普魯卡因能產(chǎn)生與0.18g氯化鈉相同的滲透壓效應(yīng)。（五）滅菌和無菌操作技概滅菌與無菌操作技術(shù)是注射劑、輸液、滴眼劑等滅菌與無菌制劑質(zhì)量控制的重要保證，也是 這些制劑必不可少的單元操作。 無菌操作：整個操作過程在無菌環(huán)境中無菌制劑的方法或技術(shù)。防腐：用物理或化學(xué)方法抑制微生物生長和繁殖的過程，也稱為抑菌。消毒：用物理或化學(xué)殺滅或除去芽孢以外的病原微生物的過程物理滅菌熱力滅菌采用加熱的方法，使微生物的蛋白質(zhì)凝固、變性，導(dǎo)致微生物火焰滅菌火焰直接灼燒。適于耐火焰材質(zhì)的物品與用具的滅菌干熱空氣滅菌②濕熱滅菌a.熱壓滅菌濕熱滅菌條件通常采用121℃滅菌30min；121℃滅菌15min；116℃滅菌40min。煮沸滅菌把待滅菌物品放入沸水中加熱滅菌的方法，煮沸時間通常為30-60分鐘。該法滅菌效果較差，常用于注射器、注射針等器皿的。必要時可加入適量的抑菌劑。低溫間歇滅菌過濾除菌：并非可靠滅菌法，僅適用于對熱很不穩(wěn)定的藥物溶液、氣體等的滅菌射線滅菌①紫外線滅菌200-300nm254nm。適用于物料②微波滅菌3min作簡單、易等。可用于水性注射液的滅菌。③輻射滅菌將滅菌物品置于適宜放射源輻射的γ射線中殺滅微生物的方法。適用于不耐熱藥物的滅菌；可用于密封安瓿和整瓶藥物的滅菌；不適用于生物大分子藥物的滅菌。化學(xué)滅菌氣體滅菌適用于環(huán) 、不耐熱的醫(yī)用器具、設(shè)備和設(shè)施等的用于作為其他滅菌法的輔助措施，適合于皮膚、無菌器具和設(shè)備的無菌操作無菌操作室的滅①溶液加熱熏蒸法：最常用的氣體滅菌法。（空氣用熏蒸后，室內(nèi)的蒸汽直②紫外線滅菌法：無菌室滅菌的常用方法③液體滅菌法：無菌室較常用的輔助滅菌方法④臭氧滅菌法：新興，代替紫外線照射和化學(xué)試劑熏到100級空氣凈化的條件。無菌操作所用的一切物品、器具及環(huán)境均應(yīng)滅菌，操作進(jìn)入操藥品經(jīng)無菌操作法處理后，需經(jīng)無菌檢查法檢驗證實已無活的微生物存在后才能使用。（六）空氣凈化技潔凈室的凈化標(biāo)2009GMP修訂版將無菌藥品生產(chǎn)所需潔凈區(qū)分為A、B、C、D四個級別：A級為高風(fēng)險操作區(qū)，如灌裝區(qū)、放置敞口安瓿瓶的區(qū)域等，相當(dāng)于動態(tài)100級凈化B級為A級區(qū)域所處的背景區(qū)域，相當(dāng)于靜態(tài)100級C級相當(dāng)于10萬級凈化，對無菌要求不太嚴(yán)的潔凈 級為生產(chǎn)無菌藥品過程中重要程度較差的潔凈操作區(qū)空氣凈化技目前主要采用空氣過濾器對空氣進(jìn)行凈化第二節(jié)注射劑掌握注射掌握注射劑的配制與質(zhì)量檢查一、概注射劑的分類與給藥注射劑主要分為以下幾個品種：溶液型、混懸型、乳劑型、注射用無菌粉末（粉針。給藥途徑。給藥部位不同，對制劑的質(zhì)量要求也不一注射劑的特藥；可產(chǎn)生長效作用；較其他液體制劑耐；依從性較差；價格昂貴；質(zhì)量要求高。二、注射劑的處方組成注射劑的處方主要由主藥、溶劑和附加劑 調(diào)節(jié)劑、抗氧劑、絡(luò)合劑等）組成常用注射用溶注射用水：最常用的溶媒，配制注射劑必須使用注射用水色澤不得深于黃色6號標(biāo)準(zhǔn)比色液1079~128；皂化值185~200；酸值不得大于0.56。其他注射用溶劑：乙醇、丙二醇（PG、聚乙二醇（PEG（DMA附加劑主要用于④抑菌；⑤調(diào)節(jié)pH；⑥減輕疼痛或刺激常用附加抗氧劑：焦亞硫酸鈉、亞硫酸氫鈉、亞硫酸鈉、硫代碳酸鈉、抗壞血酸金屬螯合劑：EDA·2Na緩沖劑：醋酸-醋酸鈉、枸櫞酸-枸櫞酸鈉、乳酸、磷酸氫二鈉-磷酸二氫鈉、碳酸氫鈉-碳酸鈉、酒石酸-酒石酸鈉增溶劑、潤濕劑或劑：吐溫20/40/80、卵磷脂、聚氧乙蓖麻油、脫氧酸鈉抑菌劑：苯酚、甲酚、氯甲酚、三氯叔丁醇、硝酸苯、苯甲醇、尼泊金類局部止痛劑：苯甲醇、三氯叔丁醇、普魯卡因、利多 保護(hù)劑：乳糖、蔗糖、麥芽糖、人血白蛋三、注射劑的射劑容器的最后。容器處理：注射劑容器一般指由硬質(zhì)中性玻璃制成的安瓿或容器藥液的配①投料計算：如 中藥物含量易發(fā)生下降，應(yīng)酌情增加投料量配制用具用前要洗凈，并用新鮮注射用水蕩洗或滅菌后備用。③配液方法：主要有濃配法和稀配法灌裝①注射液的濾過：一般采用二級過濾，先用常規(guī)濾器預(yù)過濾，再使用微孔濾膜過濾②注射液的灌裝：包括灌裝注射液和兩步，灌裝后應(yīng)立即，以免污染滅菌與檢燈檢、印字和包四、注射劑的質(zhì)量檢查可見異物檢細(xì)菌內(nèi)毒素或熱原檢熱原檢查：由于家兔對熱原的反應(yīng)與相同，目前各國藥典法定的方法仍為家兔法pH測定：一般允許范圍在4.0~9.0之間。同一品種pH差異范圍過±1.0其他檢查：依品種不同還需進(jìn)行刺激性、過敏試驗、降壓物質(zhì)檢測等第三節(jié)輸液考點聚焦掌握輸液存在的主要問題及解決方法一、概輸液：指由靜脈滴注輸入體內(nèi)的大劑量注射液，一次給藥在100ml以上。通常包裝在輸液的分電解質(zhì)輸液：補(bǔ)充體內(nèi)水分、電解質(zhì)，糾正體內(nèi)酸堿平衡等。如氯化鈉注射液、復(fù)方氯化鈉注射液、乳酸鈉注射液等。營養(yǎng)輸液：糖類輸液、氨基酸輸液、脂肪乳輸液等，用于不能口服吸收營養(yǎng)的患者。糖類輸液中最常用的為葡萄糖注射液。膠體輸液：用于調(diào)節(jié)體內(nèi)滲透壓，如羥乙基淀粉輸液含藥輸液：含有治療藥物的輸液，如替硝唑輸液等二、輸液的質(zhì)量要求還應(yīng)當(dāng)注意：①pH應(yīng)在保證療效和穩(wěn)定性的基礎(chǔ)上。力求接近血液的pH，否則易 ；②滲透壓應(yīng)為等滲或偏高滲；③不得添加任何抑菌劑，在過程中質(zhì)量穩(wěn)定；三、輸液的容器的選擇與處輸液瓶：應(yīng)為中性硬質(zhì)玻璃制成的，耐酸、堿及藥液的侵蝕。經(jīng)高壓滅菌及長時間不會脫片。橡膠塞：應(yīng)當(dāng)有彈性和柔曲性、針頭容易刺入，拔出后立即閉合，能耐高溫高壓滅菌，具有高度的化學(xué)穩(wěn)定性，吸附性小等性能。襯墊薄膜：為使藥液與橡膠塞，國內(nèi)常采用加襯墊薄膜方法，以防藥液被膠塞污染。常用的襯墊薄膜為滌綸薄膜和聚丙烯薄膜。配 針用活性炭，放置 分鐘，濾過至澄明，灌裝，滅菌。適用于原料質(zhì)量好的藥物濃配法：藥液過先預(yù)濾，然后用微孔濾膜精濾灌輸液灌封由藥液灌注、蓋膠塞和軋鋁蓋三步連續(xù)完成滅4小時為宜。輸液常采用熱壓滅菌法。四、主要存在的問題及解決方當(dāng)前輸液生產(chǎn)中主要存在三個問題，即可見異物、染菌和熱原反應(yīng)問題原輔料質(zhì)量有顯著影響：原輔料的質(zhì)量必須嚴(yán)格控制染 等造成。輸液過程要特別注意防止污染。同時，輸液多為營養(yǎng)物質(zhì)，細(xì)菌易于滋長繁殖，產(chǎn)過程中的污染，同時還要嚴(yán)格滅菌，嚴(yán)密包裝。第四節(jié)注射用無菌粉末熟悉注射熟悉注射用無菌粉末的分類與質(zhì)量評一、定二、分注射用無菌粉末直接分裝制注射用凍干無菌粉末將灌裝了藥液的安瓿進(jìn)行冷凍干燥后而得，常見于生物制品，如輔酶類三、質(zhì)量要注射用無菌粉末的質(zhì)量要求，除應(yīng)符合《中國藥典》對注射用原料藥物的各項規(guī)定外，第五節(jié)滴眼劑考第五節(jié)滴眼劑考點聚焦掌握滴眼劑的質(zhì)量要求 工藝一、概防治或眼部疾病，供滴入的眼用液體制劑。二、吸收途徑及影響吸收的因（一）滴眼劑的吸收途藥物溶液滴入結(jié)膜囊內(nèi)主要經(jīng)過角膜和結(jié)合膜兩條途徑吸收①角膜→前房→虹膜；②結(jié)合膜→（二）影響藥物吸收的因藥物從眼瞼縫隙的損藥物經(jīng)外周血管消除：結(jié)膜內(nèi)含有許多血管與淋巴管，外來物引起刺激性時，血管擴(kuò)張，藥物在外周血管消除快，并有可能引起全身的副作用。表面張力黏度：黏度增加，滯留時間延長，利于吸收三、滴眼劑的質(zhì)量要求感覺。滴眼劑的pH調(diào)節(jié)應(yīng)兼顧藥物的溶解度、穩(wěn)定性、刺激性的要求。滲透壓：除另有規(guī)定外，應(yīng)與淚液等滲，并須作滲透壓摩爾濃度檢查菌劑。用于無外傷的滴眼劑，要求無致病菌，不得檢出銅綠假單胞菌和金黃色葡萄球菌。一1~2小時內(nèi)達(dá)到無菌。粒度和可見異物：混懸型滴眼劑，一般規(guī)定15μm以下的顆粒不得少于的顆粒不超過10%。不應(yīng)結(jié)塊或，經(jīng)振搖應(yīng)易再分散。不得檢出大于90μm的粒子黏度：滴眼劑的黏度適當(dāng)增大，可使藥物在眼內(nèi)停留時間延長，同時減少刺激作用裝量：每一容器的裝量，除另有規(guī)定外，應(yīng)不超過10ml四、滴眼劑的藥物性質(zhì)穩(wěn)用于眼部手術(shù)或眼外傷的滴眼按輸液生產(chǎn)工藝，用輸液瓶包裝。泡4-8小時后，最后用濾過澄明的純化水沖洗滅菌備用。第五章固體制第一節(jié)粉體學(xué)基礎(chǔ)掌握粉體掌握粉體的粒子大小與粒度分布掌握粉體的性質(zhì)（密度、空隙率、流動性、吸濕性、潤濕性等一、粒子徑與粒度分布幾何學(xué)粒子徑：根據(jù)幾何學(xué)尺寸定義，包括定方向徑、三軸徑、圓相當(dāng)徑、球相當(dāng)徑等。沉降速度相當(dāng)徑：在液相中與粒子沉降速度相當(dāng)?shù)那蛐瘟Ｗ拥闹睆健８?方程求得篩分徑：當(dāng)粒子通過粗篩網(wǎng)且被截留在細(xì)篩網(wǎng)時，可用篩下直徑和篩上直徑表示粒度分布表示不同粒度粒子群的分布情況，即頻率分布與累積分布粒子徑的測定方顯微鏡法：根據(jù)投影像測定幾何學(xué)粒庫爾特沉降法：液相中混懸的粒子在重力場中恒速沉降時，根據(jù)Sock's方程求出粒徑的方比表面積篩分法：最早、應(yīng)用最廣、簡單快速的測量方法①篩分原理：利用篩孔將大于篩孔的粒子機(jī)械阻擋的分級方法25.4mm（1英寸）長度上開有《中國藥典》規(guī)定了藥篩的九個篩號，從一號篩到九號篩，篩孔尺寸逐漸減二、粉體的性質(zhì)（一）密度和空隙密度的定真密度ρt：粉體質(zhì)量W與真體積Vt之比，即ρt=W/Vt。真體積是指不包括顆粒內(nèi)外空隙的純固體物料的體積。無論分體體積如何改變，真體積不變，因此真密度是物料固有的性質(zhì)。顆粒密度ρgWVg之比，即ρg=W/Vg。Vg包括開口細(xì)孔與堆密度ρb：粉體質(zhì)量W與該粉體的堆體積V之比，即ρb=W/V。堆體積實際是裝粉體密度的測液浸法：用液體置換法求得粉體真體積的方法壓力比較法：測定真體積，避免樣品的破壞量筒法：測定粉體堆體積最簡便的方空隙率是空隙體積在粉體中所占的比率。分為顆粒內(nèi)空隙率、顆粒間空隙率、總空隙等（二）流動性與填充粉體的流動粉體的流動性與粒子的形狀、大小、表面狀態(tài)、密度、空隙率等有關(guān)，加上顆粒之間流速指單位時間內(nèi)粉體由一定孔徑的孔或管中流出的速度。一般粉體的流速快，流動性好，其流動的均勻性也較好。粉體的填充密（三）吸濕性與潤濕粉體的吸濕水溶性藥物：在相對濕度較低的環(huán)境下，吸濕量很少，當(dāng)空氣的相對濕度增大到某一定值時，吸濕量急劇增加，通常把吸濕量開始急劇增加的相對濕度稱為臨界相對濕度（CRH，CRH是水溶性藥物固有的特征參成分CRH的乘積，而與各成分的量無關(guān)。即：CRHAB=CRHA·CRH水不溶性藥物：吸濕性隨著相對濕度的變化而緩慢變化，沒有臨界點。具有性粉體的潤濕潤濕性是固體界面由固-氣界面變?yōu)楣?液界面的現(xiàn)象。固體的潤濕性用接觸角表示三、黏附性與黏著性如粉體分子與器壁間的黏附；黏著性指同分子間產(chǎn)生的引力，亦稱團(tuán)聚。徑施。四、粉體的壓縮性質(zhì)可壓縮性：表示粉體在壓力下減小體積的能力，通常表示壓力對空隙率的影對抗張強(qiáng)度（或硬度）第二節(jié)固體制劑的單元操作考點聚焦對抗張強(qiáng)度（或硬度）第二節(jié)固體制劑的單元操作考點聚焦掌一、與篩（一）1.：借助機(jī)械力將大塊物料破碎成小顆?；蚣?xì)粉的操作2.機(jī)過程常用的外加力：沖擊力、壓縮力、剪切力、彎曲力、研磨力等3.設(shè)研缽：小劑量藥物的歇，必要時可充入惰性氣體防止氧化。沖擊式機(jī)：適用于脆性、韌性物料以及中碎、細(xì)碎、超細(xì)碎等，有“萬能粉碎機(jī)”之稱。氣流機(jī)：適用于超微，成本高（二）篩藥篩：分為沖眼篩和編織篩兩種。藥篩的孔徑大小用篩號表示《中國藥典》規(guī)定藥篩分為9個號，由1號到9號孔徑由大到小篩分裝置：篩分裝置主要靠振動將細(xì)粉流過篩孔，典型設(shè)備有振蕩篩分儀和篩二、混合與捏合（一）混粒子在混合機(jī)內(nèi)靠隨機(jī)的相對運動進(jìn)行混合，混合機(jī)制主要包括對流混合、剪切混合、擴(kuò)散混合三種運動方式。混合的影響因影響混合度的因素主要有物料因素、設(shè)備因素、操作因素致分為容器旋和容器固定型兩大類。（二）捏捏合：在固體粉末中加入少量液體（或黏合劑）混勻，成具有一定塑性的物料的操作，捏合的意液體（黏合劑）的加入量是捏合操作的關(guān)鍵，也是濕法制粒的關(guān)鍵。常用“手握成團(tuán)，輕壓即散”來判斷。三、制（一）濕法制粒是在粉狀物料中加入適宜液體黏合劑顆粒的方法擠粒將混合后的物料先軟材，然后強(qiáng)制通過篩網(wǎng)而制粒的方法轉(zhuǎn)動制粒將混合后的物料置于容器中，在容器或底盤的轉(zhuǎn)動下噴灑黏合 球形粒子的方法高速攪拌制粒在一個容器內(nèi)，在高速攪拌的分散作用下將黏合劑和物料均勻混合而制粒的方法流化制粒（二）（三）其他制如噴霧制粒法，液相中晶析制粒法等（四）四、固體的干燥第三節(jié)散劑考點聚焦 一、概散劑的分類：分為口服散劑和局部用散劑收斂的作用；③工藝簡單，劑量易于控制；④、、攜帶方便。二、散劑的（一）工藝流散劑的粒度小，分散度大，因此混合均勻是保證散劑質(zhì)量的關(guān)鍵混釋劑的比例為1：9。倍散中常用的稀釋劑有乳糖、蔗糖、淀粉、糊精、磷酸鈣等惰性物質(zhì)各組分的粒徑差或密度差較一般不易混勻或混勻后可能離析。粒徑小于30μm時，密度的差異不會是造成離析的主藥物具有黏附性或帶先用處方中其他固體成分或吸收劑來吸附液體成分形成低共熔混合盡量避免形成低共熔物的混合比或各成分分裝服用時將混合均勻的物料，按劑量要求分裝的操作。多用容量法包裝與環(huán)生產(chǎn)環(huán)境要嚴(yán)格控制，對環(huán)境也要控制。（二）散劑的質(zhì)量要第四節(jié)顆粒劑掌握顆粒掌握顆粒劑的概念與特點熟悉顆粒劑 與質(zhì)量檢查一、概顆粒劑可分為：可溶性顆粒劑、混懸性顆粒劑、泡騰性顆粒劑成分混合后用黏合劑制成顆粒，可防止成分的離析；③、方便。二、顆粒劑的制軟材：顆粒劑中常用的輔料有稀釋劑、黏合劑，有時加入崩解劑。常用稀釋劑有：淀粉、蔗糖、乳糖、糊精等。常用黏合劑有：淀粉漿、纖維素衍生物等制粒：通常采用傳統(tǒng)的擠出制粒法濕顆粒干燥：制得的濕顆粒應(yīng)立即干燥，防止結(jié)塊或受壓變形。常用的干燥方法有廂式干燥法、流化床干燥法等。三、顆粒劑的質(zhì)量檢查粒度：不能通過一號篩與能通過五號篩的顆?？偤筒坏贸^供試量 15%水分：按照水分測定法測定，除另有規(guī)定外，不得 6.0%105℃干燥至恒重，含糖顆802.0%。溶化性：取供試品10g，加熱水200ml，攪拌5分鐘，不含藥材原粉的可溶性顆粒應(yīng)裝量差異：單劑量包裝的顆粒劑，裝量差異限度應(yīng)符合規(guī)定標(biāo)示裝裝量差異限第五節(jié)片劑 掌握片劑包糖衣和薄膜衣的材料一、概（一）片劑的特（2）（二）片劑的分口服用片片劑：藥物與輔料混合、而成的普通片劑包衣片：在普通片的表面上包一層衣膜的片劑。根據(jù)包衣材料不同分為糖衣片、薄膜衣片、腸溶衣片。腸溶衣片在胃液中不溶，腸液中溶，可防止藥物對胃的刺激泡騰片：含有碳酸氫鈉和有機(jī)酸，遇水時二者反應(yīng)生成大量的二氧化碳?xì)馀荻逝蒡v狀的片劑。該片藥物為水溶性的，有機(jī)酸一般用枸櫞酸或酒石酸。咀嚼片：在口腔中咀嚼后吞服的片劑分散片：在水中能迅速崩解并均勻分散的片劑。水中分散后飲用，也可于口中含服或吞服。藥物應(yīng)是難溶性的。緩釋片：在規(guī)定的釋放介質(zhì)中緩慢地非恒速釋放藥物的片劑。與相應(yīng)的普通片劑相比，具有服藥次數(shù)少、治療作用時間長等優(yōu)點。多層片：由兩層或多層構(gòu)成的片劑口腔用片舌下片：置于舌下能迅速溶化，藥物經(jīng)舌下黏膜吸收而發(fā)揮全身作用的片劑含片：含于口腔中緩緩溶化產(chǎn)生局部或全身作用的片口腔貼片：粘貼于口腔內(nèi)，經(jīng)黏膜吸收后起局部或全身作用的片劑二、片劑的常用輔料（一）性，增加含量的均勻度。特別是小劑量藥物的片劑時更為重要。蔗糖：黏合力強(qiáng)，可增強(qiáng)片劑強(qiáng)度，但吸濕性較強(qiáng)預(yù)膠化淀粉：具有良好的流動性、可壓性、潤滑性和干黏合性，并具有較好的崩解作用。作為多功能輔料，常用于粉末直接壓片。微晶纖維素（MCC） 糖醇類：甘露醇、山梨醇，主要用于咀嚼片、口腔溶解片等，但價格昂貴（二）潤濕劑與黏合黏合劑：依靠本身所具有的黏性賦予無黏性或黏性不足的物料以適宜黏性的輔料淀粉漿：廉價易得，黏合性良好，是制粒中首選的黏合劑，但不適用于遇水不穩(wěn)定的藥物。纖維素衍生①甲基纖維素（MC）羥丙纖維素（HPC；③羥丙甲纖維素（HPMC；④羧甲基纖維素鈉（CMC-Na）（EC。聚維酮（PVP）：吸濕性強(qiáng)。常用于泡騰片、咀嚼片的制粒明膠：制粒物干燥后比較硬（PEG（三）片劑的崩解過程經(jīng)歷潤濕、虹吸、破碎。不同崩解劑有不同作用機(jī)制，常用崩解劑有：干淀粉：適用于水不溶性或微溶性藥羧甲淀粉鈉：超級崩解劑，吸水膨脹作用顯著交聯(lián)聚維泡騰崩解崩解劑的作用機(jī)理：毛細(xì)管作用；膨脹作用；產(chǎn)氣作用；酶解作用（四）廣義的潤滑劑是助流劑、抗黏劑、潤滑劑三種輔料的總稱助流劑：降低顆粒之間的摩擦力，從而改善粉體流動抗黏劑：防止壓片時物料黏附于沖頭與沖模表面（五）其他調(diào)節(jié)為改善口味和外觀，常在片劑中加入劑、矯味劑等三、片劑的方為了獲得光亮而均勻的片劑，壓片操作必須具備三大要素：流動性好；壓縮成形性好；潤滑性好。（一）濕法制粒壓片 優(yōu)點：表面改質(zhì)好；粒度均勻、流動性好；耐磨性較（二）干法制粒壓片將物料干法制粒后進(jìn)行壓片的方法，主要用于遇水不穩(wěn)定的藥物的片劑生產(chǎn)（三）空白顆粒壓片 粒混合后壓片或分裝的方法稱為空白顆粒法。（四）粉末直接壓片不經(jīng)過制粒過程直接把藥物和輔料混合均勻后進(jìn)行壓片的方法粉末直接壓片法省去了制粒的步驟，因而具有工序少、工藝簡單、省時節(jié)能的優(yōu)點，適用能得到廣泛應(yīng)用。四、壓壓片是片劑生產(chǎn)獨有的關(guān)鍵步驟（一）片重的片重包括藥物和所有輔料的總量。計算方法有兩種根據(jù)主藥的含量計算根據(jù)顆粒重量計算（無含量測定方法時（二）常用壓片機(jī)按其結(jié)構(gòu)可分為單沖壓片機(jī)和旋轉(zhuǎn)壓片機(jī)（三）片劑特性的評價方硬度與抗張強(qiáng)硬度：片劑的徑向破碎力抗張強(qiáng)度：單位面積的破碎力脆碎度反應(yīng)片劑的抗磨損和能力彈性復(fù)原一般普通片劑的彈性復(fù)原率 2%~10%，彈性復(fù)原率較大，結(jié)合力降低，易于碎片（劑成型的影響因主要包括物料的壓縮特性、藥物的及結(jié)晶形態(tài)、黏合劑和潤滑劑、水分、壓力等（五）片劑中可能發(fā)生的問題及其原裂處方因素：物料中細(xì)粉太多；物料塑性差，結(jié)合力弱工藝因素：壓力分布不均勻松粘主要原因：顆粒不夠干燥、物料較易吸濕、潤滑劑選用不當(dāng)或用量不足、沖頭表面銹等片重差異超當(dāng)片劑的重量差異超出藥典規(guī)定時，成為片重差異超限。主要原因：物料流動性差；粉太多或粒度大小相差懸殊等 水滲入到片劑是片劑崩解的首要條件。影響崩解的因素：壓縮力過大；可溶性成分溶主要原因：片劑不崩解，顆粒過硬，藥物溶解度差等含量不均五、片劑的質(zhì)量檢測外觀性狀：片劑表面應(yīng)色澤均勻、光潔，無雜斑，無異物片重差異：應(yīng)符合現(xiàn)行藥典對片重差異限度的要求糖衣片、薄膜衣片（包括腸衣片應(yīng)在包衣前檢查片芯的重量差異，符合上表規(guī)定后方異檢查。硬度和脆碎度：一般認(rèn)為普通片劑的硬度在50N以上，抗張強(qiáng)度在1.5~3.0MPa之間為好。脆碎度小于1%為合格片劑。對緩控釋制劑一般都要檢查釋放度，至少取三個時間點：①開始0.5~2小時，是否有突釋；②中間（釋放約50%），確定釋藥特性；③組后，釋藥是否完全。 或每片主藥含量不大于25%時，均應(yīng)檢查含量六、片劑的包裝多劑量包裝：玻璃瓶或塑料瓶單劑量包裝：泡罩式和窄條式七、片劑應(yīng)用舉例例1：復(fù)方磺胺甲基異噁唑片（復(fù)方新諾明片【處方】磺胺甲基異噁唑三甲氧芐氨嘧啶淀10%淀粉3g（4%左右硬脂酸3g（0.5%左右制成1000片（每片含例2：復(fù)方乙酰水楊酸【處方】乙酰水楊酸（阿司匹林 對乙酰氨基酚（撲熱息痛 33.4g淀 滑石 輕質(zhì)液體石 酒石 【注解】本品中加入乙酰水楊酸量1%的酒石酸，有效地減少乙酰水楊酸水解，避免水楊酸對胃黏膜的刺激；本品中三種主藥（乙酰水楊酸、對乙酰氨基酚、混合易產(chǎn)生低共因而采用5%滑石粉作為潤滑劑。用尼龍篩網(wǎng)制粒。例3：硝酸甘油【處方】乳 糖 10%淀粉 適 制成1000片（每片含硝酸甘油為防止混合不勻造成含量均勻度不合格，采用主藥溶于乙醇再加入（也可噴入空白顆粒中的方法。在中還應(yīng)注意防止振動、受熱和吸入，以免造成以及操作者的劇烈頭痛。另外，本品屬于急救藥，片劑不宜過硬，以免影響其舌下的速溶性。八、片劑的包衣（一）包衣的目的：①避光、防潮，提高藥物穩(wěn)定性；②遮蓋藥物的不良?xì)馕?，提高患者順?yīng)性；③配伍成分；④采用不同顏色包衣，增加識別能力，提高安全性；⑤包衣片表光潔，提高流動性；⑥改變藥物釋放的位置及速度，如胃溶、腸溶、緩控釋等。包衣的基本類型：糖包衣、薄膜包衣、包衣等方式（二）常用包衣方滾轉(zhuǎn)包衣包括普通滾轉(zhuǎn)包衣法和埋管包衣法。包衣鍋：一般是用紫銅或不銹鋼等穩(wěn)定且導(dǎo)熱性良好的材料制成，常為荸薺流化包衣使片芯懸浮于包衣室內(nèi)，上下翻動處于流化（沸騰狀態(tài)，然后將包衣材料的溶液或混懸液以霧化狀態(tài)噴入流化床，使片芯表面均勻分布一層包衣材料，并通入熱空氣使之干燥，如此反復(fù)包衣，直至達(dá)到規(guī)定要求。轉(zhuǎn)動包衣粒子層在旋轉(zhuǎn)過程中形成麻繩樣旋渦狀環(huán)流，包衣液的噴霧和干燥反復(fù)交替進(jìn)行，直至 包衣一般采用兩臺壓片機(jī)實施包衣，兩臺旋轉(zhuǎn)式壓片機(jī)用單傳動軸連接配套用特點：可避免水分、高溫對藥物的不良影響，生產(chǎn)流程短、自動化程度高、勞動條件好，但對壓片機(jī)械的精度要求較高（三）主要包衣類材料便宜、易得、無毒，設(shè)備簡單，主要用于中藥包衣。輔料用量多，防吸潮性差。主要步驟包括：包層：主要為水不溶性成膜材料，具有黏性和塑性，能提高衣層的牢固性和防潮性。包粉衣層：主要材料是糖漿和滑石粉，為消除片劑的棱角包糖衣層：粉衣層表面比較粗糙，包糖衣使其表面光滑平整、細(xì)膩堅實包有色糖衣層：便于識別和美觀打光：常用材料為川蠟，增加片劑的光澤和表面疏水溶性兩類，其共同要求是應(yīng)有良好的成膜性，有良好的機(jī)械強(qiáng)度，防潮性好而透氣性差等。胃溶性成膜材料：在水或胃液中可以溶解纖維素衍生物：目前應(yīng)用最廣泛的是羥丙基甲基纖維素，其優(yōu)點是可溶于某些和適宜，不易脆裂等。丙烯酸樹脂類：可溶于醇、、異丙醇、三氯甲烷 ，在水中的溶解度pH有關(guān)，溶解度因pH值下降而升高，在胃液中可快速溶解，因此本品是良好的胃溶性包衣材料；本品的成膜性能較好，膜的強(qiáng)度較大；可包無色透明薄膜衣，也可加入二氧化鈦、色料及必要的增塑劑后用于包衣。乙烯乙醛二乙胺乙酯（AEA）：無味無嗅，可溶于乙醇、甲醇、，不溶于水中，但可溶于酸性水中，其化學(xué)性穩(wěn)定。用本品包衣，可增加防潮等性能，可在胃中快速溶解，對藥物溶出的不良影響較小。腸溶性成膜材料：在胃液中不溶，但可在pH較高的水中及腸液中溶解蟲膠：不溶于胃液，但在pH6.4以上的溶液能迅速溶解，可制成15%~30%的乙醇溶液酸性，太厚則影響片劑在腸液中的崩解。醋酸纖維素酞酸酯（CAP）：可溶于pH6.0以上的緩沖液中，是目前國際上應(yīng)用較廣泛的腸溶性包衣材料。本品為酯類，應(yīng)注意，否則易水解，水解后產(chǎn)生游離酸及醋酸纖維素，丙烯酸樹脂：此類樹脂在胃中均不溶解，但在pH6或7以上緩沖液中可以溶解，安全無羥丙基甲基纖維素酞酸酯（HPMCP）：不溶于酸性溶液，但可溶于pH5~5.8以上的緩較CAP好；可在小腸上端溶解，試用于呋喃坦啶片，證明其生物利用度高。醋酸羥丙基甲基纖維素琥珀酸酯（HPMCAS）：為優(yōu)良的腸溶性成膜材料，穩(wěn)定性第六節(jié)膠囊劑考點聚焦；一、膠囊劑的概念和特點指藥物（或加有輔料）填充于空心硬質(zhì)膠囊或密封于軟質(zhì)囊材中的固體制劑膠囊劑的特點：①可掩蓋藥物不適的苦味及臭味，使其整潔、美觀、容易吞服；②可使藥物在體內(nèi)迅速起效；③可使液態(tài)藥物固體劑型化，提高藥物穩(wěn)定性；④可延緩或定位釋放藥物。膠囊劑的分硬膠囊：將固體藥物填充于空硬膠囊中制成腸溶膠囊：將硬膠囊或軟膠囊用適宜的腸溶材料而得，或用經(jīng)腸溶材料包衣后的顆?；蛐⊥杼畛溆谀z囊而制成的膠囊劑。二、膠囊劑的（一）硬膠囊劑的空膠囊的明膠是空膠囊的主要成囊材料，是由骨、皮水解而制得（由酸水解制得的明膠稱為A型明膠，由堿水解制得的明膠稱為B型明膠，二者等電點不同）。明膠的凍力強(qiáng)度與黏度是影響空膠囊質(zhì)量的主要參數(shù)①為增加韌性和可塑性，一般加入增塑劑，如甘油、山梨醇、CMC-Na、HPC、油酸酰胺氧化鈦（2%-3%可加防腐劑尼泊金等。以上組分并不是任一空膠囊都必備，而應(yīng)根據(jù)具體情況加以選擇空膠囊工藝：空膠囊系由囊體和囊帽組成，其主要 空膠囊的規(guī)格與質(zhì)量：空膠囊的質(zhì)量與規(guī)格均有明確規(guī)定，空膠囊共有8種規(guī)格，但常用的為0~5號，隨著號數(shù)由小到大，容積由大到小。填充物料的若純藥物至適宜粒度就能滿足硬膠囊劑的填充要求，即可直接填充，但多數(shù)藥物由于（或臨床用藥）的要求。一般可加入蔗糖、乳糖、微晶纖維素、改性淀粉、二氧化硅、硬脂酸鎂、滑石粉、HPC等改善無聊的流動性或避免分層。也可加入輔料制成顆粒后進(jìn)行填充。填充與物料的容積，以決定應(yīng)選膠囊的號數(shù)。將藥物填充于囊體后，即可套合膠囊帽。目前多使用鎖口式膠囊，密閉性良好，不必；使用非鎖口式膠囊（平口套合）時需，材料常用不（二）軟膠囊劑影響軟膠囊成形的因10.4.藥物性質(zhì)與液體介質(zhì)：由于軟質(zhì)囊材以明膠為主，因此對蛋白質(zhì)性質(zhì)無影響的藥物和附加劑才能填充，而且填充物多為液體，如各種油類和液體藥物、藥物溶液、混懸液，少數(shù)為固體物。液態(tài)藥物pH以2.5~75為宜，否則易使明膠水解或變性，導(dǎo)致泄漏或影響崩解和溶出，可選用磷酸鹽、乳酸鹽等緩沖液調(diào)整。藥物為混懸液時對膠囊大小的影響：軟膠囊劑常用固體藥物粉末混懸在油性或非油性（EG400等）液體介質(zhì)中包制而成。為確保在填裝時藥物分散均勻、劑量準(zhǔn)確，混懸劑中還應(yīng)加入助懸劑。軟膠囊劑的方滴：由具雙層滴頭的滴丸機(jī)完成。以明膠為主的軟質(zhì)囊材（一般稱為膠液）與滴入與素均會影響軟膠囊的質(zhì)量，應(yīng)通過實驗考查篩選適宜的工藝條件。（2）法：法是將膠液制成厚薄均勻的膠片，再將藥液置于兩個膠片之間，用鋼板?；蛐D(zhuǎn)模軟膠囊的法。目前生產(chǎn)上主要采用旋轉(zhuǎn)模壓法（模具的形狀可為橢（三）腸溶膠囊的 PVP作底衣層，然后用蜂蠟等作外層包衣，也可用丙烯酸Ⅱ號、CAP等溶液包衣等，其腸溶性較為穩(wěn)定。三、膠囊劑的質(zhì)量檢查膠囊劑的質(zhì)量應(yīng)符合《中國藥典》制劑通則項下對膠囊劑的要求：水分：硬膠囊劑內(nèi)容物的水分，除另有規(guī)定外，不得超 9.0%裝量差異：取供試品20粒，分別精密稱定重量，傾出內(nèi)容物（不得損失囊殼），硬膠囊劑囊殼用小刷或其他適宜的用具拭凈（軟膠囊劑囊殼用乙醚等溶劑洗凈，置通風(fēng)干燥處使溶劑揮散盡），再分別精密稱定囊殼重量，求出每粒膠囊內(nèi)容物的裝量與20粒的平均裝2粒，并不得有一粒超出限度一倍（平均裝量為0.3g以下，裝量差異限度為±10.0%；0.3g或0.3g±7.5%）第六章半固體制第一節(jié)滴丸劑和膜劑熟悉滴丸熟悉滴丸劑與膜劑的概念及特點一、滴丸劑（一）概念與特滴丸劑指固體或液體藥物與適宜的基質(zhì)加熱熔融后溶解、或混懸于基質(zhì)中，再滴入相混溶、互不作用的冷凝介質(zhì)中，由于表面張力的作用使液滴收縮成球狀而制成的制劑，主要供口服用。性基容態(tài)物，使態(tài)④體散的滴具劑型，作用時間不持久，作成滴丸可起到延效作用。（二）滴丸劑所用的基質(zhì)一般具備類似凝膠的不等溫溶膠與凝膠的互變性，分為兩大類水溶性基質(zhì)：常用PEG類、肥皂類，硬脂酸鈉及甘油明膠等脂溶性基質(zhì)：常用硬脂酸、單硬脂酸甘油酯、氫化植物油等（三）方內(nèi)徑，滴制過程中保持恒溫，滴制液恒定，及時冷凝等。二、膜（一）概（二）成膜材料應(yīng)具備的條用無致畸、作用。性能穩(wěn)定，不降低主藥藥效，不干擾含量測定，無不適臭味成膜、脫膜性能好，成膜后有足夠的強(qiáng)度和柔韌性物來源豐富。價格便宜最常用的是聚乙烯醇（PVA（三 工藥物的處理：根據(jù)處方中藥物的性質(zhì)，量少的貴重藥物應(yīng)成極細(xì)粉；量較大的中藥材，應(yīng)提取、濃縮成稠膏備用。工藝流程：溶漿→加藥及輔料→脫泡→制膜→干燥→脫膜→分劑量→第二節(jié)栓劑考點聚焦一、概定劑稱坐或藥，由物和質(zhì)合制，供入、腔道一固體劑型，其形狀與重量因施用于不同的腔道而異。栓劑在常溫下為固體，納入腔道后，種栓劑的種類按其作用可分為兩種。一種是在腔道起局部作用的，如起滑潤、收斂、抗菌消吸收至血液起全身作用，如起鎮(zhèn)痛、、興奮、擴(kuò)張支氣管和血管、抗菌等作，例如栓、比妥鈉栓及氨哮素栓等。所以栓劑給藥除治療局部疾病外，也是起全身作用的重要途徑之一。栓劑按其應(yīng)用部位可分栓與栓兩種，其形狀和大小也各不相同。栓的形狀道栓，亦稱彈劑，其形狀有球形、卵形、鴨嘴形等。其中以鴨嘴形較好，因相同重量的栓二、栓劑的處方組成藥栓劑中藥物加入后可溶于基質(zhì)中，也可混懸于基質(zhì)中基軟化而影響栓劑的成型；④基質(zhì)的與凝固點的間距不宜過大；⑤應(yīng)用于冷壓法及熱熔法制油脂性基①可可豆脂：可可豆脂為白色或淡黃色、脆性蠟狀固體。有α、β、γ晶型，其中以口β型最穩(wěn)定，為34℃。通常應(yīng)緩緩升溫加熱待熔化至2/3化，以避免異物體的形成。水溶性基①甘油明膠：塞入腔道后可緩慢溶于分泌物中延長藥物的療效。常用量為水：明膠：甘=10:20:70，其溶出速度與甘油、明膠、水的用量有關(guān)。易霉變，應(yīng)加入抑菌劑，不能與鞣酸、重金屬鹽等配伍。②聚乙二醇（PEG：為避免刺激性可加入20%的水。不能與銀鹽、鞣酸、氨替比林、③非離子型表面活性劑類：聚氧乙烯、單硬脂酸酯類、泊洛沙姆188表面活性劑：增加藥物的親水性抗氧劑：抗氧化作用防腐劑：含水性溶液的栓劑的防腐抑硬化劑：加入白蠟、鯨蠟等調(diào)節(jié)硬度劑：作用劑：增稠劑：常用氫化植物油、單硬脂酸甘油酯、硬脂酸鋁等吸收促進(jìn)劑：非離子表面活性劑等三、栓劑的不溶性藥物，除特殊要求外，一般應(yīng)成細(xì)粉，過六號篩，再與基質(zhì)混勻水溶性藥物，可直接與已熔化的水溶性基質(zhì)混勻；或用適量羊毛脂吸收后，與油脂性基質(zhì)混勻；或?qū)⑻崛饪s液制成干浸膏粉，直接與已熔化的油脂性基質(zhì)混勻。栓劑?？仔栌脻櫥瑒櫥?，以便于冷凝后取出栓劑栓劑的（1）法：適用于脂肪性基質(zhì)小量臨時冷壓法：適用于大量生產(chǎn)脂肪性基質(zhì)栓劑熱熔法：脂肪性基質(zhì)及水溶性基質(zhì)的栓劑均可用此法熱熔法栓劑的工藝流程為：熔融基質(zhì)、加入藥物（混勻）、注模、冷卻、刮削、取出，四、栓劑的作用優(yōu)栓劑作全身治療與口服制劑比較，有如下特點①藥物不受胃腸pH或酶的破壞而失去活性②對胃粘膜有刺激性的藥物可用直腸給藥，可免受刺③藥物直腸吸收，不像口服藥物受肝臟首過作用破壞④直腸吸收比口服干擾因素少⑤對不能或者不愿吞服片、丸及膠囊的，尤其是嬰兒和兒童可用此法給藥⑥對伴有的患者的治療為一有效途徑缺栓劑給藥的主要缺點是使用不如口服方便；栓劑生產(chǎn)成本比片劑、膠囊劑高；生產(chǎn)效低栓劑藥物吸收途徑與影響吸收因吸收途徑：栓劑給藥時，藥物在直腸吸收主要有兩條途徑。一條是通過直腸脈，經(jīng)門靜脈進(jìn)入肝臟，進(jìn)行代謝后再由肝臟進(jìn)入大循環(huán)；另一條是通過直腸下靜脈和靜脈，經(jīng)骼內(nèi)靜脈繞過肝臟進(jìn)入下腔大靜脈，而進(jìn)入大循環(huán)因此，栓劑納入的深度愈靠近直腸下部，栓劑所含藥物在吸收時不經(jīng)肝臟的量亦愈多，其部位應(yīng)在距2cm處。據(jù)，一般由直腸給藥約有50%～70%不經(jīng)肝臟而直接進(jìn)入大循環(huán)。對于附近的血管，幾乎均與大循環(huán)相連，所以施入的藥物吸收速度也比較快，直腸吸收與其他給藥途徑的比較：由于藥物種類不同，直腸吸收的情況不一影響栓劑中藥物直腸吸收的主要因素有以下幾個方面吸收的速率和程度。②pH及直腸液緩沖能力：直腸液基本上是中性而無緩沖能力，給藥的形式一般不受直腸環(huán)境的影響，而溶解的藥物卻能決定直腸的pH。弱酸、弱堿比強(qiáng)酸、強(qiáng)堿、強(qiáng)電離藥物更易吸收、分子型藥物易透過腸粘膜，而離子型藥物則不易透過。③藥物的理化性質(zhì)因素，溶解度，粒度基質(zhì)對藥物作用的影響：藥物從基質(zhì)釋放得快，則局部濃度大作用強(qiáng)；反之則作用持久而緩慢。但由于基質(zhì)性質(zhì)的不同，釋放藥物的速度也不同。五、栓劑的質(zhì)量評價栓劑的一般質(zhì)量要求有：藥物與基質(zhì)應(yīng)混合均勻，栓劑外形應(yīng)完整光滑；塞入腔道后應(yīng)無并應(yīng)有適宜的硬度，以免在包裝、貯藏或用時變形。融變時限：取栓劑3粒，按方法檢查，油脂性基質(zhì)的栓劑應(yīng)在30分鐘內(nèi)全部融化或化變形或觸壓時無硬心，水溶性基質(zhì)栓劑應(yīng)在60分鐘內(nèi)全部溶解第三節(jié)軟膏劑考點聚焦 一、概軟膏劑：指藥物與適宜基質(zhì)制成具有適當(dāng)稠度的膏狀外用制劑。其中用乳劑基質(zhì)的亦稱乳膏劑。軟膏劑的特點：具有熱敏性和觸變性二、軟膏劑的基質(zhì)基質(zhì)是軟膏劑形成和發(fā)揮藥效的重要組成部分常用的基質(zhì)主要有：①油脂性基質(zhì)；②乳劑型基質(zhì)；③親水或水溶性基質(zhì)（一）油脂性基油脂性基質(zhì)是指動植物油脂、類脂、烴類及硅酮類等疏水性物質(zhì)為基質(zhì)。主要用于遇水不穩(wěn)定的藥物軟膏劑。一般不單獨用于軟膏劑，為了克服其疏水性常加入表面活性劑或制成乳劑型基質(zhì)來應(yīng)用。烴烴類系指從石油中得到的各種烴的混合物，其中大部分屬于飽和烴凡士林：又稱軟石蠟，是由多種分子量烴類組成的半固體狀物，有黃白兩種，化學(xué)性質(zhì)穩(wěn)定，無刺激性，特別適用于遇水不穩(wěn)定的藥物。凡士林中加入適量羊毛脂、膽固醇或某些高級醇類可提高其吸水性能石蠟與液狀石化學(xué)性質(zhì)較脂肪穩(wěn)定，且具一定的表面活性作用而有一定的吸水性能，多與油脂類基質(zhì)合用。常用的有羊毛脂，蜂蠟，鯨蠟等羊毛脂：一般是指無水羊毛脂，為淡黃色粘稠微具特臭的半固體，主要成分是膽固醇類的棕櫚酸酯及游離的膽固醇類，熔程為36-42℃。吸收30%的水分羊毛脂，稱為含水羊毛脂，可以改善粘稠度，羊毛脂可吸收二倍的水而成乳劑型基質(zhì)。 由于本品粘性太大而很少單用做基質(zhì)，常與凡士林合用，以改善凡士林的吸水性與滲性蜂蠟與鯨蠟：蜂蠟主要成份為棕櫚酸蜂蠟醇酯，熔程 62-67℃；鯨蠟主要成為棕櫚酸鯨蠟醇酯，熔程為42-50℃W/O型劑，在O/W型乳劑型中起穩(wěn)定作用。二甲基硅油：或稱硅油或硅酮，是一系列不同分子量的聚二甲硅氧烷的總稱本品為一種無色或淡黃色的透明油狀液體，無臭，無味，黏度隨分子量的增加而增大，在非極性溶劑中易溶，隨黏度增大，溶解度逐漸降低。最大的特點是在應(yīng)用溫度范圍內(nèi)（-40~150℃）黏度變化極小。對大多數(shù)化合物穩(wěn)定，但在強(qiáng)酸強(qiáng)堿中降解。具有優(yōu)良的疏水性和較小的表面張力，有很好的潤滑作用且易于涂布，對皮膚無刺激。常用于乳膏中作潤滑（二）乳劑型基乳劑型基質(zhì)是將固體的油相加熱熔化后與水相混合，在劑的作用下形成，最后在遇水不穩(wěn)定的藥物不宜用乳劑型基質(zhì)軟膏常用的油相固體：硬脂酸、石蠟、蜂蠟、高級醇（如十八醇）等。稠度調(diào)節(jié)劑：液狀石蠟、凡士林或植物油等。乳劑型基質(zhì)的類型：水包油（O/W）型和油包水（W/O）型皂酸作用生成新生皂，降低水相的表面張力強(qiáng)于降低油相的表面張力，易形成O/W基質(zhì)，但油相過多時可轉(zhuǎn)W/O基質(zhì)。一價皂的能力隨脂肪酸中碳原子數(shù)12到18而遞增，但在18以上能力又降低。離子的藥物配方 系由二、三價金屬離子鈣、鎂、鋁的氧化物與脂肪酸作用生成多價皂，HLB＜6，形多價皂在水中解離度小，親水基的親水性小于一價皂，其親油性強(qiáng)于親水性。多價皂形成的W/O基質(zhì)比一價皂形成的O/W基質(zhì)穩(wěn)定。脂肪醇硫酸（酯）鈉常用的有十二烷基硫酸（酯）鈉是陰離子表面活性劑，常用 0.5~2% 1.5~2%氯化鈉使之喪失作用，十六醇及十八十六醇，即鯨蠟醇，45-50℃；十八醇即硬脂醇（searyalcohol，56-60℃，均不溶于水，但有一定的吸水能力，吸水后可形成W/O型乳劑型基質(zhì)的油相，可增加乳劑的穩(wěn)定性和稠度。新生皂為亮硬脂酸甘油即單、雙硬脂酸的混合物，不溶于水，溶于熱乙醇及乳劑型基質(zhì)的油相中性，是一種較弱的W/O型劑，與較強(qiáng)的O/W型劑合用時，則制得的乳劑型基質(zhì)穩(wěn)定，且產(chǎn)品細(xì)膩潤滑，用量為15%左右。司盤類與吐溫劑；聚山梨酯，即吐溫類，HLB值在10-17之間，為O/W型劑。各種非離子型劑均可單獨制成乳劑型基質(zhì)，但為調(diào)節(jié) 值而常與其他劑用非離子型表面活性劑無毒性，中性，對熱穩(wěn)定，對粘膜與皮膚比離子型劑刺激小并能與酸性鹽，電解質(zhì)配伍，但與堿類，重金屬鹽，酚類及鞣質(zhì)均有配伍變聚山梨酯類能嚴(yán)重抑制一些劑，防腐劑的效能，如與羥苯酯類、季銨鹽類、苯甲酸等0.2%。聚氧乙烯醚的衍生物（1）平平加即十八（烯）醇聚乙二醇-800醚為主要成分的混合物，為非離子型表面型活性劑，其HLB值為15.9，屬O/W型劑，但單用本品不能制成乳劑型基質(zhì)，為提高其效率，（2）劑以聚氧乙烯（20）O/W型劑，HLB14.5，可溶于水，1%pH5.7，對皮膚無刺激性，常與其他劑合本品耐酸、堿、還原劑及氧化劑，性質(zhì)穩(wěn)定，用量一般為油相重量 5%-10%（三）水溶性基水溶性基質(zhì)是由天然或合成的水溶性高分子物質(zhì)所組成，溶解后形成水凝膠，CMC-Na屬凝膠基質(zhì)目前常見的水溶性基質(zhì)主要是合成的PEG類高分子物，以其不同分子量配合而成。PEG300-6000。PEG700下均是液體，PEG1000、1500及1540是半固體，PEG20006000是固體固體PEG與液體PEG適當(dāng)比例混合可得半固體的軟膏基質(zhì)，且較常用，可隨時調(diào)節(jié)度此類基質(zhì)易溶于水，能與滲出液混合且易洗除，能耐高溫不易霉敗。但由于其較強(qiáng)的三、軟膏劑的附加劑（一）主要用來保護(hù)軟膏劑的化學(xué)穩(wěn)定性（二）抑菌劑的要①和處方中組成藥物沒有配伍②有熱穩(wěn)定性③在較長的貯藏時間及使用環(huán)境中穩(wěn)定④對皮膚組織無刺激性、無毒性、無過敏性軟膏劑中常用的抑菌銨、溴化烷基銨；（8）其他，如葡萄糖酸洗必泰四、軟膏劑的軟膏劑的，按照形成的軟膏類型、量及設(shè)備條件不同、采用的方法也不同。溶液型或混懸型軟膏常采用研磨法或熔融法。乳劑型軟膏常在形成乳劑型基質(zhì)過程中或在形成乳劑型基質(zhì)后加入藥物，稱為法。在形成乳劑型基質(zhì)后加入的藥物常為不溶性微細(xì)粉末，也屬于混懸型軟膏。軟膏的基本要求，必須使藥物在基質(zhì)中分布均勻、細(xì)膩，以保證藥物劑量與藥效，這與方法和加入藥物的方法正確與否密切相關(guān)。（一）方法及設(shè)油脂性基質(zhì)的軟膏主要采用研磨法和熔融法 基質(zhì)者大量油脂性基質(zhì)時，常用熔融法 特別適用于含固體成分的基質(zhì)，先加溫熔化高基質(zhì)后，再加入其他低熔成分熔合成均法將處方中的油脂性和油溶性組分一起加熱至80℃左右成油溶液（油相，另將水溶性組分溶于水后一起加熱至80℃成水溶液（水相），使溫度略高于油相溫度，然后將水相逐漸加（二）藥物加入的一般方藥物不溶于基質(zhì)或基質(zhì)的任何組分中時，必須將藥物至細(xì)粉藥物可溶于基質(zhì)某組分中時，一般油溶性藥物溶于油相或少量，水溶性藥物溶于水或水相，再吸收混合或混合。若藥物有