自身免疫性肝病治療進展-廣西1課件

王貴強北京大學(xué)第一醫(yī)院感染疾病科暨肝病中心自身免疫性肝病治療進展

(TreatmentofAutoimmuneLiverDiseases)自身免疫性肝病自身免疫性肝炎（AIH）原發(fā)性膽汁性肝硬化（PBC）原發(fā)性硬化性膽管炎（PSC）重疊綜合征(OverlapSyndromes)自身免疫性膽管炎（AIC）自身免疫性肝炎

AutoimmuneHepatitis(AIH)女性多見免疫介導(dǎo)的肝細胞損害病理特點為界面性肝炎和漿細胞浸潤ALT，AST升高，-球蛋白或/和IgG增高自身抗體:ANA,SMA，抗LKM1，抗SLA/LP急性、慢性、重型免疫抑制劑治療有效CzajaAJ&FreeseDK.DiagnosisandtreatmentofAIH.Hepatology2002;36:479-497自身免疫性肝炎的治療特異性治療方法：抗炎或免疫抑制劑長期病情穩(wěn)定維持病情穩(wěn)定：強的松，硫唑嘌呤，UDCA預(yù)防和治療免疫抑制劑的副作用骨質(zhì)疏松，感染，糖尿病，消化道潰瘍，精神神經(jīng)癥狀等預(yù)防和治療肝硬化相關(guān)的并發(fā)癥門脈高壓，HCC，肝衰竭（黃疸，腹水，肝性腦病等）AIH治療適應(yīng)癥絕對相對血清AST≥10倍正常值上限癥狀（乏力、關(guān)節(jié)痛、黃疸）血清AST≥5倍正常值上限，γ-球蛋白≥2倍正常值上限血清AST和（或）γ-球蛋白低于絕對指征標準組織學(xué)檢查示橋接壞死或多小葉壞死界面性肝炎藥物治療

聯(lián)合治療方案強的松方案給藥時間(周)強的松(mg/d)硫唑嘌呤(mg/d)強的松(mg/d)130506012050402155030維持至治療終點105020相對禁忌癥血細胞減少、活動的惡性腫瘤、懷孕或計劃懷孕、不能耐受硫唑嘌呤、硫代嘌呤甲基轉(zhuǎn)移酶缺陷、短程（≤6個月）實驗性治療絕經(jīng)期后、骨質(zhì)疏松、情緒不穩(wěn)定、痤瘡或庫興樣征、肥胖、高血壓、糖尿病治療建議初始劑量：單用：60mg~40mg/日，聯(lián)合硫唑嘌呤：30mg~20mg/日逐漸減量：5mg/周至5mg/月維持量：10~5mg/日基本療程：至少1年，肝硬化者長期維持治療鞏固治療：出現(xiàn)組織學(xué)改善后繼續(xù)治療至少半年。停藥后持續(xù)病情穩(wěn)定比例：維持治療4年：67%，維持治療2年：17%，維持治療少于2年：10%KanzlerS,etal.JHepatol2001;34:354–355膽汁淤積性肝病肝細胞膽管妊娠肝內(nèi)膽汁淤積(ICP)原發(fā)性膽汁性肝硬化(PBC)原發(fā)性硬化性膽管炎(PSC)Be07-06膽汁PBC的治療藥物皮質(zhì)激素（corticosteroids)硫唑嘌呤(azothioprine)環(huán)孢素(cyclosporineA)D-青霉胺（penicillamine)甲氨喋呤(Methotrexate)秋水仙素(cochicine)馬洛替脂（malotilate)沙利度胺（Thalidomide）熊去氧膽酸(UDCA)

布地奈德(budesonide)療效可能很小無無研究中很小無無肯定有待深入副作用＋＋＋＋＋＋00＋＋0Schiff’sDiseaseoftheLiver,8thed,1999:684UDCA（優(yōu)思弗）作用機理減輕內(nèi)源性膽鹽毒性穩(wěn)定肝細胞膜降低疏水性膽汁酸對肝細胞膜的破壞利膽作用抑制腸道內(nèi)源性膽鹽的重吸收抑制有毒內(nèi)源性膽鹽進一步分泌至膽汁通過改變細胞代謝減少膽鹽的毒性保護線粒體，抗細胞凋亡減輕線粒體膜通透性改變阻止Bax移位UDCA（優(yōu)思弗）作用機理免疫調(diào)節(jié)作用影響肝臟HLA表達抑制B細胞，降低免疫球蛋白抑制Th2細胞產(chǎn)生IL-1，IL-6等抑制Th1細胞產(chǎn)生IL-2等，降低CTL活化抑制-IFN產(chǎn)生影響細胞內(nèi)信號傳導(dǎo)UCDA及其結(jié)合物是有效的肝細胞內(nèi)Ca2+拮抗劑，刺激肝細胞內(nèi)鈣外流，減少細胞損傷影響肝細胞內(nèi)蛋白激酶活化，刺激膽汁的細胞外滲作用薈萃分析評價UDCA治療價值7個RCT臨床研究，其中6個有隨訪。共1038例病人納入評價結(jié)論：UDCA能夠顯著改善肝生化指標，但對瘙癢，乏力等無明顯效果UDCA能夠控制病情進展，尤其是早期病例（I和II期）。UDCA長期治療可以減少肝移植，降低病死率。ShiJ,etal.AmJGastroenterol.2006;101:1529-1538UDCA長期治療PBC研究192例，應(yīng)用UDCA15mg/kg/日，平均治療6.8年。結(jié)果：治療有應(yīng)答的患者（治療1年時，ALP水平下降超過基線的40%），生存率和同地區(qū)非PBC人群相當。結(jié)論：UDCA治療有效，尤其是早期患者可獲得更好效果PARéSA,etal.GASTROENTEROLOGY2006;130:715–720UDCA治療PBC隨訪研究10年

不需要肝移植生存率297例PBC應(yīng)用UDCA治療，平均68個月隨訪10年結(jié)論：在開始治療時無黃疸、白蛋白正?；驘o肝硬化者，其生存率明顯提高。terBorgPCetal.AmJGastroenterol2006;101:2044–2050UDCA單一治療(n=24)UDCA+布地奈德(n=26)ALP[%治療前水平]Leuschneretal.,Gastroenterology1999;117:918月UDCA和布地奈德聯(lián)合治療PBCRautiainenetal.,Hepatology2005;41:747-22-25-34-10207060-200204080-40分期纖維化炎癥UDCAUDCA+布地奈德改善[%]加重(n=41/36)-3年后肝臟組織學(xué)-UDCA和布地奈德聯(lián)合治療PBC

PSC治療大劑量UDCA：20~30mg/kg/日激素的治療效果不佳內(nèi)鏡或介入治療：擴張或支架肝移植重疊綜合癥（OverlapSyndromes）AutoimmunehepatitisAutoimmunecholangitisChronicHepatitisPBCPSCCryptogenichepatitis2～8%13%10%11%10～20%U.Beuers/JournalofHepatologyS9442(2005)S93–S99AIH/PBC重疊綜合征免疫抑制劑和細胞毒藥物強的松：40~60mg/日硫唑嘌呤：50~100mg/日布德松奈：3mg，2/d驍悉(霉酚酸酯，MycophenolateMofetil,MMF)：1~2g/d環(huán)孢霉素(Cyclosporine）：5~6mg/kg/d6-硫基嘌呤：1.5mg/kg/d氨甲喋呤（Methotrexate)：7.5mg/weekUDCA(優(yōu)思弗)：15mg/kg/d自身免疫性膽管炎

AutoimmuneCholangitis(AIC)AMA陰性ANA高滴度或SMA陽性，IgM增高兼有膽汁淤積和肝細胞損害：GGT,ALP及ALT,AST病理與PBC相似排除其他病因，如飲酒，藥物等CzajaAJ,etal.H