噬血細(xì)胞綜合征的臨床表現(xiàn)及診治

噬血細(xì)胞綜合征

(Haemophagocytic

Lymphohistiocytosis，HLH)突出特點(diǎn)高病死率高熱、高甘油三酯血癥、高鐵蛋白血癥肝脾腫大全血細(xì)胞減低、低纖維蛋白原血癥噬血組織細(xì)胞增多（骨髓、組織、CNS）原因多：病毒、細(xì)菌感染，免疫系統(tǒng)疾患，藥物及腫瘤等2004年國際組織細(xì)胞協(xié)會(huì)的診斷標(biāo)準(zhǔn)分子學(xué)的診斷符合HLH（如PRF突變，SAP突變等）家族史或已知的遺傳缺陷臨床及實(shí)驗(yàn)室標(biāo)準(zhǔn)（5/8標(biāo)準(zhǔn)）：發(fā)熱脾大血細(xì)胞減少≥2系血紅蛋白<90g/L粒細(xì)胞<1×109/LPLT<100×109/L甘油三酯≥3mmol/L和/或纖維蛋白原<1.5g/L骨髓、腦脊液、淋巴結(jié)噬血細(xì)胞增多，沒有惡性疾病的證據(jù)。鐵蛋白≥

500μg/LsCD25≥2400U/mLNK細(xì)胞活性減低或缺如支持證據(jù)中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀伴腦脊液輕度細(xì)胞數(shù)增高和/或蛋白增高轉(zhuǎn)氨酶及膽紅素增高LDH>1000U/L分類原發(fā)HLH：國內(nèi)罕見繼發(fā)HLH：VirusassociatedHLH

Herpesvirusinfection(EBV,CMV,HHV-6,HHV-8,VZV,HSV)

HIV

Parvovirus,adenovirus,hepatitisvirusInfectionassociatedHLH

a

numerousbacterial,spirocetal,andfungalassociatedinfectionsMalignancyAssociatedHLH

Macrophageactivationsyndrome(MAS)associatedwithautoimmunedisease

Systemiconsetjuvenilerheumatoidarthritis(SOJRA)

Others(systemiclupuserythematosus,enthesitisrelatedarthritis)發(fā)病機(jī)理——推測內(nèi)因：HLH患者的細(xì)胞毒性T細(xì)胞和NK細(xì)胞功能嚴(yán)重缺失，下調(diào)免疫反應(yīng)的負(fù)反饋機(jī)制不足外因：感染、腫瘤的因素作用下，患者T細(xì)胞異常增殖及激活，分泌大量細(xì)胞因子結(jié)果：難以控制的細(xì)胞因子瀑，造成組織損傷、器官衰竭。virus-associatedhemophagocyticsyndrome

(VAHS)EBVCMV…并非免疫缺陷患者有時(shí)可有遺傳易感因素，故年幼患者不能排除FHL基礎(chǔ)上病毒感染激發(fā)的可能EBV&HLH引起HLH最常見的病毒>1/2的感染性HLH由EBV引起（74%）如果只是接受支持治療，則病死率50%EBV相關(guān)淋巴瘤中合并HLH常見Vp16療效好目前沒有針對性抗病毒治療CMV&HLHCMV在正常人多為隱匿性感染，免疫缺陷患者感染CMV可以出現(xiàn)多臟器病變，但HLH反而不多見針對性抗病毒治療有效，但針對HLH的治療也需要酌情應(yīng)用lymphoma-associatedhemophagocyticsyndrome;

LAHS亞洲國家成人HLH中，LAHS最為常見T/NK-NHL占絕大部分，其致病機(jī)理被認(rèn)為是腫瘤細(xì)胞異常分泌細(xì)胞因子的結(jié)果。EBV相關(guān)淋巴瘤中合并HLH常見有人認(rèn)為，HLH是NHL的一種特殊表現(xiàn)。原發(fā)于淋巴瘤的HLH是死亡的重要危險(xiǎn)因素。MacrophageActivationSyndrome免疫病基礎(chǔ)具有HLH全部臨床表現(xiàn)和實(shí)驗(yàn)室檢查顯著的凝血異常和心臟受損可能致命死亡率10～20%診斷TheClinicalSymptomsofHLHAreCharacteristicbutNon-specific鑒別診斷SIRSandHLH治療

HLH2004方案為原發(fā)性、遺傳學(xué)HLH設(shè)計(jì)也可用于18歲以下任何嚴(yán)重HLH患者來源于HLH94方案，加強(qiáng)了前8周治療支持治療appropriatebroad-spectrumantibiotics(untilcultureresults)phylacticcotrimoxazole,anoralantimycoticduringtheinitialtherapy,considerationofantiviraltherapyinpatientswithongoingviralinfections,andIvIG(0.5g/kgIV)onceevery4weeksGastroprotection

Ifthereisclinicalevidenceafter2weeksofprogressiveneurologicalsymptomsorifanabnormalCSF(cellcountandprotein)hasnotimproved,4weeklyintrathecalinjectionsarerecommended治療流程本院資料回顧性分析了2001-2006年北京協(xié)和醫(yī)院住院的HLH患者共34例。原發(fā)病診斷通過組織及器官活檢及免疫組化染色，EBV、CMV抗體、自身抗體檢測來完成,NK細(xì)胞、T細(xì)胞檢測采用流式細(xì)胞術(shù)。不同組間數(shù)值比較通過t-檢驗(yàn)及Χ2檢驗(yàn)。獨(dú)立影響死亡的危險(xiǎn)因素采用多元回歸分析。臨床特征

男/女為20/14年齡6-73歲,中位年齡25歲。除原發(fā)病癥狀外，所有病人均有發(fā)熱，多為不規(guī)則高熱，持續(xù)時(shí)間30－120天。體征可見肝脾腫大、皮疹、漿膜腔積液、淋巴結(jié)腫大。實(shí)驗(yàn)室檢查病人有外周血細(xì)胞二、三系減低，肝功異常、鐵蛋白增高、骨髓中見到噬血細(xì)胞、甘油三酯增高及纖維蛋白原減低等。引起HLH的原發(fā)病

原發(fā)病病例數(shù)死亡例數(shù)（%）腫瘤相關(guān)的

T-NHL

來源不清9639（100）

63病毒相關(guān)的

EB病毒

CMV病毒其它或不清115246（55）

303細(xì)菌相關(guān)的沙門氏菌結(jié)核菌3122（67）

02自身免疫病相關(guān)的系統(tǒng)性紅斑狼瘡干燥綜合征血管炎類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎512112（40）

011 0原因不清65(83)M-AHS組n=9non-MAHS組n=25平均年齡25.3±12.226.7±20.4男：女9:013:12發(fā)熱（%）（100%）（100%）肝大（%）62.5%60.0%脾大（%）100%87.5%漿膜腔積液（%）75.0%66.7%M-AHS和non-MAHS的臨床特征比較(1)M-AHS組n=9non-MAHS組n=25P值WBC（×109/L）1.6±0.61.8±0.80.65Hb

（g/L）76.1±36.886.4±47.20.47Plt（×109/L）41.0±22.560.6±37.30.14ALT(U/L)257.8±156.4289.2±187.60.79AST(U/L)248.25±201.2286.22±176.30.69LDH(U/L)1083.5±634.11573.4±787.20.36Ferritin(ng/ml)3895.8±1789.53222.3±1934.20.85TG（mmol/L）2.3±1.32.9±1.10.20FbgC

（g/L）0.7±0.21.8±0.70.018NK細(xì)胞計(jì)數(shù)（%）*7.9±4.87.2±5.60.94死亡例數(shù)（%）9（100）15（60）<0.05M-AHS和non-MAHS的臨床特征比較(2)死亡組n=24存活組n=10P值平均年齡28.1±11.321.3±14.70.22脾大cm4.8±1.42.7±0.70.07漿膜腔積液例數(shù)（%）75.0±24.566.7±33.20.45WBC（×109/L）1.8±0.81.9±1.20.66Hb

（g/L）76.0±34.297.0±38.50.31Plt（×109/L）41.2±11.477.7±20.50.045ALT(U/L)270.2±110.3240.7±124.20.81AST(U/L)280.3±145.6239.4±127.50.65LDH(U/L)1352.8±687.51429.7±868.20.91Ferritin(ng/ml)1183±784.33948.2±1789.20.19TG（mmol/L）3.8±1.62.8±1.10.32FbgC

（g/L）1.3±0.61.8±0.80.38NK細(xì)胞計(jì)數(shù)（%）7.9±5.47.2±4.50.88腫瘤為原發(fā)病的比例9:240:100.01死亡組與存活組臨床特征的比較

多元回歸分析顯示血小板減少（OR為6.7,P=0.04）和腫瘤為原發(fā)?。∣R為10.5,P=0.01）為死亡的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。所有患者均采用過廣譜抗生素治療大部分病人（90％）應(yīng)用腎上腺皮質(zhì)激素治療4例病人應(yīng)用IVIGNHL病人中4例接受化療，化療藥物為CTX、DNR、VCR、MTX、L-AP、VP16；3例應(yīng)用CSA治療，均很快死亡本院病例資料PrimaryHLHFamilialHLH

（familyhistorynegative,maybetriggeredbyinfections)

originallydescribedbyFarquharandClaireauxin1952Frequencyof1in50,000births.onsetofthediseaseisduringthefirstyearoflifein70%ofthechildren.Aninvariablyfata