南醫(yī)課件匯總-ipad流行病19章meta分析

南京醫(yī)科大學公共衛(wèi)生學院流統(tǒng)系戴俊程循征醫(yī)學與Meta分析1主要內(nèi)容循證醫(yī)學概述Meta分析概述Meta分析的統(tǒng)計分析過程Meta分析統(tǒng)計分析實例有關(guān)Meta分析的討論Meta分析的軟件2一、概述

3循證醫(yī)學概述循征醫(yī)學Evidencebasedmedicine２０世紀８０年代興起療效的評價應更加重視與臨床有關(guān)的終點指標，憑直覺、經(jīng)驗和病理生理推論并不一定可靠，臨床研究研究結(jié)果特別是大樣本隨機對照的結(jié)果是處理病人更為可靠的證據(jù)。循征醫(yī)學：

是系統(tǒng)地搜尋、評價和應用當前研究成果的醫(yī)學方法，并以此作為臨床決策的依據(jù)。一門遵循科學依據(jù)的醫(yī)學，核心是醫(yī)療決策應在當前最佳臨床研究依據(jù)的基礎上形成。4循證醫(yī)學概述Activistinclinicalepidemiology

加拿大流行病學活動家ThepioneerinEBM

循證醫(yī)學的先驅(qū)ThefirstbookonEBM

第一本循證醫(yī)學專著ChairmanofOxfordCentreforEBM

牛津大學循證醫(yī)學中心首任主任DavidSackett5Cochrane協(xié)作組織6Cochrane協(xié)作組織7EBM——與臨床實踐的關(guān)系臨床實踐根據(jù)工作實踐情況提出要弄清的問題系統(tǒng)地檢索相關(guān)醫(yī)學文獻數(shù)據(jù)庫(Medline,CochraneDataBase等)用EBM方法學的原則評價證據(jù)缺乏可靠的證據(jù)有可靠的證據(jù)立題并開展自己的切實可行的臨床研究即便是小樣本也有意義，至少可為系統(tǒng)評價提供資料（要有嚴格的方法學保證）論文投稿編輯部審稿Cochrane中心直接利用8Meta分析與系統(tǒng)評價Ｍeta分析：

1976年Glass將合并統(tǒng)計量的文獻綜合研究方法稱為“Meta-analysis”。是一種對多個具有相同研究目的且相互獨立的研究結(jié)果進行系統(tǒng)的、綜合定量分析的研究方法。系統(tǒng)評價（SR）：按照特定的病種和療法，全面收集全世界所有能收集到的質(zhì)量可靠的ＲＣＴ結(jié)果，聯(lián)合起來進行Meta分析，得出簡明得綜合結(jié)論——這種療法完全有效、無效還是尚需進一步研究。960年代開始，在醫(yī)學文獻中，陸續(xù)出現(xiàn)了對多個獨立研究的統(tǒng)計量進行合并的報道。76年G．V．Glass首先將合并統(tǒng)計量對文獻進行綜合分析研究的這類方法稱為“Meta-Analysis”。80年代末該方法傳入我國，中文譯名有薈萃分析，二次分析、匯總分析、集成分析等。但無論何種中文譯名都有不足之處。因此，很多學者建議仍然使用“Meta分析”這一名稱。Meta分析概述10Meta-Analysisisasystematicreviewthatusesquantitativemethodstosummarizetheresults.Meta分析是運用定量方法去概括（總結(jié)）多個研究結(jié)果的系統(tǒng)評價?！禘vidence-BasedMedicine》--DavidSackett等，第247頁的定義Meta分析的定義11Meta-Analysisisstatisticaltechniqueforassemblingtheresultsofseveralstudiesinareviewintoasinglenumericalestimate.Meta分析是文獻評價中，將若干個研究結(jié)果合并成一個單獨數(shù)字估計的統(tǒng)計學方法?！禩heCochraneLibrary》第3頁的定義。Meta分析的定義12目前，國外學者已傾向?qū)eta分析定義為統(tǒng)計學方法。如：Pubmed、BMJ等已將其分為“Meta-Analysis”和“Review”兩類。即“Review”包括了有或無“Meta-Analysis”的系統(tǒng)評價，而“Meta-Analysis”則不是系統(tǒng)評價，而就是數(shù)據(jù)的合成分析。Meta分析的定義13實例一

七個阿斯匹林預防心肌梗死的研究資料（取自FleissJL的資料）14女童掌骨Ⅱ皮質(zhì)厚度的11個研究

實例二方積乾.醫(yī)學統(tǒng)計學與電腦實驗.第二版.上海科學技術(shù)出版社,2001,349-350.15

在傳統(tǒng)的醫(yī)學文獻綜述中，在處理同一問題的多個結(jié)果報道時，通常是平等（等權(quán)重方法）對待每個研究結(jié)果而得出結(jié)論。這種文獻綜述一般不進行文獻評價，也不考慮文獻的質(zhì)量，主要是以某類結(jié)果文獻數(shù)量的多少得出結(jié)論。傳統(tǒng)文獻綜述的特點16傳統(tǒng)文獻綜述存在的兩個問題：一是多個研究的質(zhì)量不相同；二是各個研究的樣本含量的大?。?quán)重）不相等。因此，傳統(tǒng)文獻綜述的方法很難保證研究結(jié)果的真實性、可靠性和科學性，尤其當多個研究的結(jié)果不一致時，讓人容易產(chǎn)生困惑或誤解。傳統(tǒng)文獻綜述的主要問題17

對多個同類獨立研究的結(jié)果進行匯總和合并分析，以達到增大樣本含量，提高檢驗效能的目的，尤其是當多個研究結(jié)果不一致或都沒有統(tǒng)計學意義時，采用Meta分析可得到更加接近真實情況的統(tǒng)計分析結(jié)果。

Meta分析的統(tǒng)計目的18在系統(tǒng)評價（systematicreview,SR）中，當數(shù)據(jù)資料適合并使用Meta分析，這種系統(tǒng)評價可以克服傳統(tǒng)文獻綜述的兩大問題，其分析結(jié)果的可靠性更高；當數(shù)據(jù)資料不適合做Meta分析時，系統(tǒng)評價只能解決文獻評價的問題，不能解決樣本含量的問題，因此，對其分析結(jié)論應慎重。沒有按系統(tǒng)評價標準操作規(guī)范實施，或未經(jīng)嚴格文獻評價的研究，即使用了Meta分析也不一定是系統(tǒng)評價的研究，更難說是高質(zhì)量的研究。Meta分析與系統(tǒng)評價19Meta分析的

統(tǒng)計分析過程201.異質(zhì)性分析2.計算合并效應量3.合并效應量的檢驗可信區(qū)間、Z檢驗Meta分析統(tǒng)計過程的主要內(nèi)容21異質(zhì)性分析與異質(zhì)性檢驗按醫(yī)學統(tǒng)計學原理，只有同質(zhì)的資料才能進行合并或比較等統(tǒng)計分析，反之，則不能。因此，Meta分析過程需要對多個研究的結(jié)果進行異質(zhì)性分析，盡可能地消除導致異質(zhì)的原因，使之達到同質(zhì)。22異質(zhì)性檢驗異質(zhì)性檢驗

(testsforheterogeneity)

又稱同質(zhì)性檢驗

(testsforhomogeneity)用假設檢驗的方法檢驗多個獨立研究是否具有異質(zhì)性(同質(zhì)性)。23

該檢驗統(tǒng)計量Q服從自由度為K-1的卡方（2）分布，因此，當計算得到Q后，需由卡方分布獲取概率，故又將此檢驗叫做卡方檢驗(Chisquaretest)。

異質(zhì)性檢驗（Q）異質(zhì)性檢驗的方法，目前，多用由下式計算：

為每個研究的權(quán)重，第i個研究的權(quán)重按下式計算：24若異質(zhì)性檢驗檢驗結(jié)果為P>0.10時，多個研究具有同質(zhì)性，可選擇固定效應模型(fixedeffectmodel)；若多個研究結(jié)果為P≤0.10時，多個研究不具有同質(zhì)性，首先應進行異質(zhì)性分析和處理，若仍無法消除異質(zhì)性的資料，可選擇隨機效應模型(randomeffectmodel)。異質(zhì)性檢驗（Q）25異質(zhì)性檢驗(I2)在Revman4.2及以后的軟件中，出現(xiàn)了新的異質(zhì)性指標，即I2。其計算公式如下：式中的Q為異質(zhì)性檢驗的卡方值2，

K為納入Meta分析的研究個數(shù)。26I2的意義在Revman中，I2可用于衡量多個研究結(jié)果間異質(zhì)程度大小的指標。這個指標用于描述由各個研究所致的，而非抽樣誤差所引起的變異（異質(zhì)性）占總變異的百分比。在Cochrane系統(tǒng)評價中，只要I2不大于50%，其異質(zhì)性可以接受。27異質(zhì)性分析與處理的方法當異質(zhì)性檢驗出現(xiàn)P≤0.10時，首先應找出產(chǎn)生異質(zhì)性的原因，如療程長短、用藥劑量、病情輕重、對照選擇等是否相同。由上述原因引起的異質(zhì)性，可使用亞組分析(subgroupanalysis)、Breslow-Day法和回歸近似法。28亞組分析(subgroupanalysis)根據(jù)Cochrane系統(tǒng)評價要求，而在系統(tǒng)評價的計劃書中盡可能地對一些重要的亞組間差異進行敘述。也就是說對重要的亞組分析，應在計劃書中加以說明。此外，在同一個系統(tǒng)評價中，不提倡使用太多的亞組分析。29多個實驗效應的合并

將多個獨立研究的結(jié)果合并成一個匯總統(tǒng)計量（overalleffect、effectsize）或效應尺度（effectmagnitude），即用多個獨立研究的某個指標的合并統(tǒng)計量反映其試驗效應。30合并統(tǒng)計量的計算當多個獨立研究的例數(shù)不等時，它們的綜合效應不等于這多個單獨效應的平均數(shù)。如三個均數(shù)的總均數(shù)不等于這三個均數(shù)之和除以3。所以，怎樣合理的對多個獨立研究效應進行合并，是Meta分析統(tǒng)計過程的主要問題之一。31合并統(tǒng)計量的兩種統(tǒng)計模型

固定效應模型(fixedeffectmodel)：若多個研究具有同質(zhì)性（無異質(zhì)性）時，可使用，可使用固定效應模型。隨機效應模型(randomeffectmodel)：若多個研究不具有同質(zhì)性時，先對異質(zhì)原因進行處理，若異質(zhì)性分析與處理后仍無法解決異質(zhì)性時，可使用隨機效應模型。32Meta-analysis常用的統(tǒng)計模型固定效應模型（FixedEffectModel）

當有理由認為j項研究具有一個共同的效應尺度時，各項研究存在的差異主要因為樣本含量不同或者某些隨機誤差造成，這時可利用固定效應模型對所有研究結(jié)果進行合并。常用的有：Mantel-Haenszel法

Peto法33固定效應模型圖示34Meta-analysis常用的統(tǒng)計模型隨機效應模型(RandomEffectModel)實際情況，盡管對同一問題的研究，但地點不同時間不同作者不同設計方案實驗對象實施過程

諸多的不可測的隨機因素35隨機效應模型圖示36隨機效應模型各項研究不具有共同的效應尺度，每項研究具有自己的效應尺度的估計值這些估計來自總體效應為，方差為的總體，即每項研究子總體效應尺度，

37分類變量(category,dichotomous)固定效應模型，指標RR、OR

(1)standardoddsratio法

(2)Mantel-Haenzel法

(3)

Peto

法隨機效應模型，指標RR、OR

如:DerSimonian&Laird(D-L)法38數(shù)值變量(continuous)固定效應模型

(1)WMD，加權(quán)均數(shù)差法

(WeightedMeanDifference)(2)SMD，標準化均數(shù)差法

(StandardisedMeanDifference)

隨機效應模型，D-L法3940固定效應模型的計算41關(guān)于隨機效應模型（1）隨機效應模型一種對異質(zhì)性資料進行Meta分析的方法，但是，該法不能控制混雜、也不能校正偏倚或減少異質(zhì)性，更不能消除產(chǎn)生異質(zhì)性的原因。目前，隨機效應模型多采用D-L法(DerSimonian&Laird法)。42關(guān)于隨機效應模型（2）D-L法是1986年，由DerSimonian和Laird首先提出，該法不僅可用于分類變量，也適用于數(shù)值變量。D-L法主要是對權(quán)重進行校正，即將各式中的按下式進行計算：其中D按下式計算：43關(guān)于隨機效應模型（3）D-L法是通過增大小樣本資料的權(quán)重，減少大樣本資料的權(quán)重來處理資料間的異質(zhì)性，而這種處理存在著較大風險。通常小樣本資料往往質(zhì)量較差，偏倚較大，而大樣本資料往往質(zhì)量較好，偏倚較小。因此，經(jīng)隨機效應模型處理的結(jié)果，可能削弱了質(zhì)量好的大樣本信息，增大了質(zhì)量差的小樣本信息，故應謹慎使用隨機效應模型，對其結(jié)論也應當較為委婉。44合并效應量的檢驗

用假設檢驗(hypothesistest)的方法檢驗多個獨立研究的總效應量(效應尺度(是否具有統(tǒng)計學意義，其原理與常規(guī)的假設檢驗完全相同。兩種方法：①u檢驗(Ztest)②卡方檢驗(Chisquaretest)45根據(jù)z或(u)值或卡方值得到該統(tǒng)計量下概率(P)值。若P≤0.05，多個研究的合并效應量有統(tǒng)計學意義；若P＞0.05，多個研究的合并效應量沒有統(tǒng)計學意義。46合并效應量的可信區(qū)間可信區(qū)間(confidenceinterval，CI)

是按一定的概率估計總體參數(shù)(總體均數(shù)、總體率)所在的范圍(區(qū)間)，如：95%的CI，是指該范圍(區(qū)間)包含總體參數(shù)的可能性為95%?？尚艆^(qū)間主要有估計總體參數(shù)和假設檢驗兩個用途。47在Meta分析中，常用可信區(qū)間進行假設檢驗，95%的可信區(qū)間與為0.05的假設檢驗等價，99%的可信區(qū)間與為0.01的假設檢驗等價。此外，森林圖即是根據(jù)各個獨立研究的95%可信區(qū)間及合并效應量的的95%可信區(qū)間繪制的。48OR與RR的可信區(qū)間若選擇OR或RR為合并統(tǒng)計量時，其95%的可信區(qū)間與假設檢驗的關(guān)系如下：若其95%CI包含了1，等價于P>0.05，即合并統(tǒng)計量無統(tǒng)計學意義。若其95%CI的上下限均大于1或均小于1，等價于P<0.05，即合并效應量有統(tǒng)計學意義。49OR與RR的CI計算OR合并95%的可信區(qū)間：

exp{OR合并±1.96×SE(lnOR)}PetoOR合并95%的可信區(qū)間：

exp{OR合并±1.96×SE(lnPetoOR))}RR合并95%的可信區(qū)間：

exp{RR合并±1.96×SE(lnRR)}50WMD和SMD的可信區(qū)間若選擇WMD或SMD為合并統(tǒng)計量時，其95%CI與假設檢驗的關(guān)系如下：若其95%CI包含了0，等價于P>0.05，即合并統(tǒng)計量無統(tǒng)計學意義。若其95%CI的上下限均大于0或均小于0，等價于P<0.05，即合并效應量有統(tǒng)計學意義。51WMD與SMD的CI計算WMD合并95%的可信區(qū)間： WMD合并±1.96×SE(WMD)SMD合并95%的可信區(qū)間： SMD合并±1.96×SE(SMD)52目前，Meta分析能處理的資料類型和方法：

1.兩組完全隨機設計的用均數(shù)、標準差描述的數(shù)值變量；

2.兩組完全隨機設計的兩類結(jié)果的分類變量；

3.診斷性試驗的Meta分析；

4.Meta回歸。53實例分析

54單個分類變量的研究數(shù)據(jù)分類變量(category,dichotomous)的單個研究的統(tǒng)計量di

，可選擇OR、RR或RD，四格表數(shù)據(jù)如下表55K研究的分類變量資料整理56實例一

七個阿斯匹林預防心肌梗死的研究資料（取自FleissJL的資料）57OR和RR的森林圖OR和RR的森林圖(forestplots)，無效線豎線的橫軸尺度為1，每條橫線為該研究的95%可信區(qū)間上下限的連線，其線條長短直觀地表示了可信區(qū)間范圍的大小，線條中央的小方塊為OR值的位置，其方塊大小為該研究權(quán)重大小。若某個研究95%可信區(qū)間的線條橫跨為無效豎線，即該研究無統(tǒng)計學意義，反之，若該橫線落在無效豎線的左側(cè)或右側(cè)，該研究有統(tǒng)計學意義。58RR與OR的森林圖示意1無效線無統(tǒng)計學意義試驗組<對照組試驗組>對照組59例一的Revman４.2.7森林圖M-H法60例一的Revman４.2.7森林圖Peto法61漏斗圖及用途漏斗圖（funnelplots）最初是用每個研究的處理效應估計值為X軸，樣本含量的大小為Y軸的簡單散點圖（scatterplots）。對處理效應的估計，其準確性是隨樣本含量的增加而增加，小樣本研究的效應估計值分布于圖的底部，其分布范圍較寬；大樣本研究的效應估計值分布范圍較窄，當沒有發(fā)表偏倚時，其圖形呈對稱的倒漏斗狀，故稱之為“漏斗圖”。62從均數(shù)為1.5，標準差為0.7的正態(tài)總體的140次隨機抽樣結(jié)果

63RevMan中的漏斗圖在RevMan軟件中，漏斗圖是采用OR或RR對數(shù)值（logOR或logRR）為橫坐標，OR或RR對數(shù)值標準誤的倒數(shù)1/SE(logRR)為縱坐標繪制的，然后，以真數(shù)標明橫坐標的標尺，而以SE(logRR)標明縱坐標的標尺。

64例一的Revman４.2.7漏斗圖（FunnelPlot）65漏斗圖的用途漏斗圖主要用于觀察某個系統(tǒng)評價或Meta分析結(jié)果是否存在偏倚，如發(fā)表偏倚或其他偏倚。如果資料存在偏倚，會出現(xiàn)不對稱的漏斗圖，不對稱越明顯，偏倚程度也就越大。漏斗圖的不對稱性主要與發(fā)表偏倚有關(guān)，但也可能存在其他原因。66漏斗圖不對稱的主要原因?qū)е侣┒穲D不對稱的主要原因有：選擇性偏倚(Selectionbias)發(fā)表偏倚(Publicationbias)語言偏倚(Languagebias)重復發(fā)表偏倚(Multiplepublicationbias)等等67有關(guān)Meta分析的討論

68目前，Meta分析的統(tǒng)計方法尚不夠完善，還不能滿足不同資料類型和臨不同的臨床設計方案的需要，如多個均數(shù)比較、等級資料比較時，仍無成熟的Meta分析方法。Meta分析的局限性69對Meta分析的爭論也較多，