卓樂定的藥理學(xué)特征與臨床應(yīng)用課件

卓樂定的藥理學(xué)特征與臨床應(yīng)用首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京安定醫(yī)院

蔡焯基卓樂定的藥理學(xué)特征與臨床應(yīng)用齊拉西酮(卓樂定)的

受體藥理學(xué)和藥代動力學(xué)特征齊拉西酮(卓樂定)的

受體藥理學(xué)和藥代動力學(xué)特征齊拉西酮的受體藥理學(xué)特征

——獨特的受體作用機制5-HT2A5-HT2C5-HT1D5-HT1AD25-HT2A—強效拮抗D2—強效拮抗5-HT2C—強效拮抗5-HT1D—強效拮抗a1—中等程度拮抗5-HT1A—強效激動H1—中等程度拮抗Invitrofindingsmaynotcorrelatewithclinicalresults.ZornSHetal.InteractiveMonoaminergicBrainDisorders.1999;377-393.對M1-膽堿能受體的親和力可以忽略，對認知功能影響小對5-HT和NE再攝取有中等程度抑制，可能與抗抑郁作用有關(guān)藥理學(xué)研究可能與抗抑郁作用有關(guān)可能與抗精神病作用和改善認知功能有關(guān)可能與抗抑郁、抗焦慮和改善認知功能有關(guān)與控制陽性癥狀有關(guān)可能與抗精神病作用,減少EPS有關(guān)(與單純D2受體拮抗相比)齊拉西酮的受體藥理學(xué)特征

——獨特的受體作用機制5-HT2A齊拉西酮與其他非典型抗精神藥物受體藥理學(xué)特征的差異喹硫平M15-HT2AD25-HT2C5-HT1A1H1利培酮D215-HT2A5-HT2CH1奧氮平M1H15-HT2C5-HT2AD21齊拉西酮D25-HT1D5-HT2C5-HT1A5-HT2A1H1氯氮平5-HT2CM15-HT2AH11D2ZornSH,etal.In:PalomoT,etal,eds.InteractiveMonoaminergicBrainDisorders.1999:377-393.SchmidtAW,etal.EurJPharmacol.2001;425:197-201.

藥理學(xué)研究

對M1-膽堿受體親和力可忽略對5-HT和NE再攝取有中度親和力齊拉西酮與其他非典型抗精神藥物受體藥理學(xué)特征的差異喹硫平M1齊拉西酮藥物代謝動力學(xué)參數(shù)TandonR.BrJClinPharmacol2000;49(suppl1):1S-3S.SummaryofProductCharacteristics.Dataonfile.PfizerInc.?20mg，進食狀態(tài)下齊拉西酮血漿蛋白結(jié)合率>99%藥代動力學(xué)齊拉西酮藥物代謝動力學(xué)參數(shù)TandonR.BrJCl給藥12小時后齊拉西酮血漿濃度

與D2受體結(jié)合百分比抗精神病效用D2

受體結(jié)合率百分比%非典型抗精神病藥發(fā)揮臨床有效作用時，D2

受體結(jié)合率大約為60%-80%D2受體結(jié)合率為60%時，口服齊拉西酮的劑量是120mg/天齊拉西酮血漿濃度(ng/mL)5-HT2

受體D2

受體藥代動力學(xué)60%D2

受體結(jié)合率=120mg/天AdaptedfromMamoDetal.AmJPsychiatry2004;161:818-825.給藥12小時后齊拉西酮血漿濃度

與D2受體結(jié)合百分比抗精神病

齊拉西酮(卓樂定)的劑量選擇

齊拉西酮(卓樂定)的劑量選擇

齊拉西酮:在急性精神分裂癥患者中

120-160mg/天的劑量有更好的療效BPRS總分,相對基線的平均變化作用大小*****P=0.036n=335n=220精神分裂癥患者中的合并,短期，固定劑量,安慰劑對照研究作用大小(Cohen’sd)=(齊拉西酮–安慰劑)/合并SD.作用大小用來評估和樣本大小無關(guān)的治療效果的程度.BPRS=BriefPsychiatricRatingScale.**P<0.01,***P<0.001.MasandPetal.CNSSpectrums2005;10(suppl17):1-19.齊拉西酮:在急性精神分裂癥患者中

120-160mg/齊拉西酮起始劑量更高依從性更好40-79mg/day(n=413)研究終點時堅持服藥的患者比例80-119mg/day(n=356)120-160mg/day(n=289)6-monthretrospectivestudyofaUSpharmacyclaimsdatabaseJoyceATetal.SchizophrRes2006;83:285-292.

P=0.012齊拉西酮的起始劑量Dosing:6-monthretrospectiveclaimsdatabase6個月堅持治療的患者比例(%)齊拉西酮起始劑量更高依從性更好40-79mg/day研究終齊拉西酮與食物同服生物利用度增加1倍劑量(mg)AUC(ng-h/mL)空腹藥代動力學(xué)及食物的影響:Study006*Ziprasidonewasadministeredwithastandardmeal(800calorieswith400caloriesfromfat).Dataonfile.PfizerInc.齊拉西酮與食物同服生物利用度增加1倍劑量(mg)AUC(齊拉西酮劑量滴定時間表與食物同服，每天2次1&2天3天80mg/day可以增加到

120-160mg/天齊拉西酮治療精神分裂癥及雙相躁狂癥的

靶劑量為120–160mg/天藥代動力學(xué)研究表明在與食物同服時，齊拉西酮的生物利用度可以增加到100%產(chǎn)品特性概要DataonFile,PfizerInc.起始劑量80mg/天每天2次，與食物同服可以最早在第三天調(diào)整到最大劑量160mg/天可以與地西泮和勞拉西泮同服腎臟損害和輕到中度肝功能損害無需調(diào)整劑量劑量研究齊拉西酮劑量滴定時間表與食物同服，每天2次1&2天3天齊拉西酮(卓樂定)

治療精神分裂癥的療效齊拉西酮(卓樂定)

治療精神分裂癥的療效P=NS*齊拉西酮1周即能顯效，療效與奧氮平相當(dāng)相對基線平均變化(LOCF)BPRS總分齊拉西酮vs奧氮平(6周隨機，雙盲,多中心研究；急性精神分裂癥或分裂性情感障礙住院患者)周奧氮平(N=126)齊拉西酮(N=125)*P<0.01vsolanzapine.

LOCF=Lastobservationcarriedforward.SimpsonGM,etal.AmJPsychiatry.2004;161:1837-1847.改善P=NS*齊拉西酮1周即能顯效，療效與奧氮平相當(dāng)相對基線-25-20-15-10-50齊拉西酮療效持久，與奧氮平相當(dāng)BPRS總分變化§LOCF=Lastobservationcarriedforward.

?ZiprasidonevsolanzapineP=NSatendpoint.§Primaryefficacyassessment.SimpsonGM,etal.AmJPsychiatry.2005;162:1535-1538.齊拉西酮vs奧氮平(6個月延展研究)相對基線的平均變化(LOCF)6-周急性期研究6-月延展期研究奧氮平奧氮平齊拉西酮?齊拉西酮?改善N=125N=126N=50N=57-11.4-11.8-18.6-20.5-25-20-15-10-50齊拉西酮療效持久，與奧氮平相當(dāng)齊拉西酮持久控制陽性癥狀的療效

與氟哌啶醇相當(dāng)齊拉西酮vs氟哌啶醇(6個月前瞻性、隨機、雙盲、多中心研究;慢性穩(wěn)定性精神分裂癥患者)HirschSR,etal.JClinPsychiatry.2002;63:516-523.

Dataonfile,PfizerInc.281663時間(周)齊拉西酮

(n=110)氟哌啶醇(n=117)較基線的變化(可評估患者)BPRSd核心癥狀評分P=NS改善齊拉西酮持久控制陽性癥狀的療效

與氟哌啶醇相當(dāng)齊拉西酮vs改善Meanchangefrombaseline(LOCF)周******************齊拉西酮改善陰性癥狀，1周即有顯效齊拉西酮vs安慰劑(6周研究，多中心、隨機雙盲安慰劑對照)慢性或亞急性精神分裂癥或分裂癥性情感障礙急性加重的住院患者PANSS陰性亞量表評分*P<0.05,**P<0.001vsplaceboLOCF=Lastobservationcarriedforward.DanielDG,etal.Neuropsychopharmacology.1999;20:491-505.-5-4-3-2-1010123456安慰劑(n=91)齊拉西酮80mg/day(n=104)齊拉西酮160mg/day(n=103)改善Meanchangefrombaseline(L齊拉西酮有效改善精分患者抑郁癥狀?基線MADRS評分14的患者*P<0.05vsplacebo.?Associatedwithschizophrenia.DanielDG,etal.Neuropsychopharmacology.1999;20:491-505.與基線相比MADRS評分的變化第6周時*齊拉西酮vs安慰劑(6周研究，多中心、隨機雙盲安慰劑對照)慢性或亞急性精神分裂癥或分裂癥性情感障礙急性加重的住院患者160mg/day與安慰劑比有顯著差異齊拉西酮有效改善精分患者抑郁癥狀?基線MADRS評分14改善***************周與基線相比的變化齊拉西酮有效改善患者認知功能，1周即有顯效PANSSCognitionSubscale *P<0.05,**P<0.01vsbaseline.DanielDG,etal.Neuropsychopharmacology.1999;20:491-505.

Dataonfile,PfizerInc.*齊拉西酮vs安慰劑(6周研究，多中心、隨機雙盲安慰劑對照)慢性或亞急性精神分裂癥或分裂癥性情感障礙急性加重的住院患者改善***************周與基線相比的變化齊拉西酮換用齊拉西酮后能顯著改善患者認知功能齊拉西酮換藥研究CognitiveBatteryGlobalScore*Meanchangewith95%Clat6weeks,P<0.05.HarveyPD,etal.SchizophrRes.2004;66:101-113.從奧氮平換

(n=36)從利培酮換(n=23)與基線相比認知功能總分變化**從傳統(tǒng)藥物換

(n=46)*改善換用齊拉西酮后能顯著改善患者認知功能齊拉西酮換藥研究Cogn齊拉西酮改善所有精神病理學(xué)指標(biāo)及疾病嚴重程度

療效與氯氮平相當(dāng)PANSS總分齊拉西酮治療其他藥物無效/不能耐受的精神分裂癥患者:18周雙盲對照、多中心研究—MOZART研究CGI-SSacchettiEetal.APA.May2006.周周平均分數(shù)平均分數(shù)齊拉西酮齊拉西酮氯氮平氯氮平齊拉西酮80-160mg/d氯氮平 250-600mg/d齊拉西酮改善所有精神病理學(xué)指標(biāo)及疾病嚴重程度

療效與氯氮平相齊拉西酮有效減少復(fù)發(fā)1.00.00102030405060周不再復(fù)發(fā)的比例安慰劑(n=71)

齊拉西酮40mg/天(n=71)*齊拉西酮80mg/天(n=68)**齊拉西酮160mg/天(n=67)***P<0.01,**P<0.001治療1年時和安慰劑比較.Overalllog-rankPvalue=0.0001.AratoM,etal.IntClinPsychopharmacol.2002;17:207-215.齊拉西酮vs安慰劑(ZEUS——為期1年預(yù)防復(fù)發(fā)的隨機、雙盲對照研究；慢性精神分裂癥患者)齊拉西酮有效減少復(fù)發(fā)1.00.60.50.齊拉西酮(卓樂定)的

安全性和耐受性齊拉西酮(卓樂定)的

安全性和耐受性齊拉西酮不良事件發(fā)生率低齊拉西酮治療急性精神分裂癥:固定劑量,安慰劑對照研究*RespiratorydisorderdescribedcoryzalsymptomsnotnasalstuffinessTreatment-emergentadverseeventsoccurringin≥5%ofpatientsonziprasidoneandmorefrequentthanplaceboin4-and6-week,fixed-dosetrialsTandonetal.JSerotoninRes1997;4:159-177不良事件:%齊拉西酮不良事件發(fā)生率低齊拉西酮治療急性精神分裂癥:固定劑安全性和耐受性良好

——EPS和靜坐不能發(fā)生率很低齊拉西酮vs安慰劑(6周研究)?LOCF=Lastobservationcarriedforward.DanielDG,etal.Neuropsychopharmacology.1999;20:491-505.

Dataonfile.PfizerInc.,NewYork,NY.與基線相比平均變化(ITTLOCF?)(allpatients)AIMSSimpson-AngusBarnesAkathisia(nobenztropine)(allpatients)(no-blocker)PlaceboZiprasidone80mg/dayZiprasidone160mg/dayEPSAkathisia改善安全性和耐受性良好

——EPS和靜坐不能發(fā)生率很低齊拉西酮CATIE研究顯示齊拉西酮不影響催乳素水平?CATIE研究?Fastingresults(note:nonfastingresultswerenotexcluded).?ParticipantswhodiscontinuedPhase1switchedtreatmentsandchoseeitherthetolerabilityorefficacypathway.LiebermanJAetal.NEnglJMed2005;353:1209-1223.2.StroupTSetal.AmJPsychiatry2006;163:611-622.3.McEvoyJPetal.AmJPsychiatry2006;163:600-610.MeanChangeFromBaseline(mg/dL)齊拉西酮利培酮喹硫平奧氮平奮乃靜N=212N=286N=268N=262N=143Phase11CATIE研究顯示齊拉西酮不影響催乳素水平?CATIE研究?

換用齊拉西酮后泌乳素水平下降6周泌乳素的平均變化從奧氮平換用齊拉西酮(n=92)從傳統(tǒng)抗精神病藥換用齊拉西酮

(n=81)從利培酮換用齊拉西酮

(n=50)***泌乳素的平均變化(ng/mL)齊拉西酮(換藥研究)與基線相比*P<0.01,**P<0.0001WeidenPJ,etal.JClinPsychopharmacol.2003;23:595-600.Dataonfile,PfizerInc.

換用齊拉西酮后泌乳素水平下降6周泌乳素的平均變化從奧氮平換CATIE研究：

齊拉西酮不增加體重LiebermanJAetal.NEnglJMed2005;353:1209-1223.CATIE研究MeanChangeFromBaseline(lb/mo)ZiprasidoneRisperidoneQuetiapineOlanzapinePerphenazineN=261N=336N=337N=341N=185Phase11CATIE研究：齊拉西酮不增加體重LiebermanJA6個月時與基線比較的平均變化(磅)奧氮平齊拉西酮齊拉西酮對體重的影響顯著優(yōu)于奧氮平體重(磅)N=55N=71與奧氮平比較的6個月延展研究：安全性和耐受性****與基線相比P<0.05***組間比較P<0.001 SimpsonGM,etal.AmJPsychiatry.2005;162:1535-1538.6個月時與基線比較的平均變化(磅)奧氮平齊拉西酮齊拉西酮對空腹胰島素空腹血脂Medianchangefrombaselineat6months(μU/mL)總膽固醇低密度脂蛋白Medianchangefrombaselineat6months(mg/dL)齊拉西酮對血脂和胰島素影響小，顯著優(yōu)于奧氮平齊拉西酮(N=55)奧氮平(N=71)齊拉西酮(N=55)奧氮平(N=71)*****與基線相比P<0.05***組間比較P<0.001 SimpsonGM,etal.AmJPsychiatry.2005;162:1535-1538.與奧氮平比較的6個月延展研究：安全性和耐受性空腹胰島素空腹血脂MedianchangefrombaCATIE研究：

齊拉西酮不升高甘油三酯水平??Fastingresults(note:nonfastingresultswerenotexcluded).?ParticipantswhodiscontinuedPhase1switchedtreatmentsandchoseeitherthetolerabilityorefficacypathway.LiebermanJAetal.NEnglJMed2005;353:1209-1223.2.StroupTSetal.AmJPsychiatry2006;163:611-622.3.McEvoyJPetal.AmJPsychiatry2006;163:600-610.CATIE研究Phase11MeanChangeFromBaseline(mg/dL)ZiprasidoneRisperidoneQuetiapineOlanzapinePerphenazineN=212N=286N=268N=262N=143CATIE研究：齊拉西酮不升高甘油三酯水平??FastinCATIE研究：

齊拉西酮不升高總膽固醇水平??Fastingresults(note:nonfastingresultswerenotexcluded).?ParticipantswhodiscontinuedPhase1switchedtreatmentsandchoseeitherthetolerabilityorefficacypathway.LiebermanJAetal.NEnglJMed2005;353:1209-1223.2.StroupTSetal.AmJPsychiatry2006;163:611-622.3.McEvoyJPetal.AmJPsychiatry2006;163:600-610.CATIE研究MeanChangeFromBaseline(mg/dL)ZiprasidoneRisperidoneQuetiapineOlanzapinePerphenazineN=212N=286N=268N=262N=143Phase11CATIE研究：齊拉西酮不升高總膽固醇水平??FastinCATIE研究：

齊拉西酮對血糖水平影響小??Fastingresults(note:nonfastingresultswerenotexcluded).?ParticipantswhodiscontinuedPhase1switchedtreatmentsandchoseeitherthetolerabilityorefficacypathway.LiebermanJAetal.NEnglJMed2005;353:1209-1223.2.StroupTSetal.AmJPsychiatry2006;163:611-622.3.McEvoyJPetal.AmJPsychiatry2006;163:600-610.CATIE研究MeanChangeFromBaseline(mg/dL)ZiprasidoneRisperidoneQuetiapineOlanzapinePerphenazineN=212N=286N=268N=262N=143Phase11CATIE研究：齊拉西酮對血糖水平影響小??FastingCATIE研究中，齊拉西酮是唯一一個能

改善4項代謝指標(biāo)的非典型抗精分藥Ziprasidonewastheonlystudydrugassociated

withimprovementineachofthesemetabolic

variables.LiebermanJAetal.NEnglJMed2005;353:1209-1223.CATIE研究中，齊拉西酮是唯一一個能

改善4項代謝指標(biāo)的非ADA/APA共識

齊拉西酮對代謝的不良影響小*ProvenTolerabilityandSafetyProfile*DiabetesCare.2004;27:596-601.JClinPsychiatry.2004;65:267-272.

處方SGA應(yīng)考慮代謝風(fēng)險如果治療期間患者的體重比治療前增加≥5%

，則應(yīng)該考慮換用另外一個SGA如果患者治療期間血糖、血脂水平升高或惡化，則應(yīng)該考慮換用無體重增加或糖尿病、高血脂風(fēng)險的SGA齊拉西酮+/---二代抗精神分裂癥藥物(SGA)對肥胖、糖尿病和血脂異常的影響不同+=Increaseeffect;-=Noeffect;D=Discrepantresults.藥物體重增加風(fēng)險糖尿病風(fēng)險血脂升高風(fēng)險奧氮平氯氮平阿立哌唑利培酮喹硫平+++++++++++/--DD++++DD-ADA/APA共識

齊拉西酮對代謝的不良影響小*Proven齊拉西酮對QTc的影響<20ms，明顯小于甲硫達嗪經(jīng)過基線校正.HarriganEP,etal.JClinPsychopharmacol.2004;24:62-69.沒有代謝抑制劑時，QTC

間期在穩(wěn)態(tài)Cmax時的變化從基線到Cmax時QTc的變化(95%CI)(msec)氟哌啶醇

15mg/天

(n=27)齊拉西酮

160mg/天

(n=31)喹硫平

750mg/天

(n=27)利培酮

6-8mg/天

(n=25)奧氮平

20mg/天

(n=24)甲硫達嗪

300mg/天

(n=30)平均變化（95%CI）study054——齊拉西酮等6藥對QTC間期影響研究，隨機雙盲對照加入代謝抑制劑(酮康唑)的情況下齊拉西酮并未導(dǎo)致QTc間期延長加重該研究中齊拉西酮組沒有一例病人QTc間期延長>500ms齊拉西酮對QTc的影響<20ms，明顯小于甲硫達嗪經(jīng)過基線校齊拉西酮(卓樂定)治療精神分裂癥

總結(jié)療效快速、持久控制癥狀，與奧氮平、維思通、氯氮平和氟哌啶醇相當(dāng)有效改善患者陰性癥狀、抑郁癥狀和認知功能長期療效得到證實，在1年的研究中證明可預(yù)防復(fù)發(fā)劑量起始劑量80mg/天，與食物同服，最快可以第3天增加到160mg/天應(yīng)用較高的起始劑量時，患者依從性及療效更好不增加體重?zé)o糖、脂代謝異常的風(fēng)險良好的安全性和耐受性無過度鎮(zhèn)靜作用，一般為輕度和短期的嗜睡極少發(fā)生椎體外系反應(yīng)EPS，極少引起催乳素水平升高運動障礙一般為輕度，發(fā)生率較低極少發(fā)生QT間期延長齊拉西酮(卓樂定)治療精神分裂癥

總結(jié)療效

卓樂定的藥理學(xué)特征與臨床應(yīng)用首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京安定醫(yī)院

蔡焯基卓樂定的藥理學(xué)特征與臨床應(yīng)用齊拉西酮(卓樂定)的

受體藥理學(xué)和藥代動力學(xué)特征齊拉西酮(卓樂定)的

受體藥理學(xué)和藥代動力學(xué)特征齊拉西酮的受體藥理學(xué)特征

——獨特的受體作用機制5-HT2A5-HT2C5-HT1D5-HT1AD25-HT2A—強效拮抗D2—強效拮抗5-HT2C—強效拮抗5-HT1D—強效拮抗a1—中等程度拮抗5-HT1A—強效激動H1—中等程度拮抗Invitrofindingsmaynotcorrelatewithclinicalresults.ZornSHetal.InteractiveMonoaminergicBrainDisorders.1999;377-393.對M1-膽堿能受體的親和力可以忽略，對認知功能影響小對5-HT和NE再攝取有中等程度抑制，可能與抗抑郁作用有關(guān)藥理學(xué)研究可能與抗抑郁作用有關(guān)可能與抗精神病作用和改善認知功能有關(guān)可能與抗抑郁、抗焦慮和改善認知功能有關(guān)與控制陽性癥狀有關(guān)可能與抗精神病作用,減少EPS有關(guān)(與單純D2受體拮抗相比)齊拉西酮的受體藥理學(xué)特征

——獨特的受體作用機制5-HT2A齊拉西酮與其他非典型抗精神藥物受體藥理學(xué)特征的差異喹硫平M15-HT2AD25-HT2C5-HT1A1H1利培酮D215-HT2A5-HT2CH1奧氮平M1H15-HT2C5-HT2AD21齊拉西酮D25-HT1D5-HT2C5-HT1A5-HT2A1H1氯氮平5-HT2CM15-HT2AH11D2ZornSH,etal.In:PalomoT,etal,eds.InteractiveMonoaminergicBrainDisorders.1999:377-393.SchmidtAW,etal.EurJPharmacol.2001;425:197-201.

藥理學(xué)研究

對M1-膽堿受體親和力可忽略對5-HT和NE再攝取有中度親和力齊拉西酮與其他非典型抗精神藥物受體藥理學(xué)特征的差異喹硫平M1齊拉西酮藥物代謝動力學(xué)參數(shù)TandonR.BrJClinPharmacol2000;49(suppl1):1S-3S.SummaryofProductCharacteristics.Dataonfile.PfizerInc.?20mg，進食狀態(tài)下齊拉西酮血漿蛋白結(jié)合率>99%藥代動力學(xué)齊拉西酮藥物代謝動力學(xué)參數(shù)TandonR.BrJCl給藥12小時后齊拉西酮血漿濃度

與D2受體結(jié)合百分比抗精神病效用D2

受體結(jié)合率百分比%非典型抗精神病藥發(fā)揮臨床有效作用時，D2

受體結(jié)合率大約為60%-80%D2受體結(jié)合率為60%時，口服齊拉西酮的劑量是120mg/天齊拉西酮血漿濃度(ng/mL)5-HT2

受體D2

受體藥代動力學(xué)60%D2

受體結(jié)合率=120mg/天AdaptedfromMamoDetal.AmJPsychiatry2004;161:818-825.給藥12小時后齊拉西酮血漿濃度

與D2受體結(jié)合百分比抗精神病

齊拉西酮(卓樂定)的劑量選擇

齊拉西酮(卓樂定)的劑量選擇

齊拉西酮:在急性精神分裂癥患者中

120-160mg/天的劑量有更好的療效BPRS總分,相對基線的平均變化作用大小*****P=0.036n=335n=220精神分裂癥患者中的合并,短期，固定劑量,安慰劑對照研究作用大小(Cohen’sd)=(齊拉西酮–安慰劑)/合并SD.作用大小用來評估和樣本大小無關(guān)的治療效果的程度.BPRS=BriefPsychiatricRatingScale.**P<0.01,***P<0.001.MasandPetal.CNSSpectrums2005;10(suppl17):1-19.齊拉西酮:在急性精神分裂癥患者中

120-160mg/齊拉西酮起始劑量更高依從性更好40-79mg/day(n=413)研究終點時堅持服藥的患者比例80-119mg/day(n=356)120-160mg/day(n=289)6-monthretrospectivestudyofaUSpharmacyclaimsdatabaseJoyceATetal.SchizophrRes2006;83:285-292.

P=0.012齊拉西酮的起始劑量Dosing:6-monthretrospectiveclaimsdatabase6個月堅持治療的患者比例(%)齊拉西酮起始劑量更高依從性更好40-79mg/day研究終齊拉西酮與食物同服生物利用度增加1倍劑量(mg)AUC(ng-h/mL)空腹藥代動力學(xué)及食物的影響:Study006*Ziprasidonewasadministeredwithastandardmeal(800calorieswith400caloriesfromfat).Dataonfile.PfizerInc.齊拉西酮與食物同服生物利用度增加1倍劑量(mg)AUC(齊拉西酮劑量滴定時間表與食物同服，每天2次1&2天3天80mg/day可以增加到

120-160mg/天齊拉西酮治療精神分裂癥及雙相躁狂癥的

靶劑量為120–160mg/天藥代動力學(xué)研究表明在與食物同服時，齊拉西酮的生物利用度可以增加到100%產(chǎn)品特性概要DataonFile,PfizerInc.起始劑量80mg/天每天2次，與食物同服可以最早在第三天調(diào)整到最大劑量160mg/天可以與地西泮和勞拉西泮同服腎臟損害和輕到中度肝功能損害無需調(diào)整劑量劑量研究齊拉西酮劑量滴定時間表與食物同服，每天2次1&2天3天齊拉西酮(卓樂定)

治療精神分裂癥的療效齊拉西酮(卓樂定)

治療精神分裂癥的療效P=NS*齊拉西酮1周即能顯效，療效與奧氮平相當(dāng)相對基線平均變化(LOCF)BPRS總分齊拉西酮vs奧氮平(6周隨機，雙盲,多中心研究；急性精神分裂癥或分裂性情感障礙住院患者)周奧氮平(N=126)齊拉西酮(N=125)*P<0.01vsolanzapine.

LOCF=Lastobservationcarriedforward.SimpsonGM,etal.AmJPsychiatry.2004;161:1837-1847.改善P=NS*齊拉西酮1周即能顯效，療效與奧氮平相當(dāng)相對基線-25-20-15-10-50齊拉西酮療效持久，與奧氮平相當(dāng)BPRS總分變化§LOCF=Lastobservationcarriedforward.

?ZiprasidonevsolanzapineP=NSatendpoint.§Primaryefficacyassessment.SimpsonGM,etal.AmJPsychiatry.2005;162:1535-1538.齊拉西酮vs奧氮平(6個月延展研究)相對基線的平均變化(LOCF)6-周急性期研究6-月延展期研究奧氮平奧氮平齊拉西酮?齊拉西酮?改善N=125N=126N=50N=57-11.4-11.8-18.6-20.5-25-20-15-10-50齊拉西酮療效持久，與奧氮平相當(dāng)齊拉西酮持久控制陽性癥狀的療效

與氟哌啶醇相當(dāng)齊拉西酮vs氟哌啶醇(6個月前瞻性、隨機、雙盲、多中心研究;慢性穩(wěn)定性精神分裂癥患者)HirschSR,etal.JClinPsychiatry.2002;63:516-523.

Dataonfile,PfizerInc.281663時間(周)齊拉西酮

(n=110)氟哌啶醇(n=117)較基線的變化(可評估患者)BPRSd核心癥狀評分P=NS改善齊拉西酮持久控制陽性癥狀的療效

與氟哌啶醇相當(dāng)齊拉西酮vs改善Meanchangefrombaseline(LOCF)周******************齊拉西酮改善陰性癥狀，1周即有顯效齊拉西酮vs安慰劑(6周研究，多中心、隨機雙盲安慰劑對照)慢性或亞急性精神分裂癥或分裂癥性情感障礙急性加重的住院患者PANSS陰性亞量表評分*P<0.05,**P<0.001vsplaceboLOCF=Lastobservationcarriedforward.DanielDG,etal.Neuropsychopharmacology.1999;20:491-505.-5-4-3-2-1010123456安慰劑(n=91)齊拉西酮80mg/day(n=104)齊拉西酮160mg/day(n=103)改善Meanchangefrombaseline(L齊拉西酮有效改善精分患者抑郁癥狀?基線MADRS評分14的患者*P<0.05vsplacebo.?Associatedwithschizophrenia.DanielDG,etal.Neuropsychopharmacology.1999;20:491-505.與基線相比MADRS評分的變化第6周時*齊拉西酮vs安慰劑(6周研究，多中心、隨機雙盲安慰劑對照)慢性或亞急性精神分裂癥或分裂癥性情感障礙急性加重的住院患者160mg/day與安慰劑比有顯著差異齊拉西酮有效改善精分患者抑郁癥狀?基線MADRS評分14改善***************周與基線相比的變化齊拉西酮有效改善患者認知功能，1周即有顯效PANSSCognitionSubscale *P<0.05,**P<0.01vsbaseline.DanielDG,etal.Neuropsychopharmacology.1999;20:491-505.

Dataonfile,PfizerInc.*齊拉西酮vs安慰劑(6周研究，多中心、隨機雙盲安慰劑對照)慢性或亞急性精神分裂癥或分裂癥性情感障礙急性加重的住院患者改善***************周與基線相比的變化齊拉西酮換用齊拉西酮后能顯著改善患者認知功能齊拉西酮換藥研究CognitiveBatteryGlobalScore*Meanchangewith95%Clat6weeks,P<0.05.HarveyPD,etal.SchizophrRes.2004;66:101-113.從奧氮平換

(n=36)從利培酮換(n=23)與基線相比認知功能總分變化**從傳統(tǒng)藥物換

(n=46)*改善換用齊拉西酮后能顯著改善患者認知功能齊拉西酮換藥研究Cogn齊拉西酮改善所有精神病理學(xué)指標(biāo)及疾病嚴重程度

療效與氯氮平相當(dāng)PANSS總分齊拉西酮治療其他藥物無效/不能耐受的精神分裂癥患者:18周雙盲對照、多中心研究—MOZART研究CGI-SSacchettiEetal.APA.May2006.周周平均分數(shù)平均分數(shù)齊拉西酮齊拉西酮氯氮平氯氮平齊拉西酮80-160mg/d氯氮平 250-600mg/d齊拉西酮改善所有精神病理學(xué)指標(biāo)及疾病嚴重程度

療效與氯氮平相齊拉西酮有效減少復(fù)發(fā)1.00.00102030405060周不再復(fù)發(fā)的比例安慰劑(n=71)

齊拉西酮40mg/天(n=71)*齊拉西酮80mg/天(n=68)**齊拉西酮160mg/天(n=67)***P<0.01,**P<0.001治療1年時和安慰劑比較.Overalllog-rankPvalue=0.0001.AratoM,etal.IntClinPsychopharmacol.2002;17:207-215.齊拉西酮vs安慰劑(ZEUS——為期1年預(yù)防復(fù)發(fā)的隨機、雙盲對照研究；慢性精神分裂癥患者)齊拉西酮有效減少復(fù)發(fā)1.00.60.50.齊拉西酮(卓樂定)的

安全性和耐受性齊拉西酮(卓樂定)的

安全性和耐受性齊拉西酮不良事件發(fā)生率低齊拉西酮治療急性精神分裂癥:固定劑量,安慰劑對照研究*RespiratorydisorderdescribedcoryzalsymptomsnotnasalstuffinessTreatment-emergentadverseeventsoccurringin≥5%ofpatientsonziprasidoneandmorefrequentthanplaceboin4-and6-week,fixed-dosetrialsTandonetal.JSerotoninRes1997;4:159-177不良事件:%齊拉西酮不良事件發(fā)生率低齊拉西酮治療急性精神分裂癥:固定劑安全性和耐受性良好

——EPS和靜坐不能發(fā)生率很低齊拉西酮vs安慰劑(6周研究)?LOCF=Lastobservationcarriedforward.DanielDG,etal.Neuropsychopharmacology.1999;20:491-505.

Dataonfile.PfizerInc.,NewYork,NY.與基線相比平均變化(ITTLOCF?)(allpatients)AIMSSimpson-AngusBarnesAkathisia(nobenztropine)(allpatients)(no-blocker)PlaceboZiprasidone80mg/dayZiprasidone160mg/dayEPSAkathisia改善安全性和耐受性良好

——EPS和靜坐不能發(fā)生率很低齊拉西酮CATIE研究顯示齊拉西酮不影響催乳素水平?CATIE研究?Fastingresults(note:nonfastingresultswerenotexcluded).?ParticipantswhodiscontinuedPhase1switchedtreatmentsandchoseeitherthetolerabilityorefficacypathway.LiebermanJAetal.NEnglJMed2005;353:1209-1223.2.StroupTSetal.AmJPsychiatry2006;163:611-622.3.McEvoyJPetal.AmJPsychiatry2006;163:600-610.MeanChangeFromBaseline(mg/dL)齊拉西酮利培酮喹硫平奧氮平奮乃靜N=212N=286N=268N=262N=143Phase11CATIE研究顯示齊拉西酮不影響催乳素水平?CATIE研究?

換用齊拉西酮后泌乳素水平下降6周泌乳素的平均變化從奧氮平換用齊拉西酮(n=92)從傳統(tǒng)抗精神病藥換用齊拉西酮

(n=81)從利培酮換用齊拉西酮

(n=50)***泌乳素的平均變化(ng/mL)齊拉西酮(換藥研究)與基線相比*P<0.01,**P<0.0001WeidenPJ,etal.JClinPsychopharmacol.2003;23:595-600.Dataonfile,PfizerInc.

換用齊拉西酮后泌乳素水平下降6周泌乳素的平均變化從奧氮平換CATIE研究：

齊拉西酮不增加體重LiebermanJAetal.NEnglJMed2005;353:1209-1223.CATIE研究MeanChangeFromBaseline(lb/mo)ZiprasidoneRisperidoneQuetiapineOlanzapinePerphenazineN=261N=336N=337N=341N=185Phase11CATIE研究：齊拉西酮不增加體重LiebermanJA6個月時與基線比較的平均變化(磅)奧氮平齊拉西酮齊拉西酮對體重的影響顯著優(yōu)于奧氮平體重(磅)N=55N=71與奧氮平比較的6個月延展研究：安全性和耐受性****與基線相比P<0.05***組間比較P<0.001 SimpsonGM,etal.AmJPsychiatry.2005;162:1535-1538.6個月時與基線比較的平均變化(磅)奧氮平齊拉西酮齊拉西酮對空腹胰島素空腹血脂Medianchangefrombaselineat6months(μU/mL)總膽固醇低密度脂蛋白Medianchangefrombaselineat6months(mg/dL)齊拉西酮對血脂和胰島素影響小，顯著優(yōu)于奧氮平齊拉西酮(N=55)奧氮平(N=71)齊拉西酮(N=55)奧氮平(N=71)*****與基線相比P<0.05***組間比較P<0.001 SimpsonGM,etal.AmJPsychiatry.2005;162:1535-1538.與奧氮平比較的6個月延展研究：安全性和耐受性空腹胰島素空腹血脂MedianchangefrombaCATIE研究：

齊拉西酮不升高甘油三酯水平??Fastingresults(note:nonfastingresultswerenotexcluded).?ParticipantswhodiscontinuedPhase1switchedtreatmentsandchoseeitherthetolerabilityorefficacypathway.LiebermanJAetal.NEnglJMed2005;353:1209-1223.2.StroupTSetal.AmJPsychiatry2006;163:611-622.3.McEvoyJPetal.AmJPsychiatry2006;163:600-610.CATIE研究Phase11MeanChangeFromBaseline(mg/dL)ZiprasidoneRisperidoneQuetiapineOlanzapinePerphenazineN=212N=286N=268N=262N=143CATIE研究：齊拉西酮不升高甘油三酯水平??FastinCATIE研究：

齊拉西酮不升高總膽固醇水平??Fastingresults(note:nonfastingresultswerenotexcluded).?ParticipantswhodiscontinuedPhase1switchedtreatmentsandchoseeitherthetolerabilityorefficacypathway.LiebermanJAetal.NEnglJMed2005;353:1209-1223.2.StroupTSetal.AmJPsychiat