疼痛藥物治療非甾體抗炎藥NSAIDs研究進(jìn)展及其再評(píng)價(jià)課件

疼痛的治療措施藥物治療：鎮(zhèn)痛藥物以及輔助藥物有創(chuàng)治療：包括神經(jīng)阻滯、毀損以及其他微創(chuàng)治療手術(shù)治療物理治療心理治療行為療法等疼痛的治療措施藥物治療：鎮(zhèn)痛藥物以及輔助藥物1多模式鎮(zhèn)痛多模式鎮(zhèn)痛2

大腦皮層

丘腦邊緣系統(tǒng)后根神經(jīng)節(jié)交感神經(jīng)節(jié)非甾體類抗炎藥，激素類藥神經(jīng)阻滯經(jīng)皮電刺激脊丘束

硬膜外激素、局麻藥

三環(huán)類藥物阿片類藥物精神治療有髓神經(jīng)纖維無(wú)髓神經(jīng)纖維交感神經(jīng)纖維上行傳導(dǎo)束下行傳導(dǎo)束傷害疼痛治療的作用位點(diǎn)非甾體類抗炎藥和激素類藥物的作用位點(diǎn)在傷害性刺激損傷的外周區(qū)域；

經(jīng)皮電刺激對(duì)有髓神經(jīng)纖維有作用；交感神經(jīng)阻滯可以阻斷交感神經(jīng)的疼痛傳導(dǎo)；脊髓丘腦側(cè)束是硬膜外激素和麻醉藥的作用部位；丘腦是阿片類藥物的作用靶位。心理治療干擾對(duì)疼痛的理解則在大腦皮質(zhì)水平。三環(huán)類藥物和其它抗抑郁藥物影響下傳到脊髓后根的下行傳導(dǎo)束，也作用于脊髓后根神經(jīng)節(jié)大腦皮層丘腦邊緣系統(tǒng)后根神經(jīng)節(jié)交感神經(jīng)節(jié)非甾體類抗炎3藥物療法是疼痛治療的基礎(chǔ)持續(xù)性慢性疼痛患者狀況的評(píng)估Pharmacotherapy行為療法有創(chuàng)治療物理療法宣教藥物療法是疼痛治療的基礎(chǔ)持續(xù)性慢性疼痛患者狀況的評(píng)估Phar4疼痛治療藥物解熱鎮(zhèn)痛藥/非甾類抗炎藥：阿片類鎮(zhèn)痛藥。局麻藥。糖皮質(zhì)激素。神經(jīng)修復(fù)/營(yíng)養(yǎng)藥物。輔助藥物：包括鎮(zhèn)靜藥、抗抑郁藥、抗驚厥藥、抗心律失常藥。其它（曲馬多、NMDA受體抑制藥、α2腎上腺素能受體激動(dòng)藥、改善微循環(huán)藥物、高烏甲素、中藥等）。疼痛治療藥物解熱鎮(zhèn)痛藥/非甾類抗炎藥：5疼痛治療用藥物

NSAIDS疼痛治療用藥物

NSAIDS6解熱鎮(zhèn)痛藥/非甾類抗炎藥

（AntipyreticAnalgesics/

NonsteroidalAntiinflammatoryDrugs)一類兼有解熱、鎮(zhèn)痛作用的藥物，其中大多數(shù)還具有抗炎、抗風(fēng)濕和抗血小板凝聚的作用。該類藥物化學(xué)結(jié)構(gòu)各異，但均為非甾體類（區(qū)別于甾體激素類藥物）通過(guò)抑制中樞和外周環(huán)氧化酶（COX），阻斷花生四烯酸轉(zhuǎn)化為前列腺素和白三烯，減少由這些炎性介質(zhì)引起的疼痛刺激想中樞傳遞達(dá)到鎮(zhèn)痛效果。解熱鎮(zhèn)痛藥/非甾類抗炎藥

（AntipyreticAna7解熱作用：可增強(qiáng)機(jī)體散熱，降低發(fā)熱者的體溫。而對(duì)正常人的體溫則沒(méi)有影響。鎮(zhèn)痛作用：中等強(qiáng)度的鎮(zhèn)痛作用，對(duì)慢性鈍痛效果較好。無(wú)成癮性。主要作用部位是在外周?？寡鬃饔茫嚎梢种瓢兹┑妊仔越橘|(zhì)合成，具有消炎、抗風(fēng)濕作用，對(duì)控制風(fēng)濕性和類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的癥狀有肯定的療效。

解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥的基本作用解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥的基本作用8解熱鎮(zhèn)痛藥/非甾類抗炎藥解熱鎮(zhèn)痛藥/非甾類抗炎藥9疼痛藥物治療非甾體抗炎藥NSAIDs研究進(jìn)展及其再評(píng)價(jià)課件10

花生四烯酸胃腸道腎血小板

發(fā)炎部位

巨噬細(xì)胞滑膜細(xì)胞內(nèi)皮細(xì)胞非選擇性COX抑制劑前列腺素前列腺素COX-1(主要為基礎(chǔ)性)COX-2(主要為誘導(dǎo)性)選擇性COX-2抑制劑NSAIDs的最重要作用機(jī)制花生四烯酸胃發(fā)炎部位

非選擇性COX抑制劑前列11環(huán)氧化酶-1（COX-1）：組成酶，功能是合成PG來(lái)調(diào)節(jié)細(xì)胞的正常生理活性，對(duì)消化道粘膜起保護(hù)作用。

環(huán)氧化酶-2（COX-2）：誘導(dǎo)酶，在炎癥部位能被誘導(dǎo)，使其水平急劇升高，從而引起炎癥組織中PGE2，PGI2和PGE1的含量增加，產(chǎn)生紅腫、水腫、痛覺(jué)過(guò)敏和發(fā)熱。

環(huán)氧化酶COX-1和COX-2環(huán)氧化酶-1（COX-1）：組成酶，功能是合成PG來(lái)調(diào)節(jié)細(xì)胞12COX-1和COX-21991年證實(shí)了環(huán)氧化酶（COX）有兩種不同的基因代碼，COX-1和COX-2的基因已被分別表達(dá)、克隆、分離和明確了基本結(jié)構(gòu)。重要區(qū)別在于第523位氨基酸，COX-2為分子量較小的纈氨酸。COX-1為結(jié)構(gòu)型，而COX-2為誘導(dǎo)型，其結(jié)合在幾種轉(zhuǎn)錄因子上，包括核因子kB（NFkB）和環(huán)一磷酸腺苷（cAMP）反應(yīng)成分結(jié)合蛋白（CREB），故受多種炎性介質(zhì)調(diào)節(jié)，如脂多糖、促炎性細(xì)胞因子（腫瘤壞死因子，白介素1β）、生長(zhǎng)因子等，而白介素4、13和抗炎因子白介素10等抑制其表達(dá)。用逆轉(zhuǎn)錄PCR方法分析證明，前列腺和肺COX-2表達(dá)高，乳腺、子宮、胃、小腸呈中度表達(dá)，胰腺、睪丸、胸腺和腦的表達(dá)低,在斑塊中，COX-2在巨噬細(xì)胞、平滑肌細(xì)胞和血管內(nèi)皮細(xì)胞中表達(dá)。COX-1和COX-21991年證實(shí)了環(huán)氧化酶（COX）有兩13解熱鎮(zhèn)痛藥/非甾類抗炎藥分類1水楊酸類：阿司匹林吡唑酮類：保泰松、安乃近芳基烷酸類乙酸類：雙氯酚酸、吲哚乙酸（消炎痛）丙酸類：布洛芬、萘普生甲酸（滅酸）類：甲芬那酸昔康（烯醇酸）類：氯諾昔康、美洛昔康乙酰苯胺類：撲熱息痛、非那西丁非酸性類：萘丁美酮（瑞力芬）磺酰苯胺類：尼美舒利昔布類：塞來(lái)昔布、羅非昔布解熱鎮(zhèn)痛藥/非甾類抗炎藥分類1水楊酸類：阿司匹林乙酸類：雙氯14Gastroenterology，1996，111：445-454通常包括局麻藥、激素、抗病毒藥、神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)藥?kù)o脈使用小劑量氯胺酮(小于20μg／(kg·min))對(duì)術(shù)后鎮(zhèn)痛有效，可減輕阿片類用藥量50%。肌注后數(shù)h內(nèi)起效，經(jīng)1～2日達(dá)最大效應(yīng)，作用可維持2～3周。在RA和OA中的發(fā)生率相同而對(duì)正常人的體溫則沒(méi)有影響。為三叉神經(jīng)痛首選藥物。用逆轉(zhuǎn)錄PCR方法分析證明，前列腺和肺COX-2表達(dá)高，乳腺、子宮、胃、小腸呈中度表達(dá)，胰腺、睪丸、胸腺和腦的表達(dá)低,在斑塊中，COX-2在巨噬細(xì)胞、平滑肌細(xì)胞和血管內(nèi)皮細(xì)胞中表達(dá)。ArthritisRheum1995;38:5-18.為什么COX-2ICOX-2心血管反較多?我囯現(xiàn)有>325mg的品規(guī)328種特點(diǎn)是胃腸道的副作用較阿司匹林少，病人易于耐受。本研究納入的超過(guò)80,966位男性中，有47.內(nèi)鏡下潰瘍(無(wú)癥狀):15-25％;解熱鎮(zhèn)痛藥/非甾類抗炎藥分類2COX-1特異性抑制劑：小劑量阿司匹林COX非特異性抑制劑：布洛芬、雙氯酚酸等COX-2選擇性抑制劑：美洛昔康COX-2特異性抑制劑：塞來(lái)昔布、羅非昔布傳統(tǒng)NSAIDsGastroenterology，1996，111：445-15酸類NSAIDs酸類NSAIDs都是高脂-水極性,pka3.5-5.5,蛋白結(jié)合率高(90-95%以上)，劑量自幾毫克（氯諾昔康）到0.8克（水楊酸）,藥動(dòng)學(xué)參數(shù)不同。解熱鎮(zhèn)痛有封頂效應(yīng)。臨床上不能同時(shí)使用兩種酸類非甾類消炎藥,也不能超過(guò)規(guī)定劑量使用藥物,但一種藥物治療無(wú)效可換用另一種藥物酸類NSAIDs可開(kāi)放血管內(nèi)皮層，在腸、腎和骨髓內(nèi)濃度高，特別在酸性環(huán)境下（炎性組織，上消化道，腎集合管）濃度更高，其副作用主要發(fā)生在上述臟器。上呼吸道慢性炎癥可導(dǎo)致藥物在粘膜蓄積，是阿司匹林哮喘的原因。酸類NSAIDs酸類NSAIDs都是高脂-水極性,pka3.16水楊酸和乙酰水楊酸

水楊酸和乙酰水楊酸

17乙酰水楊酸/阿司匹林①化學(xué)名：2-（乙酰氧基）苯甲酸，鄰乙酰氧基苯甲酸②作用：具有較強(qiáng)的解熱鎮(zhèn)痛作用和消炎抗風(fēng)濕作用。

還可用于心血管系統(tǒng)疾?。ㄐ募」Ｋ篮蛣?dòng)脈血栓）的預(yù)防和治療。③副作用：長(zhǎng)期服用有時(shí)可導(dǎo)致胃腸道出血，哮喘等過(guò)敏反應(yīng)。①化學(xué)名：2-（乙酰氧基）苯甲酸，鄰乙酰氧基苯甲酸18吲哚美辛（indomethacin，消炎痛）最強(qiáng)的PG合成酶抑制藥之一。具有顯著的消炎、解熱作用，僅對(duì)炎癥的疼痛有明顯的鎮(zhèn)痛作用。不良反應(yīng)嚴(yán)重，一般不作為常用的解熱鎮(zhèn)痛藥使用。甲芬那酸（meffnamicacid，撲濕痛）、氯芬那酸

(chlorfenamicacid，抗風(fēng)濕靈)

具有消炎、解熱、鎮(zhèn)痛作用，主要用于抗風(fēng)濕消炎。不良反應(yīng)主要為胃腸道反應(yīng)。布洛芬（brufen，異丁苯丙酸）具有較強(qiáng)的解熱鎮(zhèn)痛消炎作用，其效力近似阿司匹林。對(duì)炎性疼痛的療效比創(chuàng)傷性強(qiáng)。主要用于風(fēng)濕性和類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎。特點(diǎn)是胃腸道的副作用較阿司匹林少，病人易于耐受。吡羅昔康

(piroxicam，炎痛喜康)

抗風(fēng)濕療效同阿司匹林，且不良反應(yīng)少，患者耐受好。優(yōu)點(diǎn)血漿半衰期長(zhǎng)、用藥量小。

有機(jī)酸類

吲哚美辛（indomethacin，消炎痛）有機(jī)酸類19對(duì)乙酰氨基酚

化學(xué)名：N-（4-羥基苯基）-乙酰胺，又名醋氨酚（Acetaminophen）或撲熱息痛（Paracetamol）。具有較強(qiáng)解熱鎮(zhèn)痛作用，但無(wú)抗風(fēng)濕作用。對(duì)乙酰氨基酚

化學(xué)名：N-（4-羥基苯基）-乙酰胺，又名醋氨20對(duì)乙酰氨基酚對(duì)乙酰氨基酚為非酸類非甾類抗炎藥，是疼痛治療的一線藥物。對(duì)乙酰氨基酚血漿蛋白結(jié)合率低(20%-40%)，以中樞作用為主，“

COX-3”?？寡鬃饔幂^弱。但可與其他NSAIDs以及阿片類藥物合用，有相加或協(xié)同作用。對(duì)胃腸道、腎臟和血液系統(tǒng)不良作用小，副作用主要表現(xiàn)在肝臟毒性，嚴(yán)重副作用發(fā)生率低，單用劑量不超過(guò)4克/天，合劑不超過(guò)2克/天。對(duì)乙酰氨基酚對(duì)乙酰氨基酚為非酸類非甾類抗炎藥，是疼痛治療的一21NSAIDs的副作用胃腸道損傷：胃十二指腸糜爛、潰瘍以及威脅生命的胃腸穿孔和出血，還有腹痛、惡心、消化不良等對(duì)血液系統(tǒng)的影響對(duì)肝腎功能的影響對(duì)心血管系統(tǒng)的影響：長(zhǎng)期使用可增加心血管意外事件的發(fā)生率其他副作用如神經(jīng)系統(tǒng)、水腫等

其中對(duì)胃腸道、心血管的影響受到重點(diǎn)關(guān)注。NSAIDs的副作用胃腸道損傷：胃十二指腸糜爛、潰瘍以及威脅22NSAIDs━讓我歡喜讓?xiě)n藥物史最悠久;臨床應(yīng)用最多;不良反應(yīng)較嚴(yán)重;被FDA召回最多;作用機(jī)制未全明;使用要求更嚴(yán)格;NSAIDs━讓我歡喜讓?xiě)n藥物史最悠久;23NSAIDExampleSalicylatesAcetylatedAspirinNonacetylatedSalsalate,trisalicylate,AcetamonophenNonsalicylatesNonselectiveNSAIDsIbuprofen,naproxen,sulindac,ketoprofen,ketorolac,flurbiprofen,diclofenac,indomethacin,piroxicamPartiallyselectiveNSAIDsEtodolac,nabumetone,meloxicamSelectiveCOX-2inhibitorsCelecoxib,rofecoxib,valdecoxibLumiracoxib,Valdecoxb,ParecoxbEtoricoxib廣義NSAIDs及其分類NSAIDExampleSalicylatesAcetyla24潑尼松龍，又名氫化潑尼松、強(qiáng)的松龍，為人工合成的中效糖皮質(zhì)激素，其特點(diǎn)是抗炎和調(diào)節(jié)糖代謝作用較強(qiáng)，調(diào)節(jié)水、鹽代謝作用較弱。FDA多次就對(duì)乙酰氨基

酚的安全性再次發(fā)出警戒此類藥物對(duì)治療神經(jīng)源性疼痛，特別對(duì)有爆發(fā)性疼痛的疾病，具有重要意義。Thismedicationisusuallyappliedfor60to90days;通過(guò)抑制中樞和外周環(huán)氧化酶（COX），阻斷花生四烯酸轉(zhuǎn)化為前列腺素和白三烯，減少由這些炎性介質(zhì)引起的疼痛刺激想中樞傳遞達(dá)到鎮(zhèn)痛效果。ArthritisRheum1995;38:5-18.酸類NSAIDs都是高脂-水極性,pka3.使用NSAIDs應(yīng)高度警惕:

任意加量,

長(zhǎng)期服用,

重復(fù)用藥,

與酒同服。每年用于治療關(guān)節(jié)炎的經(jīng)費(fèi)中約1/3是用于防治其GI反應(yīng)鎮(zhèn)痛治療劑量25～150mg/日，一般從小劑量開(kāi)始，而后根據(jù)病情和耐藥情況逐漸增加。循證表明其誘發(fā)急性肝損傷的發(fā)生率僅為1/10萬(wàn)!而肝臟毒則是不合理使用的惡果!該類藥物具有穩(wěn)定細(xì)胞膜、抑制神經(jīng)元自動(dòng)放電的作用。明顯優(yōu)于傳統(tǒng)NSAIDsMinorskindrynessorflakinessattheapplicationsiteoccurredmoreintheTDgroup(36%)thanintheVC(14%)orplacebo(1%)groups(p=0.抗抑郁藥治療慢性疼痛需從小劑量開(kāi)始以預(yù)防和減少副作用發(fā)生,鎮(zhèn)痛作用早于抗抑郁效應(yīng)的出現(xiàn),常在3-5天內(nèi)發(fā)生 Theseagentsconstituteoneofthemostwidelyusedclassesofdrugs,withmorethan70millionprescriptionsandmorethan30billionover-the-countertabletssoldannuallyintheUnitedStates. ArthritisRheum1995;38:5-18.NSAIDs——處方藥和非處方藥處方量最多的藥物潑尼松龍，又名氫化潑尼松、強(qiáng)的松龍，為人工合成的中效糖皮質(zhì)激25副作用明顯的藥物━NSAIDsEachyearintheUS:NSAIDshavebeenpotentiallyimplicatedin~16,500deathsand~100,000hospitalizationsforadverseevents;mostareduetoGIbleedsorrenalimpairmentTheseadmitscostthehealthcaresystem~$2billion.TreatmentofNSAID-relatedgastrointestinalsideeffectsaccountsfor

onethirdofthecostofarthritistherapy

Eventhoughadvancedageiswell-knownfactorforadverseGIandrenalevents,overhalfofpatientsover65havebeenprescribedNSAIDs.副作用明顯的藥物━NSAIDsEachyearinth26

在過(guò)去的20多年內(nèi),有7個(gè)NSAIDs召回:

1982年上市僅4個(gè)月的苯惡洛芬(Benoxaprofen)、

1983年上市29個(gè)月的佐滅酸(Zomepirac)、

1987年上市16個(gè)月的舒洛芬(Suprofen)、

1998年11個(gè)月的溴芬酸(Bromfenac)

2004年9月上市4年的羅非昔布(Rofecoxib;萬(wàn)絡(luò))

2005年~2008年伐地昔布,魯米昔布

這在其他藥物發(fā)展史上是極為罕見(jiàn)的!!!近20年已淘汰7個(gè)NSAIDs 在過(guò)去的20多年內(nèi),有7個(gè)NSAIDs召回:近20年已淘汰27胃腸道不良反應(yīng)——

制約NSAIDs廣泛應(yīng)用的最大瓶頸 NSAIDscauseanincreasedriskofseriousgastrointestinaladverseeventsincludinginflammation,bleeding,ulceration,andperforationofthestomachorintestines,whichcanbefatal.Theseeventscanoccuratanytimeduringuseandwithoutwarningsymptoms.Elderlypatientsareatgreaterriskforseriousgastrointestinalevents.胃腸道不良反應(yīng)——

制約NSAIDs廣泛應(yīng)用的最大瓶頸 N28NSAIDs引起胃腸黏膜損害的流行病學(xué)

GI損害:發(fā)生率＞50％消化不良(內(nèi)鏡陰性):15-25%,1.5-2fold;內(nèi)鏡下潰瘍(無(wú)癥狀):15-25％;有癥狀潰瘍:GU15-31%,DU5-8%;潰瘍并發(fā)癥:每年1-2%,4-fold;在RA和OA中的發(fā)生率相同每年有107,000人住院.

1.

SinghandRosenRamey.JRheumatolSuppl1998;51:8-162.Geis,etal.JRheumatol1996;18:11Silverstein,etal.AnnInternMed1995;123:241-9FDADrugBull1989;19:35.SmalleyWE,etal.AmJEpidemiol1995;141:539-45

Hernader-Diaz:ArchInternMed2000;160:2093

Laine:Gastroenterology2004;127:395

Ofman:ArthritisRhoum2003;49:508NSAIDs引起胃腸黏膜損害的流行病學(xué)GI損害:發(fā)生2960%-80%的消化道并發(fā)癥并無(wú)預(yù)警癥狀A(yù)rmstrong,Blower.Gut.1987;28:527–532.Singh,etal.ArchInternMed.1996;156:1530–1536.無(wú)癥狀有癥狀42%58%19%81%NSAIDs導(dǎo)致潰瘍的特點(diǎn)無(wú)癥狀性潰瘍60%-80%的消化道并發(fā)癥并無(wú)預(yù)警癥狀A(yù)rmstrong,30NSAIDs的胃腸道副作用COX-1抑制劑在美國(guó)每年造成15000-16500人的死亡，在英國(guó)因COX-1抑制劑導(dǎo)致的消化道出血每年有2000人，一篇來(lái)自對(duì)250000名使用NSAIDs的報(bào)告指出，連續(xù)用藥兩個(gè)月，20％患者將發(fā)生內(nèi)窺鏡下消化道潰瘍，70名患者中有1名將發(fā)生癥狀性潰瘍，150名患者中將有1名發(fā)生出血性潰瘍，1200名患者中有1例發(fā)生致死性出血性潰瘍。NSAIDs的胃腸道副作用COX-1抑制劑在美國(guó)每年造成1531NSAIDs致GI反應(yīng)多多Arthritis&Rheumatism(ArthritisCare&Research)2008;59:1058–1073AmericanCollegeofRheumatologyNSAIDs致GI反應(yīng)多多Arthritis&Rheum32英、美、加三國(guó)NSAIDs年

處方量,住院人數(shù)及死亡人數(shù)英、美、加三國(guó)NSAIDs年

處方量,住院人數(shù)及死亡人數(shù)33在美國(guó)NSAIDs致死

占患者死因的第3位在美國(guó)NSAIDs致死

占患者死因的第3位34抗抑郁藥治療慢性疼痛需從小劑量開(kāi)始以預(yù)防和減少副作用發(fā)生,鎮(zhèn)痛作用早于抗抑郁效應(yīng)的出現(xiàn),常在3-5天內(nèi)發(fā)生該類藥物具有穩(wěn)定細(xì)胞膜、抑制神經(jīng)元自動(dòng)放電的作用。敲除COX-1的鼠可減輕對(duì)花生四烯酸的炎癥反應(yīng)，而敲出COX-2的鼠經(jīng)炎性刺激同樣可出現(xiàn)炎癥反應(yīng)，且其反應(yīng)程度與對(duì)照鼠無(wú)明顯差異。5,為此,臨床必須考慮口服與外用NSAIDs的性/價(jià)比;此類藥物對(duì)治療神經(jīng)源性疼痛，特別對(duì)有爆發(fā)性疼痛的疾病，具有重要意義。CostoftreatingarthritisandNSAID-related

gastrointestinalside-effectsGIadversedrugreactionsarerarewithtopicallyappliedNSAIDs,comparedwitha15%incidencereportedfororalNSAIDs.MinorskindrynessorflakinessattheapplicationsiteoccurredmoreintheTDgroup(36%)thanintheVC(14%)orplacebo(1%)groups(p=0.起效迅速，口服20～30min起效，30～45min達(dá)峰值，作用時(shí)間為4～5h。Comparedwithoraladministration,topicalapplicationleadstorelativelyhighNSAIDconcentrationsinthedermisConcentrationsachievedinthemuscletissuebelowthesiteofapplicationarevariable,butareatleastequivalenttothatobtainedwithoraladministration.抗癲癇藥加巴噴丁和普加巴林：抑制NMDA受體活性和提高腦內(nèi)GABA受體效應(yīng)水平。COX2!?:從實(shí)驗(yàn)室到臨床實(shí)踐慢性疼痛病人常伴有抑郁(18%-22%),但無(wú)抑郁患者使用抗抑郁藥也有鎮(zhèn)痛協(xié)同作用激素：首選地塞米松，亦可用潑尼松龍、得寶松；3%報(bào)告有中度至嚴(yán)重ED。NSAIDs因GI事件而致死者多于

其他因素致死者(加拿大,1998)抗抑郁藥治療慢性疼痛需從小劑量開(kāi)始以預(yù)防和減少副作用發(fā)生,鎮(zhèn)35不同的NSAIDs致GI反應(yīng)之比較不同的NSAIDs致GI反應(yīng)之比較36每年用于治療關(guān)節(jié)炎的經(jīng)費(fèi)中約1/3是用于防治其GI反應(yīng)每年用于治療關(guān)節(jié)炎的經(jīng)費(fèi)中約1/3是用于防治其GI反應(yīng)37CostoftreatingarthritisandNSAID-related

gastrointestinalside-effects

In1987,theestimated$17.5billiondevotedtotreatingarthritisandthesideeffectsofitstreatmentmeant,thatapproximately2.5%oftotalUSmedicalcareexpenditureswerespentontreatingpatientswiththisdisease.Costoftreatingarthritisand38COX2!?:

從實(shí)驗(yàn)室到臨床實(shí)踐199019921994199619982000發(fā)現(xiàn)COX-2異構(gòu)體進(jìn)一步完善COX-2理論美洛昔康上市塞來(lái)昔布羅非昔布上市1971SirJohnVane發(fā)現(xiàn)COX理論2004羅非昔布撤市COX2!?:從實(shí)驗(yàn)室到臨床實(shí)踐199019921994139COX-2特異性抑制劑：塞來(lái)昔布塞來(lái)昔布（西樂(lè)葆）的COX-2抑制效應(yīng)為COX-1的375倍療效與傳統(tǒng)的NSAIDs相當(dāng)減少因抑制COX-1引起的胃粘膜副作用的發(fā)生沒(méi)有COX-1介導(dǎo)的血小板功能的抑制作用(出血時(shí)間,血小板聚集)COX-2特異性抑制劑：塞來(lái)昔布塞來(lái)昔布（西樂(lè)葆）的COX-40選擇性COX-2抑制劑消化道安全性明顯優(yōu)于傳統(tǒng)NSAIDs前列腺素前列腺素傳統(tǒng)NSAIDs

抗炎鎮(zhèn)痛傳統(tǒng)NSAIDs在抗炎鎮(zhèn)痛的同時(shí)造成消化道損傷和血小板功能抑制西樂(lè)葆?（治療劑量）前列腺素正常分泌前列腺素西樂(lè)葆?抗炎鎮(zhèn)痛西樂(lè)葆?選擇性抑制COX-2的活性，與傳統(tǒng)

NSAIDs相比顯著降低胃腸道損傷和血小板功能抑制花生四烯酸COX-1COX-2(主要為生理性)（主要為病理性）花生四烯酸COX-1COX-2(主要為生理性)（主要為病理性）ProcNatlAcadSciUSA.1994April12;91(8):3228–3232.

消化道損傷血小板功能抑制消化道、血小板功能正常傳統(tǒng)NSAIDs(治療劑量)選擇性COX-2抑制劑消化道安全性前列腺素前列腺素傳統(tǒng)NSA41Simonetal.JAMA1999;282:1921-1928胃鏡發(fā)現(xiàn)和GI副作用

不一致

萘普生500mgBIDn=225051015202530354%26%*安慰劑n=2316%4%25%31%28%19%萘普生500mgBIDn=225

塞來(lái)昔布200400mgn=235n=218安慰劑n=231

塞來(lái)昔布200400mgn=235n=218*p<0.001與安慰劑和塞來(lái)昔布比較

%病人胃鏡下潰瘍胃腸道不良反應(yīng)

Simonetal.JAMA1999;282:19242西樂(lè)葆上消化道安全性:

治療3個(gè)月,內(nèi)鏡下潰瘍發(fā)生率較傳統(tǒng)NSAIDs降低71%

*患者服用的NSAIDs：雙氯芬酸75mgbid，萘普生500mgbid或布洛芬800mgtid.

在5項(xiàng)臨床試驗(yàn)中(n=2,742),服用西樂(lè)葆患者的潰瘍發(fā)生率較服用傳統(tǒng)NSAIDs患者降低71％以傳統(tǒng)NSAIDs的潰瘍發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)為對(duì)照值1西樂(lè)葆鏡下潰瘍發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)0.29(95％CI0.21to0.41)風(fēng)險(xiǎn)度(95%Cl)Source:Deeksetal.BMJ.2002;325:619-623.西樂(lè)葆上消化道安全性:

治療3個(gè)月,內(nèi)鏡下潰瘍發(fā)生率較傳432004年9月30日:APPROVe試驗(yàn)中止這是一項(xiàng)為期3年的臨床研究，目的是研究“羅非昔布25mg能否預(yù)防結(jié)直腸息肉的復(fù)發(fā)”。研究發(fā)現(xiàn)：羅非昔布的心臟病發(fā)作和卒中風(fēng)險(xiǎn)是安慰劑的2倍。使用羅非昔布18個(gè)月以上的患者心血管系統(tǒng)風(fēng)險(xiǎn)顯著增加。接受“藥物安全監(jiān)督委員會(huì)”的建議，該試驗(yàn)被提前中止。APPROVe=AdenomatousPolypPreventiononVIOXX.（萬(wàn)絡(luò)對(duì)腺瘤樣息肉的預(yù)防作用）Merckpressrelease.September30,2004;FreudenheimM.TheNewYorkTimes.October1,2004;C1-C4.NSAIDs的心血管副作用2004年9月30日:APPROVe試驗(yàn)中止這是一項(xiàng)為期44基于大量臨床研究,估計(jì)美國(guó)從1999~2003年可能有8,899-14,000人因服用NSAIDs、主要是COX-2抑制劑而受到心血管事件的傷害,(如僅羅非昔布可能使>27,758例發(fā)生心肌梗死和心臟猝死,其中53.4%使用標(biāo)準(zhǔn)劑量),究其原因，人們對(duì)PGs和COX-1與COX-2的作用知之甚少,如抑制COX的程度多大為最合適？對(duì)內(nèi)皮功能和NO的影響如何？藥物彼此間差異的原因是什么？等等,均是未知數(shù)。

CLASS研究:塞來(lái)昔布的心血管安全性與傳統(tǒng)NSAID相似.

制約NSAIDs廣泛應(yīng)用的另一瓶頸━心血管嚴(yán)重不良反應(yīng)基于大量臨床研究,估計(jì)美國(guó)從1999~2003年可能有8,845Armstrong,Blower.抗癲癇藥加巴噴丁和普加巴林：抑制NMDA受體活性和提高腦內(nèi)GABA受體效應(yīng)水平。潰瘍并發(fā)癥:每年1-2%,4-fold;在神經(jīng)周圍注射時(shí)應(yīng)慎重：注射原藥液(25mg/ml)或稀釋液(5mg/m1)入神經(jīng)內(nèi)膜下，立即形成塊狀晶體，4～6周后還可見(jiàn)其結(jié)晶體與組織緊密粘連，同時(shí)，神經(jīng)結(jié)構(gòu)也發(fā)生病變，輕者髓鞘松散脫落，重者軸突變性，發(fā)生華勒樣病變。APPROVe=AdenomatousPolypPreventiononVIOXX.從藥名不知含有對(duì)乙酰氨基酚者COX-1為結(jié)構(gòu)型，而COX-2為誘導(dǎo)型，其結(jié)合在幾種轉(zhuǎn)錄因子上，包括核因子kB（NFkB）和環(huán)一磷酸腺苷（cAMP）反應(yīng)成分結(jié)合蛋白（CREB），故受多種炎性介質(zhì)調(diào)節(jié)，如脂多糖、促炎性細(xì)胞因子（腫瘤壞死因子，白介素1β）、生長(zhǎng)因子等，而白介素4、13和抗炎因子白介素10等抑制其表達(dá)。2011年5月20日，SFDA通知再次修改說(shuō)明書(shū),限用于12歲以上兒童.18種非選擇性NSAIDs中,除萘普生外均無(wú)循證資料證實(shí)可致心腦血管事件,目前認(rèn)為是NSAIDs的“類效應(yīng)”,是為了患者用藥安全,FDA采用了一刀切的措施,以后根據(jù)循證資料再進(jìn)行修改;Topicaldiclofenacimprovedpainandphysicalfunctionwithnosystemicsideeffectsinprimaryosteoarthritisoftheknee局部藥物治療可使用非甾體抗炎藥(NSAIDs)的乳膠劑、膏劑、貼劑和非NSAIDs擦劑(辣椒堿等)。3%報(bào)告有中度至嚴(yán)重ED。常用藥物： 卡馬西平200～600mg/日苯妥英鈉300～500mg/日三環(huán)類抗抑郁藥：阿米替林2激素：首選地塞米松，亦可用潑尼松龍、得寶松；塞來(lái)昔布與心血管事件 Asystematicreviewofobservationalstudiessuggeststhatcelecoxib,incommonlyuseddoses,doesnotsignificantlyincreasecardiovascularrisk.However,itislikelythathigherdoses,particularlywhenadministeredtwicedaily,increasethecardiovascularriskassociatedwithcelecoxib. JAMA2006;296;1633~1644Armstrong,Blower.塞來(lái)昔布與心血管事件 46BMJJune2005;Volume330BMJJune2005;Volume33047BlackBoxWarningforALLNSAIDs

AUGUST1,2005–FDAGivesBlackBox WarningtoALLNSAIDs CardiovascularRisk

GIRiskBlackBoxWarningforALLNSAI48為什么COX-2ICOX-2心血管反較多?

機(jī)制:前列腺素平衡學(xué)說(shuō):當(dāng)過(guò)多抑制COX-2,使血栓素A2與白介素B4大量生成,從而導(dǎo)致心血管事件增多(PGI2andTXA2imbalancetheory)為什么COX-2ICOX-2心血管反較多? 機(jī)制:前列腺素平49過(guò)度抑制COX-2的風(fēng)險(xiǎn)過(guò)度抑制COX-2的風(fēng)險(xiǎn)50FDA對(duì)COX-2I應(yīng)用采取的措施1,要求企業(yè)修改說(shuō)明書(shū),并加黑框警告和使用指南;2,開(kāi)展對(duì)病人和醫(yī)(藥)師的教育;3,限制面向病人或醫(yī)(藥)師的廣告;4,修改巳批準(zhǔn)的適應(yīng)證,并作為二線藥物使用;5,限于部分病人使用,用前應(yīng)有知情同意書(shū);6,進(jìn)行其他上市后研究和臨床試驗(yàn);7,完成在批準(zhǔn)時(shí)承諾的上市后研究;8,推遲上市或立即撤出市場(chǎng);9,限制劑量與療程;10,成立新的藥物安全監(jiān)督委員會(huì)。FDA對(duì)COX-2I應(yīng)用采取的措施1,要求企業(yè)修改說(shuō)明書(shū),51注意劃清幾個(gè)界線國(guó)外報(bào)告NSAIDs(選擇性COX-2抑制劑)致心腦血管事件,均是在新用途、高劑量、長(zhǎng)療程試驗(yàn)條件下發(fā)生的;18種非選擇性NSAIDs中,除萘普生外均無(wú)循證資料證實(shí)可致心腦血管事件,目前認(rèn)為是NSAIDs的“類效應(yīng)”,是為了患者用藥安全,FDA采用了一刀切的措施,以后根據(jù)循證資料再進(jìn)行修改;處方藥的ADR與非處方藥(OTC)的ADR不能等同對(duì)待。注意劃清幾個(gè)界線國(guó)外報(bào)告NSAIDs(選擇性COX-2抑制劑52如何合理使用COX-2抑制劑

FDA提出下列患者禁用:－心臟搭橋術(shù)后的患者－有冠狀動(dòng)脈堵塞的患者包括有胸部疼痛和心絞痛的患者－曾有過(guò)中風(fēng)或者近期患有一過(guò)性腦缺血的患者

如何合理使用COX-2抑制劑FDA提出下列患者禁53對(duì)COX-1和COX-2的再認(rèn)識(shí)

COX-1既是要素酶也是誘導(dǎo)酶

敲除COX-1的鼠可減輕對(duì)花生四烯酸的炎癥反應(yīng)，而敲出COX-2的鼠經(jīng)炎性刺激同樣可出現(xiàn)炎癥反應(yīng)，且其反應(yīng)程度與對(duì)照鼠無(wú)明顯差異。1，2在類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者的滑膜組織可測(cè)出COX-1和COX-2。31.JClinInvest，1994，93，83：1059-11012.Cell，1995，83：483-4923.Nature，1995，378：406-409對(duì)COX-1和COX-2的再認(rèn)識(shí)COX-1既是要素酶也是誘54對(duì)COX-1和COX-2的再認(rèn)識(shí)

在鼠的盲腸和遠(yuǎn)端小腸有高濃度的要素性COX-2，在人的腸黏膜和內(nèi)皮細(xì)胞有COX-2表達(dá)，及其在胃潰瘍邊緣明顯增多。1在鼠實(shí)驗(yàn)性結(jié)腸炎組織發(fā)現(xiàn)COX-2mRNA表達(dá)增加3-6倍，COX-2水平增加及前列腺素合成增多。同時(shí)發(fā)現(xiàn)，經(jīng)選擇性COX-2抑制劑處理的動(dòng)物，結(jié)腸病變加重，甚至發(fā)生穿孔和潰瘍。2鼠急性胃黏膜損傷有高水平COX-2mRNA表達(dá)，而使用選擇性COX-2抑制劑可延遲潰瘍愈合。COX-2既是誘導(dǎo)酶也是要素酶（COX和胃腸）

1.Gastroenterology，1996，111：445-4542.AmJphysiol，1997，273：G1341-G13483.JClinInvest，1996，95：2076-2085對(duì)COX-1和COX-2的再認(rèn)識(shí)在鼠的盲腸和遠(yuǎn)端小腸有高濃55對(duì)COX-1和COX-2的再認(rèn)識(shí)ChinJRheumatol，August2000,Vol.4,No.4

COX-1 COX-2以前的認(rèn)識(shí) 要素酶

誘導(dǎo)酶 產(chǎn)生生理保護(hù)功能的介質(zhì)產(chǎn)生炎性前列腺素新的認(rèn)識(shí) 既是要素酶也是誘導(dǎo)酶 既是誘導(dǎo)酶也是要素酶 參與炎癥，并有加重炎癥在正常胃腸組織也有表達(dá)， 的作用在 對(duì)維持黏膜完整性發(fā)揮作用。 對(duì)腎的正常發(fā)育，穩(wěn)定腎的 內(nèi)環(huán)境，維持腎血流和血壓， 及調(diào)節(jié)水鈉平衡等方面發(fā)揮 重要作用。

對(duì)COX-1和COX-2的再認(rèn)識(shí)ChinJRheuma56

關(guān)于尼美舒利風(fēng)波

(2011,2)

2月中旬全國(guó)媒體大量報(bào)導(dǎo),稱“在去年11月于北京召開(kāi)的“2010年兒童安全用藥國(guó)際論壇上，有專家引用中國(guó)藥物不良反應(yīng)中心的數(shù)據(jù)，稱尼美舒利在最近6年里，已出現(xiàn)數(shù)千例不良反應(yīng)，還有6例死亡案例”。本品1985年首次在意大利上市,國(guó)內(nèi)于1995年首次進(jìn)口。仿制藥1997上市，2008年對(duì)說(shuō)明書(shū)進(jìn)行了修改，對(duì)其適應(yīng)證、用法用量等作了嚴(yán)格限制。如禁用于1歲以下嬰幼兒;用于兒童退熱，療程不得超過(guò)3天，每天劑量應(yīng)按患兒體重5mg/kg計(jì)算,但一日最大劑量不得超過(guò)100mg，總量應(yīng)分2~3次服。循證表明其誘發(fā)急性肝損傷的發(fā)生率僅為1/10萬(wàn)!而肝臟毒則是不合理使用的惡果!2011年5月20日，SFDA通知再次修改說(shuō)明書(shū),限用于12歲以上兒童.從而結(jié)束這場(chǎng)歷時(shí)3個(gè)月的大風(fēng)波! 關(guān)于尼美舒利風(fēng)波

(2011,2)

2月中旬全國(guó)媒體57非甾體抗炎藥與勃起功能障礙本研究納入的超過(guò)80,966位男性中，有47.4%報(bào)告使用過(guò)NSAID，29.3%報(bào)告有中度至嚴(yán)重ED。接觸NSAID人群的總體ED發(fā)生率(35.2%)高于不接觸人群(24%)，這一關(guān)聯(lián)存在于所有的年齡組中。嚴(yán)重ED與NSAID使用關(guān)聯(lián)的未校正比值比為2.40；根據(jù)混雜因素進(jìn)行調(diào)節(jié)后仍維持正相關(guān)（校正后比值比為1.38）(p<.001).。

TheyshowedthatNSAIDusewasassociatedwithanapproximately22%increasedriskofEDregardlessofage(p<.001forallsubgroups).結(jié)論:這些數(shù)據(jù)說(shuō)明日常使用NSAID與ED相關(guān)且相關(guān)性大于預(yù)期的年齡和共病因素。

JUrol.2011;185:1388-93

非甾體抗炎藥與勃起功能障礙本研究納入的超過(guò)80,966位58非甾體抗炎藥與勃起功能障礙非甾體抗炎藥與勃起功能障礙59FDA多次就對(duì)乙酰氨基

酚的安全性再次發(fā)出警戒FDA多次就對(duì)乙酰氨基

酚的安全性再次發(fā)出警戒60FDA嚴(yán)格限制對(duì)乙酰氨基酚的用量2011,1,13日通知自2012年1月1目日起,勿論單方或復(fù)方制劑中每片(晈袁)所含對(duì)乙酰氨基酚的量不得超過(guò)325mg;現(xiàn)有產(chǎn)品用至2014,1,14日為止;重申成人每日劑量不得超過(guò)400mg.(2600mg)不要重復(fù)、超量、長(zhǎng)期朋服用;不耍與乙醇(酒精)戍含有酒精的飲料同服FDA嚴(yán)格限制對(duì)乙酰氨基酚的用量2011,1,13日通知自261我囯現(xiàn)有>325mg的品規(guī)328種從藥名不知含有對(duì)乙酰氨基酚者多達(dá)1519個(gè)品種!我囯現(xiàn)有>325mg的品規(guī)328種從藥名不知含有對(duì)乙酰氨基酚62為什么乙醇與對(duì)乙酰氨基酚不能同服?為什么乙醇與對(duì)乙酰氨基酚不能同服?63

FDA對(duì)NSAIDs應(yīng)用的忠告WeighRisk/Benefit;lowestdoseandfortheshortestduration!FDA對(duì)NSAIDs應(yīng)用的忠告WeighRis64評(píng)價(jià)鎮(zhèn)痛藥的新客觀指標(biāo)━NNT NNT(Thenumberneedtotreat)是循證醫(yī)學(xué)中的一個(gè)指標(biāo),意為“獲益一例需要治療患者的數(shù)量”;牛津同盟表(OxfordLeagueTable)是借用NNT作為評(píng)價(jià)鎮(zhèn)痛藥的新客觀指標(biāo):

Thenumberofpatientswhoneedtoreceivetheactivedrugforonetoachieveatleast50%reliefofpaincomparedwithplaceboovera4to6hourtreatmentperiod. ThemosteffectivedrugswouldhavealowNNTofapproximately2.Thismeansthatforeverytwopatientswhoreceivethedrug,onepatientwillgetatleast50%reliefduetothetreatment(theotherpatientmayormaynotobtainreliefbutitdoesnotreachthe50%level).ClinicalMedicine&Research2007;5:19-34

評(píng)價(jià)鎮(zhèn)痛藥的新客觀指標(biāo)━NNT NNT(Thenumbe65雙氯芬酸(二乙胺)乳膠劑

與口服片劑的療效比較 Drugs2000Sep;60(3):555-574雙氯芬酸(二乙胺)乳膠劑

與口服片劑的療效比較 Drugs66評(píng)價(jià)鎮(zhèn)痛藥的新客觀指標(biāo)━NNTNNT:就NSAIDs而言,意為與安慰劑相比,可在4~6小時(shí)內(nèi)使1例中~重度疼痛患者緩解≥50%時(shí)所需的例數(shù).當(dāng)然,最有效NSAID的NNT應(yīng)為≤2!;如另一NSAID的NNT為5,則此藥療效僅是前者的1/5;由此可知,NNT越小,療效越好!評(píng)價(jià)鎮(zhèn)痛藥的新客觀指標(biāo)━NNTNNT:就NSAIDs而言,67口服鎮(zhèn)痛劑的NNT比較

(OxfordLeagueTable)口服鎮(zhèn)痛劑的NNT比較

(OxfordLeagueTab68局部應(yīng)用NSAIDs局部應(yīng)用NSAIDs69疼痛藥物治療非甾體抗炎藥NSAIDs研究進(jìn)展及其再評(píng)價(jià)課件70局部應(yīng)用NSAIDs的機(jī)制與優(yōu)點(diǎn)

優(yōu)點(diǎn):方便,安全,效果好,幾無(wú)相互作用,性/價(jià)比高局部應(yīng)用NSAIDs的機(jī)制與優(yōu)點(diǎn)優(yōu)點(diǎn):方便,安全,效果好7172骨關(guān)節(jié)炎診治指南(2007年版)

中華醫(yī)學(xué)會(huì)骨科學(xué)分會(huì) OA以中老年患者多見(jiàn)，女性多于男性。

60歲以上的人群中患病 率可達(dá)50％，75歲的人 群則達(dá)80％。該病的致 殘率可高達(dá)53％。OA

好發(fā)于負(fù)重大、活動(dòng)多 的關(guān)節(jié)，如膝、脊柱

(頸椎和腰椎)、髖、 踝、手等關(guān)節(jié)。72骨關(guān)節(jié)炎診治指南(2007年版)

中華醫(yī)學(xué)會(huì)骨科學(xué)分會(huì) 7273骨關(guān)節(jié)炎診治指南(2007年版)

中華醫(yī)學(xué)會(huì)骨科學(xué)分會(huì)局部藥物治療對(duì)于手和膝關(guān)節(jié)OA，在采用 口服藥前，建議首先選擇局部藥物治療。局部藥物治療可使用非甾體抗炎藥(NSAIDs)的乳膠劑、膏劑、貼劑和非NSAIDs擦劑(辣椒堿等)。局部外用藥可以有效緩解關(guān)節(jié)輕中度疼痛，且不良反應(yīng)輕微,藥物相互作用少。對(duì)于中、重度疼痛可聯(lián)合使用局部藥物與口服NSAID.73骨關(guān)節(jié)炎診治指南(2007年版)

中華醫(yī)學(xué)會(huì)骨科學(xué)分會(huì)7374骨關(guān)節(jié)炎診治指南(2007年版)

中華醫(yī)學(xué)會(huì)骨科學(xué)分會(huì)多種危險(xiǎn)因素影響NSAIDs的全身應(yīng)用!74骨關(guān)節(jié)炎診治指南(2007年版)

中華醫(yī)學(xué)會(huì)骨科學(xué)分會(huì)多74TopicaldiclofenacimprovedpainandphysicalfunctionwithnosystemicsideeffectsinprimaryosteoarthritisofthekneeMainResults

TD(topicaldiclofenac)ledtomoreimprovementinpain,stiffness,paininwalking,physicalfunctionWOMACscores,andPGAthandidVC(vehiclecontrol)orplacebo(table).MinorskindrynessorflakinessattheapplicationsiteoccurredmoreintheTDgroup(36%)thanintheVC(14%)orplacebo(1%)groups(p=0.001andp=0.0001,respectively).Groupsdidnotdifferforsystemicadverseevents. CMAJ2004;171:333–8Topicaldiclofenacimprovedpa75 CMAJ2004;171:333–8 CMAJ2004;171:333–876NSAIDS局部使用的一些臨床經(jīng)驗(yàn)適應(yīng)癥：軟組織疼痛關(guān)節(jié)疼痛：包括關(guān)節(jié)扭傷、骨性關(guān)節(jié)炎、風(fēng)濕類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、痛風(fēng)等頸源性頭痛缺血性疼痛NSAIDS局部使用的一些臨床經(jīng)驗(yàn)適應(yīng)癥：77

雙氯芬酸(二乙胺)乳膠劑

對(duì)OA(膝)療效的Meta分析patientglobalassessment(PGA) 雙氯芬酸(二乙胺)乳膠劑

對(duì)OA(膝)療效的Meta78

雙氯芬酸(二乙胺)乳膠劑對(duì)軟

組織損傷等療效的Meta分析-1 雙氯芬酸(二乙胺)乳膠劑對(duì)軟

組織損79

雙氯芬酸(二乙胺)乳膠劑對(duì)軟

組織損傷等療效的Meta分析-2 雙氯芬酸(二乙胺)乳膠劑對(duì)軟

組織損傷等療效80Mainpharmacokineticparametersfordiclofenacobtainedinplasma(totaldrug)andsubcutaneousandskeletalmuscletissue(freedrug)ofthethighin12healthymalesafterthefinaldoseofa3-daymultipledoseregimenofeithertopicalapplicationofMIKADiclofenacSprayGel4%ororaladministrationofVOLTAREN?50mgentericcoatedtabletsBritishJournalofClinicalPharmacology8April2005Mainpharmacokineticparameter81轉(zhuǎn)變觀念按需使用外用劑型轉(zhuǎn)變觀念按需使用外用劑型82NSAIDs外用劑型日益重要世界老齡化日趨嚴(yán)重,患RA或OA者日益增多,據(jù)新近統(tǒng)計(jì)50%的口服NSAIDs用于老年OA,而隨之而來(lái)的嚴(yán)重GI不良反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)更加突出,Odds比為2.74,>60歲則高達(dá)5.5,為此,臨床必須考慮口服與外用NSAIDs的性/價(jià)比;在美國(guó),口服NSAIDs所致嚴(yán)重GI不良反應(yīng)占住院患者42%,為防治ADR所支出醫(yī)藥費(fèi)用,占全部診治RA或OA總支出的1/3!;未來(lái)應(yīng)研發(fā)、應(yīng)用更多、更佳的外用制劑!Drugs2000Sep;60(3):555-574NSAIDs外用劑型日益重要世界老齡化日趨嚴(yán)重,患RA或OA83

OralversusTopicalNSAIDsin

RheumaticDiseasesNSAIDsadministeredtopicallypenetrateslowlyandinsmallquantitiesintothesystemiccirculation;bioavailabilityandmaximalplasmaNSAIDconcentrationaftertopicalapplicationaregenerallylessthan5and15%,respectively,comparedwithequivalentoraladministration.Productformulationmayhaveadramaticimpact,notonlyonabsorptionratesbutalsoonpenetrationdepth.Comparedwithoraladministration,topicalapplicationleadsto

relativelyhighNSAIDconcentrationsinthedermisConcentrationsachievedinthemuscletissuebelowthesiteofapplicationarevariable,butareatleastequivalenttothatobtainedwithoraladministration.NSAIDsappliedtopicallydoreachthesynovialfluid,buttheextentandmechanism(topicalpenetrationversusdistributionviathesystemiccirculation)remaintobedetermined.Inaddition,markedinterindividualvariabilitywasnotedinallstudies;percutaneousabsorptionmaybestronglyinfluencedbyindividualskinproperties.Drugs2000Sep;60(3):555-574 OralversusTopicalNSAID84OralversusTopicalNSAIDsin

RheumaticDiseasesSignificantvariabilityinpercutaneousabsorptionandresponseratesbetweenpatients.OverallefficacyratesattributabletotopicalNSAIDsinpatientswithrheumaticdisordersrangedfrom18to92%oftreatedpatients.TopicallyappliedNSAIDshaveasuperiorsafetyprofiletooralformulations.AdverseeffectssecondarytotopicalNSAIDapplicationoccurinapproximately10to15%ofpatientsandareprimarilycutaneousinnature(rashandpruritusatsiteofapplication).GIadversedrugreactionsarerarewithtopicallyappliedNSAIDs,comparedwitha15%incidencereportedfororalNSAIDs.Availableclinicalstudiessuggest,butdonotdocument,equivalentefficacyoftopicaloveroralNSAIDsinrheumaticdiseases.Drugs2000Sep;60(3):555-574OralversusTopicalNSAIDsin

85使用注意事項(xiàng)Afteryouapplydiclofenactopicalgel,waitatleast10minutesbeforedressingandatleast1hourbeforeyoubatheorshower;usually2timesdailyorasdirectedbyyourdoctor.Thismedicationisusuallyappliedfor60to90days;Totaldoseshouldnotexceed32gperday,overallaffectedjoints;使用注意事項(xiàng)Afteryouapplydiclofen86雙氯芬酸不影響ASP的抗血小板作用MultipleDailyDosesofibuprofenantagonizedtheanti-COX-1effectsofASAAllowedrecoveryofthromboxanesynthesisandplateletaggregationThesefindingspersistedeventhoughASAwasadministered2hourspriortothedailydoseofibuprofen

Thiseffectwasnotseenwithdiclofenac

NEJM2001;345:1809-1817雙氯芬酸不影響ASP的抗血小板作用MultipleDail87長(zhǎng)期服用ASP的關(guān)節(jié)炎患者怎么辦?CommonlyusedOTCdosesofNSAIDsmayinhibittheantiplateleteffectsofaspirinviacompetitivebindingtoCOX-1.PatientswhouseaspirinforcardiovascularprophylaxisandselfmedicatewiththeOTCanalgesicibuprofenmayriskreducingaspirin’santiplateleteffect.(Ibuprofen:upto80%inhibitionthatwastransient;NotseenwhenASAwasadministeredpriortoibuprofen).Acetaminophen、diclofenacandnaproxendonotappeartosharethispropertyandmaybetakenwithaspirinwithoutaffectingitsantiplateleteffects. NEJM2001;345:1809-1817長(zhǎng)期服用ASP的關(guān)節(jié)炎患者怎么辦?Commonlyused88Circulation2007;115:1634~1642美國(guó)疼痛協(xié)會(huì)與FDA制定的使用規(guī)范Circulation2007;115:1634~164289合理選用的原則合理選用的原則90

使用NSAIDs應(yīng)高度警惕:

任意加量,

長(zhǎng)期服用,

重復(fù)用藥,

與酒同服。 使用NSAIDs應(yīng)高度警惕:

任意91NSAIDs的ADR限制其療效NSAIDs的ADR限制其療效92頸源性頭痛頸部軟組織炎癥、肌肉緊張均可刺激椎動(dòng)脈、C2-3神經(jīng)、枕大小神經(jīng)等，產(chǎn)生頭痛、頭暈、視物不清感癥狀較輕者，局部外用NSAIDs、活血化瘀藥物以及熱療等，可有良好效果；對(duì)癥狀嚴(yán)重者，也可以作為軟組織松解或椎間盤(pán)微創(chuàng)治療的輔助治療方法頸源性頭痛頸部軟組織炎癥、肌肉緊張均可刺激椎動(dòng)脈、C2-3神93缺血性疼痛目前用于缺血性疼痛的效果較好的NSAIDs有凱紛和局部外用扶他林乳膠劑，其他藥物應(yīng)受到血供影響，效果均不佳凱紛有靶向性作用，但全身用藥必須考慮到副作用問(wèn)題：胃腸道、肝腎功能、對(duì)凝血功能的可能影響、以及合并用藥等局部外用NSAIDS提供了一種良好的選擇：直接到達(dá)炎癥部位而不受血供影響缺血性疼痛目前用于缺血性疼痛的效果較好的NSAIDs有凱紛和94疼痛藥物治療

其他（輔助?）藥物疼痛藥物治療

其他（輔助?）藥物95神經(jīng)病理性疼痛治療思路和藥物脊髓背角周圍神經(jīng)腦Na+利多卡因貼劑、恩納加巴噴丁、普加巴林卡馬西平、奧卡西平本妥英鈉、美西律拉莫三嗪VR1辣椒素加巴噴丁普加巴林奧卡西平氯胺酮右美沙芬托吡酯美散酮Ca2+通道拮抗劑NMDA拮抗劑去甲腎上腺素5-羥色胺內(nèi)源性阿片TCAs：阿米替林SNRIs：文拉法辛、度洛西汀

NaSSA：瑞美隆曲馬多：奇曼丁阿片類：奧施康定、美施康定巴氯芬可樂(lè)定苯甲二氮卓類α2受體GABA可樂(lè)定酚芐明胍乙啶交感神經(jīng)神經(jīng)病理性疼痛治療思路和藥物脊髓周圍神經(jīng)腦Na+利多卡因貼劑96曲馬多摘自《中國(guó)藥理學(xué)通報(bào)》1994;10(5)不對(duì)稱分子，具有旋光異構(gòu)體，臨床用其混旋體化學(xué)結(jié)構(gòu)曲馬多摘自《中國(guó)藥理學(xué)通報(bào)》1994;10(5)不對(duì)稱分子97曲馬多：二種同分異構(gòu)體摘自《中國(guó)藥理學(xué)通報(bào)》1994;10(5)曲馬多：二種同分異構(gòu)體摘自《中國(guó)藥理學(xué)通報(bào)》1994;1098曲馬多人工合成的中樞性鎮(zhèn)痛藥。獨(dú)特的雙重鎮(zhèn)痛機(jī)制，兼有弱阿片和非阿片兩種性質(zhì)。弱阿片機(jī)制：為阿片受體的完全激動(dòng)劑，但親和力低，僅為嗎啡的1／6000。非阿片機(jī)制：通過(guò)調(diào)節(jié)神經(jīng)遞質(zhì)(NE和5-HT)的釋放和吸收，增強(qiáng)中樞神經(jīng)系統(tǒng)對(duì)疼痛的下行傳導(dǎo)抑制作用。鎮(zhèn)痛作用較弱，效價(jià)為嗎啡的l/10，鎮(zhèn)痛作用時(shí)間長(zhǎng)。治療量不抑制呼吸，不影響心血管系統(tǒng)，無(wú)致平滑肌痙攣?zhàn)饔茫^少引起便秘及排尿困難。起效迅速，口服20～30min起效，30～45min達(dá)峰值，作用時(shí)間為4～5h。曲馬多人工合成的中樞性鎮(zhèn)痛藥。99曲馬多鎮(zhèn)痛作用機(jī)理激動(dòng)阿片受體

阻斷疼痛感覺(jué)抑制NA和5HT的再攝取加強(qiáng)抑制痛覺(jué)的下行傳導(dǎo)C.RhodaLee,etal.,Drugs46(2):313-340.1993.曲馬多鎮(zhèn)痛作用機(jī)理激動(dòng)阿片受體

阻斷疼痛感覺(jué)C.Rhoda100曲馬多的鎮(zhèn)痛作用Arzneim.Forschetal.,DrugRes.28(1)HeftLa1987.曲馬多的鎮(zhèn)痛作用Arzneim.Forschetal.101三環(huán)類抗抑郁藥三環(huán)類抗抑郁藥是治療慢性疼痛的常用輔助藥,而其他類抗抑郁藥在慢性疼痛治療中的地位仍未確定臨床作用：改善心境、增強(qiáng)阿片類藥物的鎮(zhèn)痛效果、有直接鎮(zhèn)痛作用。三環(huán)類抗抑郁藥抑制單氨神經(jīng)遞質(zhì)(去甲腎上腺素和5－羥色胺)在突觸前膜的再攝取，增加這些遞質(zhì)在突觸部位的濃度和作用時(shí)間，影響由內(nèi)啡肽介導(dǎo)的疼痛調(diào)節(jié)通路，從而促進(jìn)下傳性抑制疼痛通路的作用。三環(huán)類抗抑郁藥三環(huán)類抗抑郁藥是治療慢性疼痛的常用輔助藥,而其102三環(huán)類抗抑郁藥慢性疼痛病人常伴有抑郁(18%-22%),但無(wú)抑郁患者使用抗抑郁藥也有鎮(zhèn)痛協(xié)同作用適應(yīng)癥：伴有精神心理障礙的治療后神經(jīng)痛、糖尿病性神經(jīng)痛、關(guān)節(jié)炎、偏頭痛、張力性頭痛以及癌痛伴慢性神經(jīng)性疼痛等連續(xù)性感覺(jué)異常的慢性疼痛性疾病?？挂钟羲幹委熉蕴弁葱鑿男┝块_(kāi)始以預(yù)防和減少副作用發(fā)生,鎮(zhèn)痛作用早于抗抑郁效應(yīng)的出現(xiàn),常在3-5天內(nèi)發(fā)生常用藥物：阿米替林25～150mg/日三環(huán)類抗抑郁藥慢性疼痛病人常伴有抑郁(18%-22%),但無(wú)103三環(huán)類抗抑郁藥：阿米替林1阿米替林為三環(huán)類抗抑郁藥，通過(guò)減少NE和5-HT的重吸收，阻斷乙酰膽堿毒蕈受體和組胺受體，達(dá)到鎮(zhèn)靜、抗抑郁、抗焦慮等作用。抗抑郁藥的金標(biāo)準(zhǔn)口服后8～12h血藥濃度達(dá)高峰，作用時(shí)間為24～48h。三環(huán)類抗抑郁藥：阿米替林1阿米替林為三環(huán)類抗抑郁藥，通過(guò)減少104三環(huán)類抗抑郁藥：阿米替林2鎮(zhèn)痛治療劑量25～150mg/日，一般從小劑量開(kāi)始，而后根據(jù)病情和耐藥情況逐漸增加?？诟?、嗜睡、便秘、視力模糊、排尿困難、心悸是阿米替林常見(jiàn)的不良反應(yīng)，此外，阿米替林偶可引起體位性低血壓、肝功能損害及遲發(fā)性運(yùn)動(dòng)障礙。患有嚴(yán)重心臟病，青光眼、前列腺肥大以及尿潴留者禁用。孕婦及哺乳期婦女應(yīng)慎用三環(huán)類抗抑郁藥：阿米替林2鎮(zhèn)痛治療劑量25～150mg/日，105抗驚厥藥物該類藥物具有穩(wěn)定細(xì)胞膜、抑制神經(jīng)元自動(dòng)放電的作用。抗癲癇藥加巴噴丁和普加巴林：抑制NMDA受體活性和提高腦內(nèi)GABA受體效應(yīng)水平。此類藥物對(duì)治療神經(jīng)源性疼痛，特別對(duì)有爆發(fā)性疼痛的疾病，具有重要意義?？贵@厥藥如作用在鈉離子通道的卡馬西平和作用在鈣離子通道的加巴噴丁和普瑞巴林對(duì)神經(jīng)病理性疼痛,尤其是電擊樣痛可能有突出療效常用藥物： 卡馬西平200～600mg/日苯妥英鈉300～500mg/日加巴噴丁300～3600mg/日普瑞巴林25～150mg/日

抗驚厥藥物該類藥物具