擬膽堿藥和抗膽堿藥 cholinergic and anticholinergic drugs課件

第三章外周神經(jīng)系統(tǒng)藥物

第一節(jié)擬膽堿藥北京大學(xué)藥學(xué)院藥物化學(xué)系徐萍第三章外周神經(jīng)系統(tǒng)藥物

第一節(jié)擬膽堿藥北京大學(xué)藥學(xué)院藥物1擬膽堿藥

CholinergicDrugsM受體激動劑乙酰膽堿酯酶抑制劑擬膽堿藥

CholinergicDrugsM受體激動劑2M受體激動劑

muscarinicreceptoragonistsM受體的結(jié)構(gòu)及功能M受體激動劑的臨床應(yīng)用膽堿酯類M受體激動劑生物堿類M受體激動劑選擇性M受體亞型激動劑M受體激動劑

muscarinicreceptorago3乙酰膽堿受體的分類M受體：M1，M2，M3，M4，M5N受體：N1，N2乙酰膽堿受體的分類M受體：M1，M2，M3，M4，M54M受體的結(jié)構(gòu)-G蛋白偶聯(lián)受體人類M1受體演繹序列

M受體的結(jié)構(gòu)-G蛋白偶聯(lián)受體人類M1受體演繹序列5ACh與M1受體相互作用模式俯視圖

M受體上與乙酰膽堿季銨陽離子結(jié)合的負(fù)離子位點(diǎn)Asp105位于第三跨膜區(qū)，與?；嗷プ饔玫腡hr189位于第五跨膜區(qū)，與乙基橋相互作用的Tyr381位于第六跨膜區(qū)。ACh與M1受體相互作用模式俯視圖M受體上與乙酰膽堿季銨6M受體激活后的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)M受體激活后的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)7M受體激動劑的臨床應(yīng)用M樣作用：引起心肌收縮力減弱，心率減慢；消化道、呼吸道及其他臟器平滑肌收縮；動脈血管平滑肌松弛，血管舒張，但大劑量又可使靜脈血管收縮；腺體分泌增加。M受體激動劑屬于直接作用于膽堿受體的擬膽堿藥。M受體激動劑主要用于手術(shù)后腹氣漲、尿潴留；降低眼內(nèi)壓，治療青光眼；治療阿爾茨海默癥；大部分膽堿受體激動劑還具有嗎啡樣鎮(zhèn)痛作用，可用于止痛。M受體激動劑的臨床應(yīng)用M樣作用：引起心肌收縮力減弱，心率減慢8膽堿酯類M受體激動劑氯貝膽堿BethanecholChloride（±）-2-[(Aminocarbonyl)oxy]-N,N,N-trimethyl-1-propanaminiumchloride膽堿酯類M受體激動劑氯貝膽堿Bethanech9乙酰膽堿結(jié)構(gòu)改造ACh對所有膽堿能受體部位無選擇性，導(dǎo)致產(chǎn)生副作用。ACh為季銨結(jié)構(gòu)，不易透過生物膜，因此生物利用度極低。ACh化學(xué)穩(wěn)定性較差，在水溶液、胃腸道和血液中均易被水解或膽堿酯酶催化水解，失去活性。乙酰膽堿結(jié)構(gòu)改造ACh對所有膽堿能受體部位無選擇性，導(dǎo)致產(chǎn)10膽堿酯類M受體激動劑的構(gòu)效關(guān)系

五原子規(guī)則氨甲?；〈辊ユI穩(wěn)定膽堿酯類M受體激動劑的構(gòu)效關(guān)系五原子規(guī)則氨甲?；〈辊ユI11膽堿酯類M受體激動劑名稱結(jié)構(gòu)式臨床應(yīng)用乙酰膽堿Acetylcholine—醋甲膽堿Methacholine口腔粘膜干燥癥；支氣管哮喘診斷劑卡巴膽堿Carbachol青光眼；縮瞳氯貝膽堿Bethanechol腹氣脹；尿潴留膽堿酯類M受體激動劑名稱結(jié)構(gòu)式臨床應(yīng)用乙酰膽堿—醋甲膽12Bethanechol的手性S-異構(gòu)體的活性大大高于R-異構(gòu)體Bethanechol的手性S-異構(gòu)體的活性大大高于R-異構(gòu)13生物堿類M受體激動劑名稱結(jié)構(gòu)式臨床應(yīng)用毒蕈堿Muscarine

—毛果蕓香堿Pilocarpine青光眼

檳榔堿Arecoline驅(qū)絳蟲藥，瀉藥生物堿類M受體激動劑名稱結(jié)構(gòu)式臨床應(yīng)用毒蕈堿—毛果蕓香14生物堿類M受體激動劑毛果蕓香堿Pilocarpine

叔胺類化合物。但在體內(nèi)仍以質(zhì)子化的季銨正離子為活性形式。生物堿類M受體激動劑毛果蕓香堿Piloc15Pilocarpine的穩(wěn)定性Pilocarpine的穩(wěn)定性16Pilocarpine的衍生藥物前藥：生物利用度，化學(xué)穩(wěn)定性氨甲酸酯類似物：長效Pilocarpine的衍生藥物前藥：生物利用度，化學(xué)穩(wěn)定性17選擇性M受體亞型激動劑西維美林Cevimeline（M1/M3）2000年上市，口腔干燥癥呫諾美林Xanomeline（M1）阿爾茨海默病選擇性M受體亞型激動劑西維美林Cevimeline（M118乙酰膽堿酯酶抑制劑

AcetylcholinesteraseInhibitors乙酰膽堿酯酶的結(jié)構(gòu)及其水解乙酰膽堿的機(jī)理可逆性乙酰膽堿酯酶抑制劑不可（難）逆性乙酰膽堿酯酶抑制劑乙酰膽堿酯酶復(fù)活劑乙酰膽堿酯酶抑制劑

Acetylcholinesterase19ACh的生物合成、貯存、釋放和攝取

ACh的生物合成、貯存、釋放和攝取20乙酰膽堿的生物合成及降解乙酰膽堿的生物合成及降解21乙酰膽堿酯酶的結(jié)構(gòu)蛇毒素Fasciculin與鼠乙酰膽堿酯酶復(fù)合物二聚體的條帶結(jié)構(gòu)

乙酰膽堿酯酶的結(jié)構(gòu)蛇毒素Fasciculin與鼠乙酰膽堿酯22乙酰膽堿酯酶的結(jié)構(gòu)乙酰膽堿酯酶單體為橢球型分子，其分子結(jié)構(gòu)最顯著的特點(diǎn)是在表面有一向內(nèi)凹陷的深而窄的峽谷。其催化三聯(lián)體的構(gòu)成（Ser-His-Glu）與通常絲氨酸蛋白酶（Ser-His-Asp）有所不同。

AChE活性中心位于谷底，由三個(gè)主要區(qū)域組成：酯解部位陰離子部位疏水性區(qū)域乙酰膽堿酯酶的結(jié)構(gòu)乙酰膽堿酯酶單體為橢球型分子，其分子結(jié)構(gòu)23乙酰膽堿結(jié)合于鼠乙酰膽堿酯酶活性中心峽谷

乙酰膽堿結(jié)合于鼠乙酰膽堿酯酶活性中心峽谷24乙酰膽堿酯酶催化乙酰膽堿水解機(jī)制

ACh-AChE可逆復(fù)合物乙?；笍V義堿催化乙?；傅乃庥坞x酶乙酰膽堿酯酶催化乙酰膽堿水解機(jī)制ACh-AChE乙?；?5乙酰膽堿酯酶催化乙酰膽堿水解機(jī)制

乙酰膽堿酯酶催化乙酰膽堿水解機(jī)制26可逆性乙酰膽堿酯酶抑制劑生物堿類：毒扁豆堿季銨類：溴新斯的明叔胺類：鹽酸多奈哌齊其他類可逆性乙酰膽堿酯酶抑制劑生物堿類：毒扁豆堿27可逆性乙酰膽堿酯酶抑制劑溴新斯的明NeostigmineBromide3-[[(Dimethylamino)carbonyl]oxy]-N,N,N-trimethyl-benzenaminiumbromide用于重癥肌無力和術(shù)后腹氣脹及尿潴留?？赡嫘砸阴Ｄ憠A酯酶抑制劑溴新斯的明Neost28NeostigmineBromide的結(jié)構(gòu)特點(diǎn)NeostigmineBromide的結(jié)構(gòu)特點(diǎn)29NeostigmineBromide的代謝

主要代謝物是酯水解產(chǎn)物溴化3-羥基苯基三甲銨，具有與Neostigmine相似但較弱的活性NeostigmineBromide的代謝主要代謝物30Neostigmine與乙酰膽堿酯酶的相互作用過程

Neostigmine與乙酰膽堿酯酶的相互作用過程31NeostigmineBromide的發(fā)現(xiàn)NeostigmineBromide的發(fā)現(xiàn)32NeostigmineBromide同型藥物溴新斯的明NeostigmineBromide溴吡斯的明PyridostigmineBromide芐吡溴銨BenzpyriniumBromide地美溴銨DemecariumBromideNeostigmineBromide同型藥物溴新斯的明33非經(jīng)典的抗膽堿酯酶藥--抗AD藥他克林Tacrine多奈哌齊Donepezil卡巴拉汀Rivastigmine非經(jīng)典的抗膽堿酯酶藥--抗AD藥他克林Tacrine多34非經(jīng)典的抗膽堿酯酶藥--抗AD藥加蘭他敏Galantamine石杉堿甲HuperzineA美曲膦酯Metrifonate敵敵畏Dichlorvos，DDVP非經(jīng)典的抗膽堿酯酶藥--抗AD藥加蘭他敏Galantam35謝謝！謝謝！36第三章外周神經(jīng)系統(tǒng)藥物

第一節(jié)擬膽堿藥北京大學(xué)藥學(xué)院藥物化學(xué)系徐萍第三章外周神經(jīng)系統(tǒng)藥物

第一節(jié)擬膽堿藥北京大學(xué)藥學(xué)院藥物37擬膽堿藥

CholinergicDrugsM受體激動劑乙酰膽堿酯酶抑制劑擬膽堿藥

CholinergicDrugsM受體激動劑38M受體激動劑

muscarinicreceptoragonistsM受體的結(jié)構(gòu)及功能M受體激動劑的臨床應(yīng)用膽堿酯類M受體激動劑生物堿類M受體激動劑選擇性M受體亞型激動劑M受體激動劑

muscarinicreceptorago39乙酰膽堿受體的分類M受體：M1，M2，M3，M4，M5N受體：N1，N2乙酰膽堿受體的分類M受體：M1，M2，M3，M4，M540M受體的結(jié)構(gòu)-G蛋白偶聯(lián)受體人類M1受體演繹序列

M受體的結(jié)構(gòu)-G蛋白偶聯(lián)受體人類M1受體演繹序列41ACh與M1受體相互作用模式俯視圖

M受體上與乙酰膽堿季銨陽離子結(jié)合的負(fù)離子位點(diǎn)Asp105位于第三跨膜區(qū)，與酰基相互作用的Thr189位于第五跨膜區(qū)，與乙基橋相互作用的Tyr381位于第六跨膜區(qū)。ACh與M1受體相互作用模式俯視圖M受體上與乙酰膽堿季銨42M受體激活后的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)M受體激活后的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)43M受體激動劑的臨床應(yīng)用M樣作用：引起心肌收縮力減弱，心率減慢；消化道、呼吸道及其他臟器平滑肌收縮；動脈血管平滑肌松弛，血管舒張，但大劑量又可使靜脈血管收縮；腺體分泌增加。M受體激動劑屬于直接作用于膽堿受體的擬膽堿藥。M受體激動劑主要用于手術(shù)后腹氣漲、尿潴留；降低眼內(nèi)壓，治療青光眼；治療阿爾茨海默癥；大部分膽堿受體激動劑還具有嗎啡樣鎮(zhèn)痛作用，可用于止痛。M受體激動劑的臨床應(yīng)用M樣作用：引起心肌收縮力減弱，心率減慢44膽堿酯類M受體激動劑氯貝膽堿BethanecholChloride（±）-2-[(Aminocarbonyl)oxy]-N,N,N-trimethyl-1-propanaminiumchloride膽堿酯類M受體激動劑氯貝膽堿Bethanech45乙酰膽堿結(jié)構(gòu)改造ACh對所有膽堿能受體部位無選擇性，導(dǎo)致產(chǎn)生副作用。ACh為季銨結(jié)構(gòu)，不易透過生物膜，因此生物利用度極低。ACh化學(xué)穩(wěn)定性較差，在水溶液、胃腸道和血液中均易被水解或膽堿酯酶催化水解，失去活性。乙酰膽堿結(jié)構(gòu)改造ACh對所有膽堿能受體部位無選擇性，導(dǎo)致產(chǎn)46膽堿酯類M受體激動劑的構(gòu)效關(guān)系

五原子規(guī)則氨甲酰基取代使酯鍵穩(wěn)定膽堿酯類M受體激動劑的構(gòu)效關(guān)系五原子規(guī)則氨甲?；〈辊ユI47膽堿酯類M受體激動劑名稱結(jié)構(gòu)式臨床應(yīng)用乙酰膽堿Acetylcholine—醋甲膽堿Methacholine口腔粘膜干燥癥；支氣管哮喘診斷劑卡巴膽堿Carbachol青光眼；縮瞳氯貝膽堿Bethanechol腹氣脹；尿潴留膽堿酯類M受體激動劑名稱結(jié)構(gòu)式臨床應(yīng)用乙酰膽堿—醋甲膽48Bethanechol的手性S-異構(gòu)體的活性大大高于R-異構(gòu)體Bethanechol的手性S-異構(gòu)體的活性大大高于R-異構(gòu)49生物堿類M受體激動劑名稱結(jié)構(gòu)式臨床應(yīng)用毒蕈堿Muscarine

—毛果蕓香堿Pilocarpine青光眼

檳榔堿Arecoline驅(qū)絳蟲藥，瀉藥生物堿類M受體激動劑名稱結(jié)構(gòu)式臨床應(yīng)用毒蕈堿—毛果蕓香50生物堿類M受體激動劑毛果蕓香堿Pilocarpine

叔胺類化合物。但在體內(nèi)仍以質(zhì)子化的季銨正離子為活性形式。生物堿類M受體激動劑毛果蕓香堿Piloc51Pilocarpine的穩(wěn)定性Pilocarpine的穩(wěn)定性52Pilocarpine的衍生藥物前藥：生物利用度，化學(xué)穩(wěn)定性氨甲酸酯類似物：長效Pilocarpine的衍生藥物前藥：生物利用度，化學(xué)穩(wěn)定性53選擇性M受體亞型激動劑西維美林Cevimeline（M1/M3）2000年上市，口腔干燥癥呫諾美林Xanomeline（M1）阿爾茨海默病選擇性M受體亞型激動劑西維美林Cevimeline（M154乙酰膽堿酯酶抑制劑

AcetylcholinesteraseInhibitors乙酰膽堿酯酶的結(jié)構(gòu)及其水解乙酰膽堿的機(jī)理可逆性乙酰膽堿酯酶抑制劑不可（難）逆性乙酰膽堿酯酶抑制劑乙酰膽堿酯酶復(fù)活劑乙酰膽堿酯酶抑制劑

Acetylcholinesterase55ACh的生物合成、貯存、釋放和攝取

ACh的生物合成、貯存、釋放和攝取56乙酰膽堿的生物合成及降解乙酰膽堿的生物合成及降解57乙酰膽堿酯酶的結(jié)構(gòu)蛇毒素Fasciculin與鼠乙酰膽堿酯酶復(fù)合物二聚體的條帶結(jié)構(gòu)

乙酰膽堿酯酶的結(jié)構(gòu)蛇毒素Fasciculin與鼠乙酰膽堿酯58乙酰膽堿酯酶的結(jié)構(gòu)乙酰膽堿酯酶單體為橢球型分子，其分子結(jié)構(gòu)最顯著的特點(diǎn)是在表面有一向內(nèi)凹陷的深而窄的峽谷。其催化三聯(lián)體的構(gòu)成（Ser-His-Glu）與通常絲氨酸蛋白酶（Ser-His-Asp）有所不同。

AChE活性中心位于谷底，由三個(gè)主要區(qū)域組成：酯解部位陰離子部位疏水性區(qū)域乙酰膽堿酯酶的結(jié)構(gòu)乙酰膽堿酯酶單體為橢球型分子，其分子結(jié)構(gòu)59乙酰膽堿結(jié)合于鼠乙酰膽堿酯酶活性中心峽谷

乙酰膽堿結(jié)合于鼠乙酰膽堿酯酶活性中心峽谷60乙酰膽堿酯酶催化乙酰膽堿水解機(jī)制

ACh-AChE可逆復(fù)合物乙酰化酶廣義堿催化乙?；傅乃庥坞x酶乙酰膽堿酯酶催化乙酰膽堿水解機(jī)制ACh-AChE乙酰化酶61乙酰膽堿酯酶催化乙酰膽堿水解機(jī)制

乙酰膽堿酯酶催化乙酰膽堿水解機(jī)制62可逆性乙酰膽堿酯酶抑制劑生物堿類：毒扁豆堿季銨類：溴新斯的明叔胺類：鹽酸多奈哌齊其他類可逆性乙酰膽堿酯酶抑制劑生物堿類：毒扁豆堿63可逆性乙酰膽堿酯酶抑制劑溴新斯的明NeostigmineBromide3-[[(Dimethylamino)carbonyl]oxy]-N,N,N-trimethyl-benzenaminiumbromide用于重癥肌無力和術(shù)后腹氣脹及尿潴留。可逆性乙酰膽堿酯酶抑制劑溴新