免疫球蛋白在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中的應(yīng)用課件

靜脈滴注免疫球蛋白在神經(jīng)系統(tǒng)疾病中的應(yīng)用

二十世紀(jì)八十年代，人們首先應(yīng)用IVIg(intravenousimmuneglobulin）治療原發(fā)性和繼發(fā)性免疫缺陷病，由于其沒有長期的副作用，現(xiàn)已被廣泛用于自身免疫病的治療。在神經(jīng)系統(tǒng)疾病中，GBS、CIDP、MMN、MG、MS及DM/PM等的發(fā)病均涉及免疫機(jī)制，因此，各國科學(xué)家進(jìn)行了IVIg治療神經(jīng)系統(tǒng)疾病的觀察，特別是多項隨機(jī)、對照的臨床實驗，證明其對上述病種的有效性，為臨床應(yīng)用提供了循證醫(yī)學(xué)的依據(jù)。（一）GBS臨床表現(xiàn)：急性起病，四肢對稱性弛緩性癱瘓，腱反射減弱或消失，腦脊液蛋白-細(xì)胞分離等。分型：根據(jù)臨床、神經(jīng)病理和電生理特點(diǎn)運(yùn)動-感覺型、純運(yùn)動型、Miller-Fisher型、球變異型、植物神經(jīng)功能不全型等類型。血漿置換（PE）已被證明可以降低GBS患病率，縮短病程，但它需要復(fù)雜的儀器設(shè)備，對于植物神經(jīng)功能不全的患者也不宜采用。

VanderMeche等（1992）首先報告一組IVIg治療GBS的隨機(jī)對照臨床試驗。與PE比較，前者有效率53%，后者為34%，臨床功能分級評定獲得一個級別改善的平均時間分別為27天和41天，說明IVIg優(yōu)于PE。Bril等在一項隨機(jī)對照的開放性試驗中，于一個月時評定療效發(fā)現(xiàn)IVIg與PE無顯著差別，但后者有更多的并發(fā)癥出現(xiàn)。另一項多中心、隨機(jī)對照研究，比較IVIg、PE、PE治療后再予以IVIg三種療法，第四周時療效評定無顯著差別。

Hughes對近年臨床試驗系統(tǒng)復(fù)習(xí)并進(jìn)行meta分析之后，發(fā)現(xiàn)對病情嚴(yán)重，失去行走能力，病程少于2周的GBS，用IVIg和PE治療后4周時采用七級功能障礙評分法判定治療效果，兩組間無顯著差異；達(dá)到獨(dú)立行走所需時間、死亡率、一年后不依靠幫助仍不能行走的患者比例等方面均無顯著差異。說明IVIg和PE在促進(jìn)GBS恢復(fù)方面效果相同，而PE之后再予以IVIg并不比單純PE治療更有效，大劑量IVIg較小劑量可能更有效。IVIg與PE同樣有效。對于兒童型、成人輕型、病程超過2周的GBS，IVIg的治療效果有待于更多隨機(jī)對照試驗的證實。初次使用IVIg或PE后具有相同的復(fù)發(fā)率，約10%，復(fù)發(fā)往往見于在疾病早期即接受治療的患者。復(fù)發(fā)病例再次使用IVIg是否有效仍不肯定。但許多專家建議仍應(yīng)重復(fù)原先的治療，劑量要減少一半，不主張由IVIg換為PE，或由PE換為IVIg。IVIg和大劑量皮質(zhì)類固醇激素聯(lián)合應(yīng)用能否提高GBS療效，至今尚無定論。一項沒有對照且病例數(shù)較少的研究報告，IVIg和大劑量甲基強(qiáng)的松龍聯(lián)合應(yīng)用使GBS患者獲得了更迅速的恢復(fù)。（二）CIDPCIDP是一種免疫介導(dǎo)的主要損害周圍神經(jīng)髓鞘的疾病，以進(jìn)行性或復(fù)發(fā)性對稱性肢體運(yùn)動或感覺障礙為特點(diǎn)，病程在2個月以上。臨床過程分持續(xù)進(jìn)展型、復(fù)發(fā)-緩解型和階梯進(jìn)展型。該病常導(dǎo)致殘疾，甚至死亡。傳統(tǒng)上采用皮質(zhì)類固醇激素或PE療法，治療無效者常給予免疫抑制劑。（三）MMNMMN是一種免疫介導(dǎo)的多灶性慢性周圍神經(jīng)病。以非對稱性、緩慢進(jìn)展的肢體無力為主要特點(diǎn)，以上肢遠(yuǎn)端為主，一般不累及感覺神經(jīng)，電生理表現(xiàn)為持續(xù)性、節(jié)段性運(yùn)動神經(jīng)傳導(dǎo)阻滯，大部分患者血中神經(jīng)節(jié)苷酯抗體（GM1）滴度升高。MMN用激素和PE治療無效，靜脈注射環(huán)磷酰胺有效。一項隨訪了4～8年的臨床研究發(fā)現(xiàn)，MMN經(jīng)IVIg治療后獲得改善，其后間斷性重復(fù)療程，雖治療頻率和Ig劑量逐漸減少，但與每次治療前比較肌力仍有所改善，但就整個病程來說，患者的肌力在下降，IVIg治療可使原有的節(jié)段性神經(jīng)傳導(dǎo)阻滯消失，但又會產(chǎn)生新的傳導(dǎo)阻滯。因此IVIg治療MMN的遠(yuǎn)期效果尚待研究。（四）皮肌炎（dermatomyositis，DM） 皮肌炎是以進(jìn)行性肌無力和皮疹為主要表現(xiàn)的炎癥性疾病，發(fā)病機(jī)制為自身抗體介導(dǎo)、補(bǔ)體依賴、主要攻擊肌肉毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞的免疫反應(yīng)。傳統(tǒng)上采用皮質(zhì)類固醇激素或免疫抑制劑治療，對效果不佳或有禁忌癥的患者有必要采用其它有效的療法。IVIg治療DM有效見于多篇臨床報告，一項前瞻性、雙盲、采用安慰劑對照的臨床試驗也證實IVIg可顯著改善DM的臨床癥狀，而且對獲效患者治療后肌肉活檢可見肌纖維直徑增大，數(shù)量增多，毛細(xì)血管直徑減小，肌內(nèi)衣毛細(xì)血管上膜攻擊復(fù)合物（C5b-9）沉積減少，細(xì)胞間粘附分子-1（ICAM-1）、MHC-1和TGF-β1的表達(dá)也減少，可溶性白介素-2受體血清水平下降。然而，IVIg不是對所有DM病人有效，單純IVIg治療不能抑制疾病活動，需依賴合用激素。因此，當(dāng)患者對激素或免疫抑制劑治療有禁忌癥、或副作用太大不能堅持治療時，可將IVIg作為一線治療。（五）Lambert-Eatonmyasthenicsyndrome，LEMSLEMS是一種自身免疫性疾病，其抗體針對神經(jīng)肌肉接頭突觸前膜上的電壓門控鈣通道。60%伴有惡性腫瘤，大部分為小細(xì)胞肺癌。臨床表現(xiàn)為肌無力，以下肢為主，腱反射低下，植物神經(jīng)功能障礙如口干、便秘、勃起障礙等，眼外肌也可受累。除特異性抗腫瘤治療外，大劑量皮質(zhì)激素、硫唑嘌呤或環(huán)孢素以及PE療法可緩解神經(jīng)癥狀。IVIg（1-2g/kg/天，連續(xù)2天）能夠顯著改善神經(jīng)功能，且血清抗鈣通道自身抗體的滴度顯著下降。其療效高峰期在2-4周，8周后療效逐漸下降。

IVIg可能有效的疾病MGMSPMSMS（SPS）最近一篇綜述復(fù)習(xí)了四個隨機(jī)和半隨機(jī)的臨床對照試驗，發(fā)現(xiàn)對中、重度MG，IVIg與PE在2-4周時療效一致，對中度MG，IVIg與甲基強(qiáng)的松龍具有相似的療效，但一項對輕、中度MG采用IVIg與安慰劑對照的試驗，治療6周時療效評定并無顯著差別。因此，對于IVIg在MG中的治療效果仍需進(jìn)行較多的研究。（二）多發(fā)性硬化（multiplesclerosis，MS）MS是中樞神經(jīng)系統(tǒng)炎性脫髓鞘疾病，大多數(shù)以復(fù)發(fā)-緩解為特點(diǎn)，由于其發(fā)病的免疫機(jī)制，治療主要包括皮質(zhì)類固醇激素和免疫療法。Sorensen綜述了四個雙盲對照臨床試驗并進(jìn)行了meta分析，結(jié)果顯示IVIg可減少復(fù)發(fā)率，減慢疾病的進(jìn)展，MRI顯示新病灶減少，但對慢性視覺和運(yùn)動癥狀體征并無改善作用，對繼發(fā)進(jìn)展型MS，該療法也無減緩疾病進(jìn)展的效果。因此，IVIg還不能作為MS的一線治療，對那些不能耐受激素或其它免疫治療的患者可考慮使用，其理想的治療劑量有待確定。（四）僵人綜合征（stiff-mansyndrome，SMS）SMS以持續(xù)性肌肉僵直，姿勢異常，自發(fā)性或活動誘發(fā)性及反射性痙攣為特點(diǎn)。因許多病例血清中存在高水平的谷氨酸脫羧酶抗體，而被認(rèn)為系自身免疫性。該病服用安定類或Baclofen通常有效，對難治病例已有IVIg治療獲得改善的報告，但缺乏隨機(jī)對照的臨床試驗證實其臨床療效。

IVIg或許有效的疾病兒童難治性癲癇血管炎或CNS繼發(fā)性炎性疾?。ǘ┭苎谆蛑袠猩窠?jīng)系統(tǒng)繼發(fā)性炎性疾病川崎病是一種兒童發(fā)熱性疾病，其神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥包括無菌性腦膜炎、卒中、腦病和面癱，其發(fā)病可能與抗內(nèi)皮細(xì)胞抗體有關(guān)。IVIg已成為該病治療的主要方法。累及神經(jīng)系統(tǒng)的血管炎中，IVIg治療有效僅見個別病例報告。系統(tǒng)性紅斑狼瘡IVIg治療的開放性試驗和小樣本隨機(jī)對照研究發(fā)現(xiàn)其維持緩解的效果與環(huán)磷酰胺一樣。一些專家推薦將IVIg用于抗磷脂抗體綜合征的治療，但一項規(guī)模較小的多中心試驗發(fā)現(xiàn)其并不能防治該綜合征造成的繼發(fā)性流產(chǎn)。由于此類疾病確診病例較少，研究其療效實屬不易。

IVIg治療無效的疾病已初步證實，包涵體肌炎、肌萎縮側(cè)索硬化癥、POEMS綜合征、副腫瘤性小腦變性、感覺性神經(jīng)病以及腦病、感染后抽搐（tics）應(yīng)用IVIg治療無效。IVIg治療劑量與療程初次應(yīng)用，總劑量為2g/kg體重，在2～5天或2周內(nèi)分次給予。多數(shù)采用400mg/kg體重/天，連用5天為一個療程。若疾病復(fù)發(fā)，可重復(fù)療程。法國一項多中心研究，發(fā)現(xiàn)IVIg治療病情嚴(yán)重、需呼吸支持的GBS患者時，采用上述每日劑量，連用6天的效果優(yōu)于3天。對于慢性進(jìn)行性疾病，應(yīng)根據(jù)個體反應(yīng)，每間隔2～4周重復(fù)一療程治療，或在出現(xiàn)疾病復(fù)發(fā)的最早征象時立即給予總劑量2g/kg體重的重復(fù)治療，一部分患者經(jīng)幾次重復(fù)治療后癥狀穩(wěn)定，可適當(dāng)延長其治療間隔。IVIg治療可引起嚴(yán)重頭痛，但未見顱內(nèi)出血發(fā)生，減慢靜滴速度或給予小劑量β受體阻滯劑可緩解。無菌性腦膜炎發(fā)生率達(dá)11%，有偏頭痛史者易發(fā)生，其機(jī)制不清，推測與IgG引起組胺、血清素、前列腺素的釋放，刺激腦膜微血管結(jié)構(gòu)，引起血管舒縮有關(guān)。該病為自限性，數(shù)天之內(nèi)可自行緩解，也可給予非甾體類抗炎藥物口服。IVIg可造成腦脊液中IgG濃度達(dá)正常值上限的1.5～7倍。IVIg輸注后引起的暫時性腦病與血管痙攣有關(guān)，TCD可發(fā)現(xiàn)大腦中動脈的痙攣。IVIg使血液凝固性增高，對老年人、既往有高血壓、心腦血管病以及長期臥床的患者易引起腦梗塞、心肌梗塞和深靜脈血栓形成等血栓栓塞性并發(fā)癥。

IVIg引起腎功能衰竭已有多例報告。輸注Ig后發(fā)現(xiàn)血肌酐水平升高，在伴糖尿病的老年患者更明顯。由于IVIg中含蔗糖等穩(wěn)定劑，易引起腎小管壞死，造成腎功能衰竭。因此IVIg治療后應(yīng)觀察隨訪腎功能。IVIg后亦見少數(shù)溶血性貧血、白細(xì)胞和中性粒細(xì)胞減少的報告。輸注血液制品有傳播病毒的危險，包括HAV、HBV、HCV、HIV、HTLV、皰疹病毒等。已有報告IVIg治療引起HCV感染，甚至流行，其原因與所使用IVIg在生產(chǎn)中對病毒過濾、滅活不夠有關(guān)。其它病毒感染未見報告。近年來，其它感染因子如導(dǎo)致變異型Creuzfeldt-Jakob病的朊蛋白的傳播也引起人們的重視。為了預(yù)防輸注Ig引起疾病傳播，各國獻(xiàn)血中心制定了嚴(yán)格的標(biāo)準(zhǔn)和質(zhì)量控制措施。包括對獻(xiàn)血員的醫(yī)學(xué)體檢、生活史分析和病毒學(xué)檢測更加嚴(yán)格，而在IVIg生產(chǎn)過程中采用高水平的病毒分離和滅活手段來保證其產(chǎn)品安全可靠。IVIg治療機(jī)理IVIg制劑由完整的IgG分子組成，其亞成分與正常人體血清一致，還包含微量的IgA、可溶性CD4、CD8、HLA分子和某些細(xì)胞因子。免疫功能正常的人靜脈輸入Ig的半衰期為3周。IgG的FC區(qū)可保證其與吞噬細(xì)胞、B細(xì)胞和其它細(xì)胞上的FCγ受體，以及與FC結(jié)合的血漿蛋白成分如補(bǔ)體相互作用。因此，IVIg治療機(jī)理是復(fù)雜的，同一種疾病中可能有多種機(jī)制共同起作用，達(dá)到免疫調(diào)節(jié)的效果。Figure2.TheIgGMolecule.ThesiteofinteractionsbetweenIgGandantigen(epitope)isshown,asarebindingsitesforC1qandactivatedC3bandC4bandsitesofinteractionbetweentheheavy(H)chainsofIgGandFcreceptortypesI,II,andIII.Vdenotesvariableregion,Cconstantregion,andLlightchain.Figure1.ImmunomodulatoryEffectsofImmuneGlobulinonBCellsandTCells.Arrowsindicatethesitestargetedfortheeffectofimmuneglobulin.ImmuneglobulininterfereswiththeselectionofB-cellrepertoires,down-regulatesorup-regulatesantibodyproduction,neutralizespathogenicautoantibodiesandT-cellsuperantigens,modulatestheactivationandfunctionofeffectorTcellsandtheproductionbyCD4Tcellsofcytokinesmediatedbytype1andtype2helper-T-cells,andcontrolscellgrowth.（一）抑制致病性自身抗體的產(chǎn)生正常人血清中含自身抗體的抗獨(dú)特型，由于一種IVIg制劑來自數(shù)千至上萬人的血漿，因此含有大量的抗獨(dú)特型。在高分辨率電子顯微鏡下可見IVIg中有IgG二聚體，這種獨(dú)特型與抗獨(dú)特型之間的相互作用可能與某些疾病的治療有關(guān)。如LEMS患者經(jīng)IVIg治療后血清自身抗體滴度下降，且與臨床癥狀改善一致。巨噬細(xì)胞上的FCRB受體可避免IgG的分解，輸注IVIg使FCRB受體飽和，整體IgG分解代謝加快；IgG結(jié)合在B細(xì)胞受體上通過負(fù)性信號使骨髓B淋巴細(xì)胞總數(shù)下降，從而使自身抗體產(chǎn)生減少。（二）抑制補(bǔ)體產(chǎn)生，阻止膜攻擊復(fù)合物形成體外和體內(nèi)試驗均證實IVIg可使補(bǔ)體失活，阻止膜攻擊復(fù)合物（C5b-9）的形成以及在肌肉毛細(xì)血管上的沉積。皮肌炎在IVIg治療后可見肌內(nèi)衣毛細(xì)血管上C3b和C5b-9數(shù)量減少。（三）FC受體抑制與激活的調(diào)節(jié)原發(fā)性血小板減少性紫癜用IVIg治療有效與FC受體的調(diào)節(jié)密切相關(guān)。神經(jīng)和肌肉等組織上巨噬細(xì)胞FC受體抑制后，導(dǎo)致抗體依賴、細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒性反應(yīng)受抑制，從而阻止炎癥性神經(jīng)疾病的脫髓鞘改變。Figure3.MembersoftheFamilyofHumanFcReceptors.Listedbeloweachreceptorarethecellsonwhicheachreceptorisexpressed.Semicircularstructuresintheextracytoplasmicregionrepresentimmunoglobulin-likedomains.IndividualsubunitsofFcreceptorsintheintracytoplasmicregionarelabeledand.Theimmunoreceptortyrosine-basedactivationmotifsaredepictedasbluebands,andtheimmunoreceptortyro