硝酸酯在心血管疾病中的應(yīng)用課件

硝酸酯在心血管疾病中的應(yīng)用2016-10-14硝酸酯在心血管疾病中的應(yīng)用2016-10-14硝酸酯類藥物在臨床上廣泛存在的問題適應(yīng)癥掌握不嚴(yán)格：對非冠心病的胸疼、胸悶患者靜點(diǎn)硝酸酯類藥物用藥方法不正確：靜點(diǎn)硝酸酯聯(lián)合口服其他硝酸酯長效劑型，此外還臨時(shí)舌下含服硝酸甘油；或者同一患者不斷加量劑型選擇不合理：應(yīng)用藥理學(xué)不合理的靜脈5-單硝酸制劑對耐藥重視不夠：頭疼和低血壓：血壓正常的“胸悶”患者口服硝酸酯有可能出現(xiàn)低血壓或者劇烈頭疼現(xiàn)象，臨床醫(yī)師不太注意相互作用：硝酸酯類藥物不能與5-磷酸二酯酶抑制劑聯(lián)合使用；硝酸甘油聯(lián)合肝素會降低肝素的相互作用助溶劑與潛溶劑的影響：硝酸酯類藥物在臨床上廣泛存在的問題適應(yīng)癥掌握不嚴(yán)格：對非冠心

藥理學(xué)目錄1

臨床用途2

不良反應(yīng)3耐藥、助溶劑等相關(guān)問題4藥理學(xué)目錄1臨床用途2不良反應(yīng)3耐藥、助溶簡史1768年WilliamHeberder首次描述了心絞痛癥狀1847年合成炸藥-硝酸甘油1867年首次應(yīng)用亞硝酸異戊酯吸入治療心絞痛1879年WilliamMurrell首次應(yīng)用硝酸甘油治療心絞痛（Lancet雜志）1918年首次用于心絞痛診斷1950年增加預(yù)防心絞痛發(fā)作的適應(yīng)癥1987年發(fā)現(xiàn)此類藥物是通過釋放NO來介導(dǎo)藥理學(xué)作用1999年德國柏林舉行“硝酸酯120年臨床應(yīng)用紀(jì)念”大會。今天硝酸酯仍然是治療ACS、心衰等疾病療效可靠的重要藥物簡史1768年WilliamHeberder首次描

硝酸酯類藥物的分類

硝酸甘油（NTG）二硝酸異山梨酯（ISDN）

-消心痛、異舒吉單硝酸異山梨酯（ISMN）

-依姆多、

魯南欣康、異樂啶硝酸酯類藥物的分類硝酸甘油（NTG）硝酸酯的作用機(jī)制:外源性的NO供體有機(jī)硝酸鹽R-O-NO2NOR-S-N=OL-精氨酸NO（內(nèi)源性）NO受體鳥苷酸環(huán)化酶GTPcGMP與巰基-SH結(jié)合血管平滑肌細(xì)胞內(nèi)Ca2+↓內(nèi)皮細(xì)胞亞硝基硫醇（外源性）血管平滑肌細(xì)胞

谷胱甘肽轉(zhuǎn)移酶的催化↑抑制Ca2+內(nèi)流減少細(xì)胞內(nèi)Ca2+釋放增加細(xì)胞內(nèi)Ca2+排出硝酸酯的作用機(jī)制:外源性的NO供體有機(jī)硝酸鹽R-O-N大中小容量血管擴(kuò)張：

-回心血量下降

-心室容積下降

-左心室灌注壓、收縮壓下降-心室壁張力下降（心肌需氧量的決定因素）

-心肌前負(fù)荷下降心肌氧需求量硝酸酯劑量依賴性的血管舒張效應(yīng)冠脈輸送血管擴(kuò)張：

-有利于血液向缺血區(qū)的流動，增加灌注與供氧-擴(kuò)張側(cè)枝血管-有利于血液經(jīng)側(cè)枝更多地分流至缺血區(qū)-避免“竊血”現(xiàn)象血液重分布—改善缺血區(qū)灌注阻力小動脈擴(kuò)張

:

-心臟后負(fù)荷下降

-心肌氧需求量進(jìn)一步下降（MVO2）伴隨的負(fù)效應(yīng)

-反射性心動過速和心肌收縮力增加

-增加氧耗量 系統(tǒng)收縮壓局部血管阻力大中小容量血管擴(kuò)張：硝酸酯：劑量依賴性的血管舒張效應(yīng)

小劑量：大的容量血管（靜脈）擴(kuò)張，LVEDP

中劑量：大的傳輸動脈擴(kuò)張（心外膜下冠狀A(yù)）大劑量：阻力小動脈擴(kuò)張BP

靜脈(容量血管)動脈(傳導(dǎo)血管)小動脈(阻力血管)基線NitratedoseAbramsJ,AmHeartJ,110;216-24,1985硝酸酯：劑量依賴性的血管舒張效應(yīng)小劑量：大的容量血管（靜硝酸酯血液動力學(xué)效應(yīng)平滑肌細(xì)胞舒張擴(kuò)張血管降低前負(fù)荷降低后負(fù)荷血管阻力冠脈痙攣抑制心臟輸出阻力tPCP/PAP心室舒張末壓舒張張力冠脈血流心輸出量靜脈擴(kuò)張靜脈容量血管小動脈擴(kuò)張外周阻力血管冠狀血管擴(kuò)張冠狀血管最佳O2平衡O2

消耗O2

供應(yīng)PCP=PulmonarycapillarypressurePAP=PulmonaryarterialpressureO2供應(yīng)PCP=PulmonarycapillarypressurePAP=Pulmonaryarterialpressure硝酸酯血液動力學(xué)效應(yīng)常用藥物特點(diǎn)—硝酸甘油1）易吸收，生物利用度高（80%）；肝臟首過效應(yīng)嚴(yán)重（<10%）；2）起效快（

2-3min起效，5min達(dá)最大效應(yīng)，持續(xù)20-30min）；3）性質(zhì)不穩(wěn)定，需要避光保存；易吸附于聚氯乙烯輸液器。4）靜滴起效快，代謝快，易于控制和調(diào)整，避免首過效應(yīng)，不可直接靜脈注射。5）小劑量、間斷給藥，連續(xù)維持用藥易發(fā)生耐藥（6-8h間期/d）；6）長期用藥者不可驟停藥，應(yīng)緩慢停用，或停用靜脈前口服片劑。0常用藥物特點(diǎn)—硝酸甘油1）易吸收，生物利用度高（80%）；肝常用藥物特點(diǎn)—硝酸異山梨酯（消心痛）1）口服吸收完全，肝臟首過效應(yīng)明顯，生物利用度約為

20%-25%；舌下含服生物利用度約60%。2）平片口服15-40min起效，作用持續(xù)2-6小時(shí)；

緩釋片約60min起效，作用可持續(xù)12h；舌下含服，2-5min起效，15min達(dá)最大效應(yīng)，持續(xù)1-2h。3）代謝產(chǎn)物經(jīng)腎排出，不能經(jīng)血液透析清除。常用藥物特點(diǎn)—硝酸異山梨酯（消心痛）1）口服吸收完全，肝臟首常用藥物特點(diǎn)—單硝酸異山梨酯1）口服胃腸道吸收完全，無肝臟首過清除效應(yīng)，利用度近乎100%；2）無需肝臟代謝，直接發(fā)揮作用；

主要經(jīng)腎臟排出，其次為膽汁排泄。腎功能受損對本藥清除無影

響，且由血液透析清除。3）平片：30-60min起效，作用持續(xù)3-6h；

緩釋片：60-90min起效，作用持續(xù)12h，t1/2=4-5h。4）該藥無肝臟首過消除效應(yīng)，但靜脈滴注的起效、達(dá)峰及穩(wěn)態(tài)時(shí)間明

顯延遲于口服；靜注可能造成血液動力學(xué)的急劇變化和難以預(yù)計(jì)的后

期藥物蓄積效應(yīng)。不宜使用靜脈劑型。常用藥物特點(diǎn)—單硝酸異山梨酯1）口服胃腸道吸收完全，無肝臟首硝酸酯類藥物比較

硝酸甘油硝酸異山梨酯5-單硝酸異山梨酯起效時(shí)間快，1~3min快，舌下含服3-5min；平片15-45min，緩釋片60min。慢，平片30-60min，緩釋片60-90min最大效應(yīng)5min舌下含服：15min緩慢，24小時(shí)左右，不易調(diào)整劑量清除半衰期3~5min，停藥后作用迅速消失靜脈20min；舌下含服1h；口服4h。4~5小時(shí)，停藥后血液中藥物不易消除生物利用度80%20%-25%100%脂溶性++++++首關(guān)效應(yīng)強(qiáng)有無活性代謝產(chǎn)物無5-ISMN2-ISMN無血液透析清除率低不能能硝酸酯類藥物比較硝酸甘油硝酸異山抗心肌缺血治療的常用硝酸酯藥物及劑量1藥物名稱常用劑量(mg)起效時(shí)間(min)持續(xù)時(shí)間硝酸甘油

舌下含服

噴劑

透皮貼片

靜脈滴注硝酸異山梨酯

舌下含服

口服平片

口服緩釋制劑

靜脈滴注5-單硝酸異山梨酯

口服平片

口服緩釋制劑0.3-0.6mg0.4mg5-10mg5-200ug/min2.5-15mg5-40mg,2-3次/日

40-80mg,1-2次/日1.25-5mg/h10-20mg,2次/日60-120mg,1次/日或50-100mg,1次/日2-32-330-60即刻2-515-4060-9030-6060-90同上20-30min20-30min8-12h連續(xù)滴注12-24h即耐藥1-2h4-6h10-14h連續(xù)滴注12-24h即耐藥3-6h10-14h同上抗心肌缺血治療的常用硝酸酯藥物及劑量1藥物名稱常用劑量(mg適應(yīng)證冠心病--急性冠脈綜合征--慢性穩(wěn)定型心絞痛--無癥狀心肌缺血心力衰竭--急性心力衰竭--慢性心力衰竭急性加重期高血壓危象和圍手術(shù)期高血壓適應(yīng)證冠心病適應(yīng)證冠心病

--急性冠脈綜合征--慢性穩(wěn)定型心絞痛--無癥狀心肌缺血心力衰竭--急性心力衰竭；--慢性心力衰竭高血壓危象和圍手術(shù)期高血壓1）包括ST段抬高型MI、非ST段抬高型MI、不穩(wěn)定型心絞痛等；2）硝酸甘油：含服0.3-0.6mg，每5min一次，總量不超過1.5mg；靜滴，起始劑量5-10g/min，每3-5min以5-10g/min遞增劑量，一般不超過200g/min。應(yīng)間斷用藥。3）檢測血壓。盡可能加用改善預(yù)后的-受體阻滯劑和/或ACEI。當(dāng)出現(xiàn)血壓下降等限制上述藥物合用的情況時(shí)，應(yīng)首先停用硝酸酯，為-受體阻滯劑或ACEI的使用提供空間。4）臨床試驗(yàn)：多個(gè)隨機(jī)臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示，硝酸酯可使急性心肌梗死病死率降低35%；溶栓的基礎(chǔ)上加用硝酸酯，可進(jìn)一步小幅降低急性心肌梗死病死率，每治療1000名患者可減少3-4個(gè)死亡。適應(yīng)證冠心病1）包括ST段抬高型MI、非ST段抬高型MI、不2022/12/1517適應(yīng)證冠心病

--急性冠脈綜合征

--慢性穩(wěn)定型心絞痛--無癥狀心肌缺血心力衰竭--急性心力衰竭；--慢性心力衰竭高血壓危象和圍手術(shù)期高血壓1）慢性穩(wěn)定性心絞痛的抗缺血治療中，應(yīng)首選-受體阻滯劑。只有在其存禁忌證，或單藥療效欠佳時(shí)，可使用硝酸酯及/或鈣通道阻滯劑。臨床實(shí)踐中，通常采用聯(lián)合用藥進(jìn)行抗心絞痛治療。2）-受體阻滯劑與硝酸酯聯(lián)合可相互取長補(bǔ)短。2022/12/1217適應(yīng)證冠心病1）慢性穩(wěn)定性心絞痛的抗適應(yīng)證冠心病--急性冠脈綜合征--慢性穩(wěn)定型心絞痛

--無癥狀心肌缺血心力衰竭--急性心力衰竭；--慢性心力衰竭高血壓危象和圍手術(shù)期高血壓1）無癥狀心肌缺血臨床常見。研究表明，接近80%-100%的心肌梗死、不穩(wěn)定性心絞痛患者存在無癥狀性心肌缺血。2）

聯(lián)合應(yīng)用-受體阻滯劑、硝酸酯和/或鈣通道阻滯劑等進(jìn)行長期抗缺血治療。適應(yīng)證冠心病1）無癥狀心肌缺血臨床常見。研究表明，接近80%2022/12/1519適應(yīng)證冠心病--急性冠脈綜合征--慢性穩(wěn)定型心絞痛--無癥狀心肌缺血心力衰竭：--急性心力衰竭；--慢性心力衰竭高血壓危象和圍手術(shù)期高血壓1）急性心力衰竭：機(jī)制：擴(kuò)張靜脈，減輕肺淤血；合并高血壓、冠狀動脈缺血和重度二尖瓣關(guān)閉不全者更適宜；常以硝酸甘油10-20μg/min作為起始劑量，最高可增至200μg/min。2）慢性心力衰竭：a.-受體阻滯劑、ACEI或ARB及利尿劑等標(biāo)準(zhǔn)治療的基礎(chǔ)上，

對仍有明顯充血性癥狀的慢性收縮性心力衰竭患者可加用硝酸酯，以減輕靜息或活動時(shí)的呼吸困難癥狀，改善運(yùn)動耐量；b.左心室射血分?jǐn)?shù)正常的舒張性心功能不全。2022/12/1219適應(yīng)證冠心病1）急性心力衰竭：機(jī)制：適應(yīng)證冠心病心力衰竭高血壓危象和圍手術(shù)期高血壓1）尤其適用于冠狀動脈缺血伴高血壓危象者；靜脈硝酸甘油亦常用于圍手術(shù)期的急性高血壓治療，尤其是實(shí)施冠狀動脈旁路移植術(shù)者。2）方法：硝酸甘油5μg/min開始，用藥過程中持續(xù)嚴(yán)密監(jiān)測血壓，逐漸遞增劑量，上限一般為100μg/min，切忌使血壓急劇過度下降。適應(yīng)證冠心病1）尤其適用于冠狀動脈缺血伴高血壓危象者；靜脈硝禁忌癥1）對硝酸酯過敏；2）急性下壁合并右室心肌梗死；3）收縮壓<90mmHg的嚴(yán)重低血壓狀態(tài)；4）肥厚性梗阻型心肌病伴左室流出道重度固定梗阻；5）重度主動脈瓣和二尖瓣狹窄；6）心臟壓塞或縮窄性心包炎；7）已使用磷酸二酯酶抑制劑者（如西地那非，可致血壓急劇下降）；8）顱內(nèi)壓增高者。禁忌癥1）對硝酸酯過敏；下列情況亦應(yīng)慎用：1）循環(huán)低灌注狀態(tài)2）心室率<50次/分，或>110次/分；3）青光眼；4）肺心病合并動脈低氧血癥；5）重度貧血。下列情況亦應(yīng)慎用：不良反應(yīng)硝酸酯類藥物頭痛面部潮紅低血壓心率加快皮疹不良反應(yīng)不良反應(yīng)硝酸酯類藥物頭痛面部潮紅低血壓心率加快皮疹不良反應(yīng)1.搏動性頭痛：與腦血管擴(kuò)張有關(guān)，連續(xù)用或減量可減輕；

------顱高壓不宜用2.低血壓：與血管擴(kuò)張有關(guān)，小劑量開始；坐/臥位用藥，偶有昏厥，平臥、下肢抬高；

------血容量不足不宜用3.心率加快：血管擴(kuò)張后反射性心率↑；減少劑量或加用β阻滯劑可減輕；

------血容量不足，低血壓不宜用不良反應(yīng)及合理用藥1.搏動性頭痛：不良反應(yīng)及合理用藥硝酸酯類藥物的相互作用硝酸酯類與磷酸二酯酶抑制劑：

硝酸酯類不宜與5型磷酸二酯酶（PDE5）抑制劑合用，誘發(fā)嚴(yán)重的心血管事件：西地那非、他達(dá)那非、伐地那非；

3型磷酸二酯酶抑制劑合用，上未有研究評價(jià)：米力農(nóng)、氨力農(nóng)靜脈硝酸酯類與肝素：有報(bào)道硝酸甘油靜脈制劑與普通肝素合用時(shí)可以降低肝素的抗凝作用，二硝酸異山梨酯靜脈制劑與肝素未見明顯相互作用。硝酸酯類藥物的相互作用硝酸酯類與磷酸二酯酶抑制劑：硝酸酯耐藥性、機(jī)制及預(yù)防定義：是指連續(xù)使用硝酸酯后血流動力學(xué)和抗缺血效應(yīng)的迅速減弱甚至消失的現(xiàn)象。--假性耐藥：發(fā)生于短期（1天）連續(xù)使用后，可能與交感-腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)等神經(jīng)激素的反向調(diào)節(jié)和血管容量增加有關(guān)。--真性耐藥（亦稱血管性耐藥）：最普遍，發(fā)生于長期（>3天）連續(xù)使用后引起血管結(jié)構(gòu)和功能的改變。--交叉性耐藥：是指使用一種硝酸酯后，抑制或削弱其它硝酸酯或NO供體性血管擴(kuò)張劑及內(nèi)源性NO等的作用。硝酸酯耐藥性、機(jī)制及預(yù)防定義：是指連續(xù)使用硝酸酯后血流動力學(xué)硝酸酯類藥物產(chǎn)生耐藥性的可能原因3

巰基耗竭鳥苷酸環(huán)化酶敏感性下降神經(jīng)內(nèi)分泌異常激活氧自由基的增加破壞NO的生成硝酸酯類藥物產(chǎn)生耐藥性的可能原因3巰基耗竭預(yù)防方法1、2①采用偏心法或間歇法給藥：即每日應(yīng)保持8-12h無藥期，具體方法見下表。②在低或無硝酸鹽期使用CCB或β受體阻滯劑，預(yù)防心絞痛和心血管反跳現(xiàn)象，心絞痛一旦發(fā)生可以臨時(shí)舌下含服硝酸甘油予以終止。

③聯(lián)合用藥,研究表明巰基供體藥物、ACEI、ARB、β受體阻滯劑他汀等藥物對于預(yù)防硝酸酯耐藥有益，因此提倡合并使用。④避免過度應(yīng)用：對于胸悶胸痛病因待定的患者，在不能排除ACS的初期，可以使用硝酸酯類藥物，一旦經(jīng)過檢查排除ACS，應(yīng)盡早停用。⑤避免聯(lián)合不必要的聯(lián)合應(yīng)用：同一天必應(yīng)采用長短硝酸酯混合使用的方法給藥（臨時(shí)舌下含服硝酸甘油終止缺血急性發(fā)作除外）預(yù)防方法1、2避免硝酸酯耐藥性的偏心給藥方法藥物名稱給藥方法硝酸甘油

靜脈滴注透皮貼片硝酸異山梨酯

靜脈滴注

口服平片

口服緩釋制劑5-單硝酸異山梨酯

口服平片

口服緩釋制劑連續(xù)靜滴10-12h后停藥，空出10-12h的無藥期敷貼10-12h后撤除，空出10-12h的無藥期連續(xù)靜滴10-12h后停藥，空出10-12h的無藥期每天3h給藥，每次間隔5h或每天4次給藥，每次間隔4h每天兩個(gè)給藥，每次間隔7-8h每天兩個(gè)給藥，每次間隔7-8h每天一次給藥避免硝酸酯耐藥性的偏心給藥方法藥物名稱給藥方法硝酸甘油

每天需有10-12h的硝酸酯藥物的無藥期

-偏心給藥，如:

消心痛:

第一天間隔>10-12h第二天7:00----11:00----15:00---19:00----------------7:00

5-ISMN短效劑型（bid）:兩次給藥間隔7h或8h

第一天間隔>14h第二天7:00---------13:00-----------------------7:00如何克服硝酸酯類藥物的耐藥性如何克服硝酸酯類藥物的耐藥性硝酸酯注射劑耐藥與合理用藥避免持續(xù)時(shí)間過長

靜脈硝酸酯類藥物應(yīng)用是為了迅速控制心肌缺血、穩(wěn)定血流動力學(xué)，改善癥狀，一旦病情穩(wěn)定，應(yīng)逐漸減少用量，過渡到口服藥物控制?？刂菩募∪毖獣r(shí)，一般病情穩(wěn)定后12-24h逐漸停用；

控制心衰時(shí)，一般在病情穩(wěn)定后24-48h逐漸停用；

控制血壓時(shí)，一旦血壓控制達(dá)到靶目標(biāo)，口服藥物起效時(shí)，即可停用。硝酸酯注射劑耐藥與合理用藥避免持續(xù)時(shí)間過長

給藥間期：

-“反跳性心絞痛”

-“反跳性血管痙攣收縮”

給藥次數(shù)過多且不均衡，難于長期堅(jiān)持

偏心給藥法的不足之處偏心給藥法的不足之處助溶劑5

硝酸酯藥物為脂溶性藥物，需要有機(jī)溶劑作為助溶劑或穩(wěn)定劑，如：酒精、丙二醇等才可以制成針劑溶液。滲透壓

注射劑的質(zhì)量要求：滲透壓要與血漿滲透壓相等或接近.供靜脈注射的大劑量注射劑還應(yīng)具有等張性。常用硝酸酯注射液的制劑特點(diǎn)助溶劑5

硝酸酯藥物為脂溶性藥物，需要有機(jī)溶劑作為助溶劑或穩(wěn)理想的硝酸酯制劑特點(diǎn)將高脂溶性的ISDN在不加入任何助溶劑的條件下生產(chǎn)成穩(wěn)定的水性針劑等張溶液無助溶劑（乙醇、丙二醇）不必稀釋直接給藥對血管壁刺激性小高品質(zhì)無顆粒污染高質(zhì)量包裝（先進(jìn)的密封系統(tǒng)）吸附少理想的硝酸酯制劑特點(diǎn)將高脂溶性的ISDN在不加入任何助溶劑的高滲透性乳酸性酸中毒中樞神經(jīng)系統(tǒng)抑制溶血局部靜脈炎呼吸心臟毒副反應(yīng)對已有肝、腎功能損害（減退）以及醇和醛脫氫酶呈減少患者更易造成嚴(yán)重不良反應(yīng)與后果助溶劑丙二醇具有不可忽視的潛在危險(xiǎn)高滲透性助溶劑丙二醇具有不可忽視的潛在危險(xiǎn)助溶劑丙二醇具有不可忽視的潛在危險(xiǎn)1985-1988年間Demey及其合作者報(bào)導(dǎo)靜脈滴注含有丙二醇的硝酸甘油制劑可引起:高滲不良反應(yīng)、溶血、乳酸性酸中毒及中樞神經(jīng)功能障礙Fligner報(bào)導(dǎo)局部應(yīng)用含丙二醇磺胺嘧啶銀于燒傷病員，透皮吸收使血中丙二醇峰濃度高于1059ug/ml，高滲造成不良反應(yīng)，患者尚出現(xiàn)呼吸心跳停止Keiner報(bào)導(dǎo)五名接受含有丙二醇靜脈藥物治療時(shí)，35份血清樣本及8份腦脊液樣本中丙二醇濃度分別為6-711ug/ml和11-599ug/ml，其代謝后致乳酸性酸中毒助溶劑丙二醇具有不可忽視的潛在危險(xiǎn)1985-1988年間De助溶劑酒精的弊端硝酸甘油針劑是硝酸甘油的無水酒精溶液5產(chǎn)生藥物相互作用酒精本身的毒性心臟抑制、心律失常酒精降低水溶液表面張力點(diǎn)滴劑量裝置流量減少25％酒精與其它藥物同時(shí)應(yīng)用

助溶劑酒精的弊端硝酸甘油針劑是硝酸甘油的無水酒精溶液5產(chǎn)生藥頭孢類抗生素目前是臨床上應(yīng)用十分廣泛的一類抗生素需要特別強(qiáng)調(diào)的是，如果在使用頭孢類抗生素期間或停藥2周內(nèi)飲酒及服用含有乙醇的藥物，就會出現(xiàn)腹痛、惡心、嘔吐、頭痛、頭暈、胸悶、面色潮紅、視物不清，甚至出現(xiàn)血壓下降、呼吸困難、神志不清、心力衰竭、驚厥、腦出血、心肌和肝腎損害等癥狀，這很可能是頭孢類藥物與酒精反應(yīng)所致的“雙硫侖樣反應(yīng)”。甲硝唑類、呋喃唑酮、酮康唑、磺胺類、奧美拉唑、雙胍類以及磺脲類降糖藥等藥物也可以引起類似反應(yīng)，應(yīng)用這些藥物時(shí)也應(yīng)避免使用含酒精的食品和藥品主要由于酒精的代謝物乙醛的氧化受到抑制，而使血液中的乙醛濃度升高所致，導(dǎo)致乙醛中毒酒精與藥物的相互作用頭孢類抗生素目前是臨床上應(yīng)用十分廣泛的一類抗生素酒精與藥物小結(jié)1、不同的硝酸酯類藥物藥代動力學(xué)、制劑特點(diǎn)、應(yīng)用方法、相互作用等不同1。2、硝酸酯類藥物劑量依賴的擴(kuò)張靜脈、小動脈以及擴(kuò)冠1。3、臨床的適用癥：冠心病、急性心衰/慢性心衰急性加重期、高血壓和圍手術(shù)期1。4、5-單硝酸異山梨酯口服吸收迅速完全、靜脈制劑無藥代動力學(xué)優(yōu)勢，無臨床應(yīng)用價(jià)值1、2。5、注意硝酸酯類藥物的相互作用：磷酸二酯酶抑制劑、肝素2。6、使用硝酸酯類靜脈注射劑，注意酒精、丙二醇等潛溶劑的潛在危險(xiǎn)及相互作用。7、硝酸酯類藥物與硝酸酯類藥物和硝普鈉均為控制急性左心衰的首選藥物，但是硝普鈉不宜用于冠心病、肝腎功能不全的心衰患者2。8、硝酸酯類藥物不建議用于出血性或者缺血性卒中伴高血壓患者2。9、避免長期和/或聯(lián)合使用硝酸酯類藥物。（臨時(shí)舌下含服硝酸甘油終止缺血急性發(fā)作除外）4小結(jié)1、不同的硝酸酯類藥物藥代動力學(xué)、制劑特點(diǎn)、應(yīng)用方法、相ThankyouThankyou硝酸酯在心血管疾病中的應(yīng)用2016-10-14硝酸酯在心血管疾病中的應(yīng)用2016-10-14硝酸酯類藥物在臨床上廣泛存在的問題適應(yīng)癥掌握不嚴(yán)格：對非冠心病的胸疼、胸悶患者靜點(diǎn)硝酸酯類藥物用藥方法不正確：靜點(diǎn)硝酸酯聯(lián)合口服其他硝酸酯長效劑型，此外還臨時(shí)舌下含服硝酸甘油；或者同一患者不斷加量劑型選擇不合理：應(yīng)用藥理學(xué)不合理的靜脈5-單硝酸制劑對耐藥重視不夠：頭疼和低血壓：血壓正常的“胸悶”患者口服硝酸酯有可能出現(xiàn)低血壓或者劇烈頭疼現(xiàn)象，臨床醫(yī)師不太注意相互作用：硝酸酯類藥物不能與5-磷酸二酯酶抑制劑聯(lián)合使用；硝酸甘油聯(lián)合肝素會降低肝素的相互作用助溶劑與潛溶劑的影響：硝酸酯類藥物在臨床上廣泛存在的問題適應(yīng)癥掌握不嚴(yán)格：對非冠心

藥理學(xué)目錄1

臨床用途2

不良反應(yīng)3耐藥、助溶劑等相關(guān)問題4藥理學(xué)目錄1臨床用途2不良反應(yīng)3耐藥、助溶簡史1768年WilliamHeberder首次描述了心絞痛癥狀1847年合成炸藥-硝酸甘油1867年首次應(yīng)用亞硝酸異戊酯吸入治療心絞痛1879年WilliamMurrell首次應(yīng)用硝酸甘油治療心絞痛（Lancet雜志）1918年首次用于心絞痛診斷1950年增加預(yù)防心絞痛發(fā)作的適應(yīng)癥1987年發(fā)現(xiàn)此類藥物是通過釋放NO來介導(dǎo)藥理學(xué)作用1999年德國柏林舉行“硝酸酯120年臨床應(yīng)用紀(jì)念”大會。今天硝酸酯仍然是治療ACS、心衰等疾病療效可靠的重要藥物簡史1768年WilliamHeberder首次描

硝酸酯類藥物的分類

硝酸甘油（NTG）二硝酸異山梨酯（ISDN）

-消心痛、異舒吉單硝酸異山梨酯（ISMN）

-依姆多、

魯南欣康、異樂啶硝酸酯類藥物的分類硝酸甘油（NTG）硝酸酯的作用機(jī)制:外源性的NO供體有機(jī)硝酸鹽R-O-NO2NOR-S-N=OL-精氨酸NO（內(nèi)源性）NO受體鳥苷酸環(huán)化酶GTPcGMP與巰基-SH結(jié)合血管平滑肌細(xì)胞內(nèi)Ca2+↓內(nèi)皮細(xì)胞亞硝基硫醇（外源性）血管平滑肌細(xì)胞

谷胱甘肽轉(zhuǎn)移酶的催化↑抑制Ca2+內(nèi)流減少細(xì)胞內(nèi)Ca2+釋放增加細(xì)胞內(nèi)Ca2+排出硝酸酯的作用機(jī)制:外源性的NO供體有機(jī)硝酸鹽R-O-N大中小容量血管擴(kuò)張：

-回心血量下降

-心室容積下降

-左心室灌注壓、收縮壓下降-心室壁張力下降（心肌需氧量的決定因素）

-心肌前負(fù)荷下降心肌氧需求量硝酸酯劑量依賴性的血管舒張效應(yīng)冠脈輸送血管擴(kuò)張：

-有利于血液向缺血區(qū)的流動，增加灌注與供氧-擴(kuò)張側(cè)枝血管-有利于血液經(jīng)側(cè)枝更多地分流至缺血區(qū)-避免“竊血”現(xiàn)象血液重分布—改善缺血區(qū)灌注阻力小動脈擴(kuò)張

:

-心臟后負(fù)荷下降

-心肌氧需求量進(jìn)一步下降（MVO2）伴隨的負(fù)效應(yīng)

-反射性心動過速和心肌收縮力增加

-增加氧耗量 系統(tǒng)收縮壓局部血管阻力大中小容量血管擴(kuò)張：硝酸酯：劑量依賴性的血管舒張效應(yīng)

小劑量：大的容量血管（靜脈）擴(kuò)張，LVEDP

中劑量：大的傳輸動脈擴(kuò)張（心外膜下冠狀A(yù)）大劑量：阻力小動脈擴(kuò)張BP

靜脈(容量血管)動脈(傳導(dǎo)血管)小動脈(阻力血管)基線NitratedoseAbramsJ,AmHeartJ,110;216-24,1985硝酸酯：劑量依賴性的血管舒張效應(yīng)小劑量：大的容量血管（靜硝酸酯血液動力學(xué)效應(yīng)平滑肌細(xì)胞舒張擴(kuò)張血管降低前負(fù)荷降低后負(fù)荷血管阻力冠脈痙攣抑制心臟輸出阻力tPCP/PAP心室舒張末壓舒張張力冠脈血流心輸出量靜脈擴(kuò)張靜脈容量血管小動脈擴(kuò)張外周阻力血管冠狀血管擴(kuò)張冠狀血管最佳O2平衡O2

消耗O2

供應(yīng)PCP=PulmonarycapillarypressurePAP=PulmonaryarterialpressureO2供應(yīng)PCP=PulmonarycapillarypressurePAP=Pulmonaryarterialpressure硝酸酯血液動力學(xué)效應(yīng)常用藥物特點(diǎn)—硝酸甘油1）易吸收，生物利用度高（80%）；肝臟首過效應(yīng)嚴(yán)重（<10%）；2）起效快（

2-3min起效，5min達(dá)最大效應(yīng)，持續(xù)20-30min）；3）性質(zhì)不穩(wěn)定，需要避光保存；易吸附于聚氯乙烯輸液器。4）靜滴起效快，代謝快，易于控制和調(diào)整，避免首過效應(yīng)，不可直接靜脈注射。5）小劑量、間斷給藥，連續(xù)維持用藥易發(fā)生耐藥（6-8h間期/d）；6）長期用藥者不可驟停藥，應(yīng)緩慢停用，或停用靜脈前口服片劑。0常用藥物特點(diǎn)—硝酸甘油1）易吸收，生物利用度高（80%）；肝常用藥物特點(diǎn)—硝酸異山梨酯（消心痛）1）口服吸收完全，肝臟首過效應(yīng)明顯，生物利用度約為

20%-25%；舌下含服生物利用度約60%。2）平片口服15-40min起效，作用持續(xù)2-6小時(shí)；

緩釋片約60min起效，作用可持續(xù)12h；舌下含服，2-5min起效，15min達(dá)最大效應(yīng)，持續(xù)1-2h。3）代謝產(chǎn)物經(jīng)腎排出，不能經(jīng)血液透析清除。常用藥物特點(diǎn)—硝酸異山梨酯（消心痛）1）口服吸收完全，肝臟首常用藥物特點(diǎn)—單硝酸異山梨酯1）口服胃腸道吸收完全，無肝臟首過清除效應(yīng)，利用度近乎100%；2）無需肝臟代謝，直接發(fā)揮作用；

主要經(jīng)腎臟排出，其次為膽汁排泄。腎功能受損對本藥清除無影

響，且由血液透析清除。3）平片：30-60min起效，作用持續(xù)3-6h；

緩釋片：60-90min起效，作用持續(xù)12h，t1/2=4-5h。4）該藥無肝臟首過消除效應(yīng)，但靜脈滴注的起效、達(dá)峰及穩(wěn)態(tài)時(shí)間明

顯延遲于口服；靜注可能造成血液動力學(xué)的急劇變化和難以預(yù)計(jì)的后

期藥物蓄積效應(yīng)。不宜使用靜脈劑型。常用藥物特點(diǎn)—單硝酸異山梨酯1）口服胃腸道吸收完全，無肝臟首硝酸酯類藥物比較

硝酸甘油硝酸異山梨酯5-單硝酸異山梨酯起效時(shí)間快，1~3min快，舌下含服3-5min；平片15-45min，緩釋片60min。慢，平片30-60min，緩釋片60-90min最大效應(yīng)5min舌下含服：15min緩慢，24小時(shí)左右，不易調(diào)整劑量清除半衰期3~5min，停藥后作用迅速消失靜脈20min；舌下含服1h；口服4h。4~5小時(shí)，停藥后血液中藥物不易消除生物利用度80%20%-25%100%脂溶性++++++首關(guān)效應(yīng)強(qiáng)有無活性代謝產(chǎn)物無5-ISMN2-ISMN無血液透析清除率低不能能硝酸酯類藥物比較硝酸甘油硝酸異山抗心肌缺血治療的常用硝酸酯藥物及劑量1藥物名稱常用劑量(mg)起效時(shí)間(min)持續(xù)時(shí)間硝酸甘油

舌下含服

噴劑

透皮貼片

靜脈滴注硝酸異山梨酯

舌下含服

口服平片

口服緩釋制劑

靜脈滴注5-單硝酸異山梨酯

口服平片

口服緩釋制劑0.3-0.6mg0.4mg5-10mg5-200ug/min2.5-15mg5-40mg,2-3次/日

40-80mg,1-2次/日1.25-5mg/h10-20mg,2次/日60-120mg,1次/日或50-100mg,1次/日2-32-330-60即刻2-515-4060-9030-6060-90同上20-30min20-30min8-12h連續(xù)滴注12-24h即耐藥1-2h4-6h10-14h連續(xù)滴注12-24h即耐藥3-6h10-14h同上抗心肌缺血治療的常用硝酸酯藥物及劑量1藥物名稱常用劑量(mg適應(yīng)證冠心病--急性冠脈綜合征--慢性穩(wěn)定型心絞痛--無癥狀心肌缺血心力衰竭--急性心力衰竭--慢性心力衰竭急性加重期高血壓危象和圍手術(shù)期高血壓適應(yīng)證冠心病適應(yīng)證冠心病

--急性冠脈綜合征--慢性穩(wěn)定型心絞痛--無癥狀心肌缺血心力衰竭--急性心力衰竭；--慢性心力衰竭高血壓危象和圍手術(shù)期高血壓1）包括ST段抬高型MI、非ST段抬高型MI、不穩(wěn)定型心絞痛等；2）硝酸甘油：含服0.3-0.6mg，每5min一次，總量不超過1.5mg；靜滴，起始劑量5-10g/min，每3-5min以5-10g/min遞增劑量，一般不超過200g/min。應(yīng)間斷用藥。3）檢測血壓。盡可能加用改善預(yù)后的-受體阻滯劑和/或ACEI。當(dāng)出現(xiàn)血壓下降等限制上述藥物合用的情況時(shí)，應(yīng)首先停用硝酸酯，為-受體阻滯劑或ACEI的使用提供空間。4）臨床試驗(yàn)：多個(gè)隨機(jī)臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示，硝酸酯可使急性心肌梗死病死率降低35%；溶栓的基礎(chǔ)上加用硝酸酯，可進(jìn)一步小幅降低急性心肌梗死病死率，每治療1000名患者可減少3-4個(gè)死亡。適應(yīng)證冠心病1）包括ST段抬高型MI、非ST段抬高型MI、不2022/12/1557適應(yīng)證冠心病

--急性冠脈綜合征

--慢性穩(wěn)定型心絞痛--無癥狀心肌缺血心力衰竭--急性心力衰竭；--慢性心力衰竭高血壓危象和圍手術(shù)期高血壓1）慢性穩(wěn)定性心絞痛的抗缺血治療中，應(yīng)首選-受體阻滯劑。只有在其存禁忌證，或單藥療效欠佳時(shí)，可使用硝酸酯及/或鈣通道阻滯劑。臨床實(shí)踐中，通常采用聯(lián)合用藥進(jìn)行抗心絞痛治療。2）-受體阻滯劑與硝酸酯聯(lián)合可相互取長補(bǔ)短。2022/12/1217適應(yīng)證冠心病1）慢性穩(wěn)定性心絞痛的抗適應(yīng)證冠心病--急性冠脈綜合征--慢性穩(wěn)定型心絞痛

--無癥狀心肌缺血心力衰竭--急性心力衰竭；--慢性心力衰竭高血壓危象和圍手術(shù)期高血壓1）無癥狀心肌缺血臨床常見。研究表明，接近80%-100%的心肌梗死、不穩(wěn)定性心絞痛患者存在無癥狀性心肌缺血。2）

聯(lián)合應(yīng)用-受體阻滯劑、硝酸酯和/或鈣通道阻滯劑等進(jìn)行長期抗缺血治療。適應(yīng)證冠心病1）無癥狀心肌缺血臨床常見。研究表明，接近80%2022/12/1559適應(yīng)證冠心病--急性冠脈綜合征--慢性穩(wěn)定型心絞痛--無癥狀心肌缺血心力衰竭：--急性心力衰竭；--慢性心力衰竭高血壓危象和圍手術(shù)期高血壓1）急性心力衰竭：機(jī)制：擴(kuò)張靜脈，減輕肺淤血；合并高血壓、冠狀動脈缺血和重度二尖瓣關(guān)閉不全者更適宜；常以硝酸甘油10-20μg/min作為起始劑量，最高可增至200μg/min。2）慢性心力衰竭：a.-受體阻滯劑、ACEI或ARB及利尿劑等標(biāo)準(zhǔn)治療的基礎(chǔ)上，

對仍有明顯充血性癥狀的慢性收縮性心力衰竭患者可加用硝酸酯，以減輕靜息或活動時(shí)的呼吸困難癥狀，改善運(yùn)動耐量；b.左心室射血分?jǐn)?shù)正常的舒張性心功能不全。2022/12/1219適應(yīng)證冠心病1）急性心力衰竭：機(jī)制：適應(yīng)證冠心病心力衰竭高血壓危象和圍手術(shù)期高血壓1）尤其適用于冠狀動脈缺血伴高血壓危象者；靜脈硝酸甘油亦常用于圍手術(shù)期的急性高血壓治療，尤其是實(shí)施冠狀動脈旁路移植術(shù)者。2）方法：硝酸甘油5μg/min開始，用藥過程中持續(xù)嚴(yán)密監(jiān)測血壓，逐漸遞增劑量，上限一般為100μg/min，切忌使血壓急劇過度下降。適應(yīng)證冠心病1）尤其適用于冠狀動脈缺血伴高血壓危象者；靜脈硝禁忌癥1）對硝酸酯過敏；2）急性下壁合并右室心肌梗死；3）收縮壓<90mmHg的嚴(yán)重低血壓狀態(tài)；4）肥厚性梗阻型心肌病伴左室流出道重度固定梗阻；5）重度主動脈瓣和二尖瓣狹窄；6）心臟壓塞或縮窄性心包炎；7）已使用磷酸二酯酶抑制劑者（如西地那非，可致血壓急劇下降）；8）顱內(nèi)壓增高者。禁忌癥1）對硝酸酯過敏；下列情況亦應(yīng)慎用：1）循環(huán)低灌注狀態(tài)2）心室率<50次/分，或>110次/分；3）青光眼；4）肺心病合并動脈低氧血癥；5）重度貧血。下列情況亦應(yīng)慎用：不良反應(yīng)硝酸酯類藥物頭痛面部潮紅低血壓心率加快皮疹不良反應(yīng)不良反應(yīng)硝酸酯類藥物頭痛面部潮紅低血壓心率加快皮疹不良反應(yīng)1.搏動性頭痛：與腦血管擴(kuò)張有關(guān)，連續(xù)用或減量可減輕；

------顱高壓不宜用2.低血壓：與血管擴(kuò)張有關(guān)，小劑量開始；坐/臥位用藥，偶有昏厥，平臥、下肢抬高；

------血容量不足不宜用3.心率加快：血管擴(kuò)張后反射性心率↑；減少劑量或加用β阻滯劑可減輕；

------血容量不足，低血壓不宜用不良反應(yīng)及合理用藥1.搏動性頭痛：不良反應(yīng)及合理用藥硝酸酯類藥物的相互作用硝酸酯類與磷酸二酯酶抑制劑：

硝酸酯類不宜與5型磷酸二酯酶（PDE5）抑制劑合用，誘發(fā)嚴(yán)重的心血管事件：西地那非、他達(dá)那非、伐地那非；

3型磷酸二酯酶抑制劑合用，上未有研究評價(jià)：米力農(nóng)、氨力農(nóng)靜脈硝酸酯類與肝素：有報(bào)道硝酸甘油靜脈制劑與普通肝素合用時(shí)可以降低肝素的抗凝作用，二硝酸異山梨酯靜脈制劑與肝素未見明顯相互作用。硝酸酯類藥物的相互作用硝酸酯類與磷酸二酯酶抑制劑：硝酸酯耐藥性、機(jī)制及預(yù)防定義：是指連續(xù)使用硝酸酯后血流動力學(xué)和抗缺血效應(yīng)的迅速減弱甚至消失的現(xiàn)象。--假性耐藥：發(fā)生于短期（1天）連續(xù)使用后，可能與交感-腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)等神經(jīng)激素的反向調(diào)節(jié)和血管容量增加有關(guān)。--真性耐藥（亦稱血管性耐藥）：最普遍，發(fā)生于長期（>3天）連續(xù)使用后引起血管結(jié)構(gòu)和功能的改變。--交叉性耐藥：是指使用一種硝酸酯后，抑制或削弱其它硝酸酯或NO供體性血管擴(kuò)張劑及內(nèi)源性NO等的作用。硝酸酯耐藥性、機(jī)制及預(yù)防定義：是指連續(xù)使用硝酸酯后血流動力學(xué)硝酸酯類藥物產(chǎn)生耐藥性的可能原因3

巰基耗竭鳥苷酸環(huán)化酶敏感性下降神經(jīng)內(nèi)分泌異常激活氧自由基的增加破壞NO的生成硝酸酯類藥物產(chǎn)生耐藥性的可能原因3巰基耗竭預(yù)防方法1、2①采用偏心法或間歇法給藥：即每日應(yīng)保持8-12h無藥期，具體方法見下表。②在低或無硝酸鹽期使用CCB或β受體阻滯劑，預(yù)防心絞痛和心血管反跳現(xiàn)象，心絞痛一旦發(fā)生可以臨時(shí)舌下含服硝酸甘油予以終止。

③聯(lián)合用藥,研究表明巰基供體藥物、ACEI、ARB、β受體阻滯劑他汀等藥物對于預(yù)防硝酸酯耐藥有益，因此提倡合并使用。④避免過度應(yīng)用：對于胸悶胸痛病因待定的患者，在不能排除ACS的初期，可以使用硝酸酯類藥物，一旦經(jīng)過檢查排除ACS，應(yīng)盡早停用。⑤避免聯(lián)合不必要的聯(lián)合應(yīng)用：同一天必應(yīng)采用長短硝酸酯混合使用的方法給藥（臨時(shí)舌下含服硝酸甘油終止缺血急性發(fā)作除外）預(yù)防方法1、2避免硝酸酯耐藥性的偏心給藥方法藥物名稱給藥方法硝酸甘油

靜脈滴注透皮貼片硝酸異山梨酯

靜脈滴注

口服平片

口服緩釋制劑5-單硝酸異山梨酯

口服平片

口服緩釋制劑連續(xù)靜滴10-12h后停藥，空出10-12h的無藥期敷貼10-12h后撤除，空出10-12h的無藥期連續(xù)靜滴10-12h后停藥，空出10-12h的無藥期每天3h給藥，每次間隔5h或每天4次給藥，每次間隔4h每天兩個(gè)給藥，每次間隔7-8h每天兩個(gè)給藥，每次間隔7-8h每天一次給藥避免硝酸酯耐藥性的偏心給藥方法藥物名稱給藥方法硝酸甘油

每天需有10-12h的硝酸酯藥物的無藥期

-偏心給藥，如:

消心痛:

第一天間隔>10-12h第二天7:00----11:00----15:00---19:00----------------7:00

5-ISMN短效劑型（bid）:兩次給藥間隔7h或8h

第一天間隔>14h第二天7:00---------13:00-----------------------7:00如何克服硝酸酯類藥物的耐藥性如何克服硝酸酯類藥物的耐藥性硝酸酯注射劑耐藥與合理用藥避免持續(xù)時(shí)間過長