苯乙胺類擬腎上腺素藥物的結(jié)構(gòu)和性質(zhì)課件

第七章苯乙胺類擬腎上腺素藥物的分析

Benzeneethylamines第七章苯乙胺類擬腎上腺素藥物的分析

Benzeneeth1本章要求掌握：苯乙胺類擬腎上腺素藥物的結(jié)構(gòu)和性質(zhì)；主要苯乙胺類擬腎上腺素藥物的鑒別、雜質(zhì)檢查和含量測定的原理與特點熟悉：雜質(zhì)的結(jié)構(gòu)、危害、檢查方法與限度了解：影響藥物穩(wěn)定性因素、體內(nèi)藥分本章要求掌握：苯乙胺類擬腎上腺素藥物的結(jié)構(gòu)和2擬腎上腺素藥

adrenergicdrug凡能引起類似腎上腺素能神經(jīng)興奮的效果的藥，也包括直接或間接激動腎上腺素受體的藥物，稱為擬腎上腺素藥，又稱擬交感胺。*擬腎上腺素藥

adrenergicdrug3Benzeneethylamines代表藥物Benzeneethylamines代表藥物4（1）弱堿性：具有脂烴胺側(cè)鏈，其氮為仲胺氮（2）酚羥基特性：具有鄰苯二酚或苯酚結(jié)構(gòu)，酚易氧化，多元酚更易氧化顯色。（3）光學(xué)活性：本類藥物大多具手性碳原子，具有旋光性。（4）紫外吸收特性：苯環(huán)（254nm）其他基團(tuán)：芳伯氨基特性（鹽酸克侖特羅）（二）化學(xué)性質(zhì)(properities)（1）弱堿性：具有脂烴胺側(cè)鏈，其氮為仲胺氮（二）化學(xué)性質(zhì)(p5第二節(jié)鑒別試驗Identification1.與FeCl3顯色:（酚羥基）→紫色,加堿→紫紅色,紅色.2.與HCHO-H2SO4顯色:（酚羥基）醌式結(jié)構(gòu)3.氧化反應(yīng):（酚羥基）腎上腺素10mg,HCl2ml溶解,H2O210d→血紅色.第二節(jié)鑒別試驗Identification1.與FeC64.雙縮脲反應(yīng):→氨基醇結(jié)構(gòu)鹽酸麻黃堿10mg→H2O1ml溶,加CuSO42d,20%NaOH1ml→藍(lán)紫色.加Et2O1ml,上層紫紅,下層藍(lán).5.RiminiTest→脂肪伯胺.重酒石酸間羥胺5mg→H2O0.5ml溶,Na3[Fe(NO)(CN)6]2d,CH3COCH32d,NaHCO30.2g,60°1min→紅紫色.6.吸收光譜：UV.IR，表7-34.雙縮脲反應(yīng):→氨基醇結(jié)構(gòu)7第三節(jié)特殊雜質(zhì)與檢查一酮體:腎上腺素加HCl(9→2000)→2mg/ml,310nm測A,不得過0.05.(E=453)第三節(jié)特殊雜質(zhì)與檢查一酮體:8二光學(xué)純度（OpticalPurity）

重酒石酸去甲腎上腺素加水→50mg/ml,比旋度-10.0°~-12.0°enantioseparationee%二光學(xué)純度（OpticalPurity）

重酒石9三、有關(guān)物質(zhì)除克倫特羅外，ChP2010對所有其他該類藥物都檢查有關(guān)物質(zhì)鹽酸去氧腎上腺素:TLC（高低濃度對比法）鹽酸苯乙雙胍:PC（下行法）其他:HPLC（主成份自身對照法）三、有關(guān)物質(zhì)除克倫特羅外，ChP2010對所有其他該10

例鹽酸去氧腎上腺素加甲醇→20mg/ml(C1),取適量加甲醇→0.1mg/ml(C2),各點樣10μl,C1如顯雜質(zhì)斑點,不得比C2主斑點更深.L=0.1/20×100%=0.5%.例鹽酸去氧腎上腺素加甲醇→20mg/11第四節(jié)含量測定ASSAY一、非水溶液滴定法（nonaqueoustitration）非水滴定法：在非水溶液中進(jìn)行的滴定分析法非水酸堿滴定法：在非水溶液中進(jìn)行的酸堿滴定法第四節(jié)含量測定ASSAY一、非水溶液滴定法12兩種酸堿滴定法對比

1.以水為溶劑的酸堿滴定法的特點：優(yōu)點：易得，易純化，價廉，安全缺點：當(dāng)酸堿太弱，無法準(zhǔn)確滴定

有機(jī)酸、堿溶解度小，無法滴定強(qiáng)度接近的多元或混合酸堿無法分步或分別滴定

2.非水酸堿滴定法的特點非水溶劑為滴定介質(zhì)→增大有機(jī)物溶解度改變物質(zhì)酸堿性擴(kuò)大酸堿滴定范圍兩種酸堿滴定法對比13非水溶劑的分類：A.質(zhì)子性溶劑：具有較強(qiáng)的授受質(zhì)子能力的溶劑

1)酸性溶劑：具有給出質(zhì)子能力（醋酸）

2)堿性溶劑：具有接受質(zhì)子能力（乙二胺）

3)兩性溶劑：既易給出質(zhì)子、又易接受質(zhì)子的溶劑（甲醇）B.非質(zhì)子性溶劑：溶劑分子中無轉(zhuǎn)移性質(zhì)子的溶劑

1)偶極親質(zhì)子性溶劑：吡啶

2)惰性溶劑：氯仿非水溶劑的分類：A.質(zhì)子性溶劑：具有較強(qiáng)的授受質(zhì)子能力的溶14溶劑的選擇滴定酸時——選擇堿性溶劑或偶極親質(zhì)子性溶劑滴定堿時——選擇酸性溶劑或惰性溶劑溶劑的選擇滴定酸時——選擇堿性溶劑或偶極親質(zhì)子性溶15(一)基本原理當(dāng)HA酸性較強(qiáng)時，反應(yīng)不能定量完成，必須除去或降低HA的酸性，使反應(yīng)順利地完成。BH+A-+HClO4BH+ClO4+HA游離堿類鹽被置換出的弱酸因此，要根據(jù)不同情況采用相應(yīng)測定條件。游離堿與高氯酸直接反應(yīng)有機(jī)弱堿鹽類：置換滴定(一)基本原理當(dāng)HA酸性較強(qiáng)時，反應(yīng)不能定量完成，必須除去16(二)一般方法供試品+冰醋酸10ml~30ml若供試品為氫鹵酸鹽再加5%醋酸汞的冰醋酸液3ml~5ml結(jié)果高氯酸滴定液滴定以空白試驗校正(二)一般方法供試品+冰醋酸10ml~30ml若供試品為氫17

(三)問題討論1.適用范圍主要用于KbCb＜10-8的弱堿的含量測定。一般：Kb為10-8～10-10時,宜選冰醋酸作為溶劑；Kb為10-10～10-12時，宜選冰醋酸與醋酐的混合溶液；Kb＜10-12時，應(yīng)用醋酐作為溶劑。

(三)問題討論18

2.酸根的影響：無機(jī)酸類，在醋酸介質(zhì)中的酸性以下列順序排序：高氯酸＞氫溴酸＞硫酸＞鹽酸＞硝酸消除HX干擾的方法：加3-5mlHg(Ac)2

,量不足終點不明顯，結(jié)果偏低。ChP2010有部分測定不加!

2B·HX+Hg(Ac)2→2B·HAc+HgX2

過量(1～3倍)不影響測定結(jié)果2.酸根的影響：無機(jī)酸類，在醋酸介質(zhì)中的酸性以下列19

3.滴定劑的穩(wěn)定性非水溶液滴定法所用的溶劑為醋酸，具有揮發(fā)性，膨脹系數(shù)較大，溫度和貯存條件都影響滴定劑的濃度。若滴定樣品與標(biāo)定HClO4溶液時的溫度不一致，溫差未超過10℃時，應(yīng)將高氯酸滴定液的濃度加以校正:N1=N0/1+0.0011(t1-t0)4.終點指示方法：指示劑法（結(jié)晶紫）；電位法:玻璃—甘汞電極系統(tǒng)5.其他干擾3.滴定劑的穩(wěn)定性20I2＋2Na2S2O3＝2NaI＋Na2S4O6

剩余Br2＋2KI＝2KBr＋I(xiàn)2

(二)溴量法

I2＋2Na2S2O3＝2NaI＋Na2S4O621

鹽酸去氧腎上腺素0.1g,加H2O20ml溶解,精加溴液(0.05mol.L-1)50ml,加HCl5ml密塞15min,加KI10ml用Na2S2O3(0.1mol.L-1)滴定,淀粉指示.1ml溴液相當(dāng)于3.395mgC9H12NO2.HCl(0.05×202.5×1/3)硫酸沙丁胺醇(C13H21NO3)H2SO40.4g，精稱,HAc10ml溶解,丙酮15ml,加1d結(jié)晶紫,用HClO4(0.1mol.L-1)滴定至藍(lán)綠色,空白校正.T:0.1×576.7=57.67mg/ml鹽酸去氧腎上腺素0.1g,加H2O222三、亞硝酸鈉法

鹽酸克倫特羅（芳伯氨基），酸性溶液中與亞硝酸鈉發(fā)生重氮化反應(yīng)，生成重氮鹽，永停法指示終點。三、亞硝酸鈉法鹽酸克倫特羅（芳伯氨基），酸性溶23四、UV和比色法1、UV鹽酸甲氧明注射液（吸收系數(shù)法）2、比色法鹽酸克侖特羅栓（重氮化反應(yīng)）,鹽酸異丙腎上腺素氣霧劑（和亞鐵離子配位顯色）例:鹽酸克侖特羅栓20粒,精稱,取適量,氯仿溶解后鹽酸提取定溶到50ml→A液.取對照品加鹽酸→7.2μg/ml→B液.精取A,B液各15ml,顯色后分別定溶到25ml,500nm測定A.Cx=Ax×Cs/As,標(biāo)示量%=Cx×D×W×100/W×標(biāo)示量四、UV和比色法1、UV24

重酒石酸去甲腎上腺素注射液:外標(biāo)法以峰面積計算.血漿中兒茶酚胺類HPLC-ECD測定:內(nèi)標(biāo)二羥苯胺.血2ml,制血漿,加內(nèi)標(biāo),0.3mol/LHAc洗脫,離心,過濾,干燥,0.3ml流動相溶解,進(jìn)樣.取對照品加2ml代血漿,同上處理,測定以H對/H內(nèi)對C作標(biāo)準(zhǔn)曲線.五、HPLC重酒石酸去甲腎上腺素注射液:外標(biāo)法以峰面積計算.五25第五節(jié)體內(nèi)藥分動物組織中鹽酸克侖特羅的殘留測定1.樣品提?。阂宜嵋阴ィ幌←}酸2.凈化：SCX小住3.衍生化：GC-MS4.測定:外標(biāo)法5.計算:含量(μg/kg)=AxCsVAsm第五節(jié)體內(nèi)藥分動物組織中鹽酸克侖特羅的殘留測定AxCsV26本章小結(jié)結(jié)構(gòu)和性質(zhì)鑒別：雙縮脲反應(yīng)雜質(zhì)檢查：酮體含量測定：非水溶液滴定法本章小結(jié)結(jié)構(gòu)和性質(zhì)27第七章苯乙胺類擬腎上腺素藥物的分析

Benzeneethylamines第七章苯乙胺類擬腎上腺素藥物的分析

Benzeneeth28本章要求掌握：苯乙胺類擬腎上腺素藥物的結(jié)構(gòu)和性質(zhì)；主要苯乙胺類擬腎上腺素藥物的鑒別、雜質(zhì)檢查和含量測定的原理與特點熟悉：雜質(zhì)的結(jié)構(gòu)、危害、檢查方法與限度了解：影響藥物穩(wěn)定性因素、體內(nèi)藥分本章要求掌握：苯乙胺類擬腎上腺素藥物的結(jié)構(gòu)和29擬腎上腺素藥

adrenergicdrug凡能引起類似腎上腺素能神經(jīng)興奮的效果的藥，也包括直接或間接激動腎上腺素受體的藥物，稱為擬腎上腺素藥，又稱擬交感胺。*擬腎上腺素藥

adrenergicdrug30Benzeneethylamines代表藥物Benzeneethylamines代表藥物31（1）弱堿性：具有脂烴胺側(cè)鏈，其氮為仲胺氮（2）酚羥基特性：具有鄰苯二酚或苯酚結(jié)構(gòu)，酚易氧化，多元酚更易氧化顯色。（3）光學(xué)活性：本類藥物大多具手性碳原子，具有旋光性。（4）紫外吸收特性：苯環(huán)（254nm）其他基團(tuán)：芳伯氨基特性（鹽酸克侖特羅）（二）化學(xué)性質(zhì)(properities)（1）弱堿性：具有脂烴胺側(cè)鏈，其氮為仲胺氮（二）化學(xué)性質(zhì)(p32第二節(jié)鑒別試驗Identification1.與FeCl3顯色:（酚羥基）→紫色,加堿→紫紅色,紅色.2.與HCHO-H2SO4顯色:（酚羥基）醌式結(jié)構(gòu)3.氧化反應(yīng):（酚羥基）腎上腺素10mg,HCl2ml溶解,H2O210d→血紅色.第二節(jié)鑒別試驗Identification1.與FeC334.雙縮脲反應(yīng):→氨基醇結(jié)構(gòu)鹽酸麻黃堿10mg→H2O1ml溶,加CuSO42d,20%NaOH1ml→藍(lán)紫色.加Et2O1ml,上層紫紅,下層藍(lán).5.RiminiTest→脂肪伯胺.重酒石酸間羥胺5mg→H2O0.5ml溶,Na3[Fe(NO)(CN)6]2d,CH3COCH32d,NaHCO30.2g,60°1min→紅紫色.6.吸收光譜：UV.IR，表7-34.雙縮脲反應(yīng):→氨基醇結(jié)構(gòu)34第三節(jié)特殊雜質(zhì)與檢查一酮體:腎上腺素加HCl(9→2000)→2mg/ml,310nm測A,不得過0.05.(E=453)第三節(jié)特殊雜質(zhì)與檢查一酮體:35二光學(xué)純度（OpticalPurity）

重酒石酸去甲腎上腺素加水→50mg/ml,比旋度-10.0°~-12.0°enantioseparationee%二光學(xué)純度（OpticalPurity）

重酒石36三、有關(guān)物質(zhì)除克倫特羅外，ChP2010對所有其他該類藥物都檢查有關(guān)物質(zhì)鹽酸去氧腎上腺素:TLC（高低濃度對比法）鹽酸苯乙雙胍:PC（下行法）其他:HPLC（主成份自身對照法）三、有關(guān)物質(zhì)除克倫特羅外，ChP2010對所有其他該37

例鹽酸去氧腎上腺素加甲醇→20mg/ml(C1),取適量加甲醇→0.1mg/ml(C2),各點樣10μl,C1如顯雜質(zhì)斑點,不得比C2主斑點更深.L=0.1/20×100%=0.5%.例鹽酸去氧腎上腺素加甲醇→20mg/38第四節(jié)含量測定ASSAY一、非水溶液滴定法（nonaqueoustitration）非水滴定法：在非水溶液中進(jìn)行的滴定分析法非水酸堿滴定法：在非水溶液中進(jìn)行的酸堿滴定法第四節(jié)含量測定ASSAY一、非水溶液滴定法39兩種酸堿滴定法對比

1.以水為溶劑的酸堿滴定法的特點：優(yōu)點：易得，易純化，價廉，安全缺點：當(dāng)酸堿太弱，無法準(zhǔn)確滴定

有機(jī)酸、堿溶解度小，無法滴定強(qiáng)度接近的多元或混合酸堿無法分步或分別滴定

2.非水酸堿滴定法的特點非水溶劑為滴定介質(zhì)→增大有機(jī)物溶解度改變物質(zhì)酸堿性擴(kuò)大酸堿滴定范圍兩種酸堿滴定法對比40非水溶劑的分類：A.質(zhì)子性溶劑：具有較強(qiáng)的授受質(zhì)子能力的溶劑

1)酸性溶劑：具有給出質(zhì)子能力（醋酸）

2)堿性溶劑：具有接受質(zhì)子能力（乙二胺）

3)兩性溶劑：既易給出質(zhì)子、又易接受質(zhì)子的溶劑（甲醇）B.非質(zhì)子性溶劑：溶劑分子中無轉(zhuǎn)移性質(zhì)子的溶劑

1)偶極親質(zhì)子性溶劑：吡啶

2)惰性溶劑：氯仿非水溶劑的分類：A.質(zhì)子性溶劑：具有較強(qiáng)的授受質(zhì)子能力的溶41溶劑的選擇滴定酸時——選擇堿性溶劑或偶極親質(zhì)子性溶劑滴定堿時——選擇酸性溶劑或惰性溶劑溶劑的選擇滴定酸時——選擇堿性溶劑或偶極親質(zhì)子性溶42(一)基本原理當(dāng)HA酸性較強(qiáng)時，反應(yīng)不能定量完成，必須除去或降低HA的酸性，使反應(yīng)順利地完成。BH+A-+HClO4BH+ClO4+HA游離堿類鹽被置換出的弱酸因此，要根據(jù)不同情況采用相應(yīng)測定條件。游離堿與高氯酸直接反應(yīng)有機(jī)弱堿鹽類：置換滴定(一)基本原理當(dāng)HA酸性較強(qiáng)時，反應(yīng)不能定量完成，必須除去43(二)一般方法供試品+冰醋酸10ml~30ml若供試品為氫鹵酸鹽再加5%醋酸汞的冰醋酸液3ml~5ml結(jié)果高氯酸滴定液滴定以空白試驗校正(二)一般方法供試品+冰醋酸10ml~30ml若供試品為氫44

(三)問題討論1.適用范圍主要用于KbCb＜10-8的弱堿的含量測定。一般：Kb為10-8～10-10時,宜選冰醋酸作為溶劑；Kb為10-10～10-12時，宜選冰醋酸與醋酐的混合溶液；Kb＜10-12時，應(yīng)用醋酐作為溶劑。

(三)問題討論45

2.酸根的影響：無機(jī)酸類，在醋酸介質(zhì)中的酸性以下列順序排序：高氯酸＞氫溴酸＞硫酸＞鹽酸＞硝酸消除HX干擾的方法：加3-5mlHg(Ac)2

,量不足終點不明顯，結(jié)果偏低。ChP2010有部分測定不加!

2B·HX+Hg(Ac)2→2B·HAc+HgX2

過量(1～3倍)不影響測定結(jié)果2.酸根的影響：無機(jī)酸類，在醋酸介質(zhì)中的酸性以下列46

3.滴定劑的穩(wěn)定性非水溶液滴定法所用的溶劑為醋酸，具有揮發(fā)性，膨脹系數(shù)較大，溫度和貯存條件都影響滴定劑的濃度。若滴定樣品與標(biāo)定HClO4溶液時的溫度不一致，溫差未超過10℃時，應(yīng)將高氯酸滴定液的濃度加以校正:N1=N0/1+0.0011(t1-t0)4.終點指示方法：指示劑法（結(jié)晶紫）；電位法:玻璃—甘汞電極系統(tǒng)5.其他干擾3.滴定劑的穩(wěn)定性47I2＋2Na2S2O3＝2NaI＋Na2S4O6

剩余Br2＋2KI＝2KBr＋I(xiàn)2

(二)溴量法

I2＋2Na2S2O3＝2NaI＋Na2S4O648

鹽酸去氧腎上腺素0.1g,加H2O20ml溶解,精加溴液(0.05mol.L-1)50ml,加HCl5ml密塞15min,加KI10ml用Na2S2O3(0.1mol.L-1)滴定,淀粉指示.1ml溴液相當(dāng)于3.395mgC9H12NO2.HCl(0.05×202.5×1/3)硫酸沙丁胺醇(