腎上腺皮質(zhì)類激素七年制1課件

腎上腺皮質(zhì)類激素七年制腎上腺皮質(zhì)類激素七年制1（優(yōu)選）腎上腺皮質(zhì)類激素七年制（優(yōu)選）腎上腺皮質(zhì)類激素七年制2腎上腺皮質(zhì)類激素七年制1課件3腎上腺皮質(zhì)激素基本結(jié)構(gòu)-甾核

化學(xué)結(jié)構(gòu)和構(gòu)效關(guān)系腎上腺皮質(zhì)激素基本結(jié)構(gòu)-甾核化學(xué)結(jié)構(gòu)和構(gòu)效關(guān)系4腎上腺皮質(zhì)激素維持生理功能必需基團(tuán)基本結(jié)構(gòu)為甾核C3的酮基C45的雙鍵C20的羰基腎上腺皮質(zhì)類激素七年制1課件5鹽皮質(zhì)激素化學(xué)結(jié)構(gòu)C17上無(wú)-OH,C11上無(wú)

O

或有

O與C18相聯(lián)鹽皮質(zhì)激素化學(xué)結(jié)構(gòu)C17上無(wú)-OH,C11上無(wú)O或6

糖皮質(zhì)激素化學(xué)結(jié)構(gòu)C17上有OH,C11上有=O或–OH；C12為雙鍵，其抗炎作用增強(qiáng)、水鹽代謝作用減弱糖皮質(zhì)激素化學(xué)結(jié)構(gòu)C17上有OH,C11上有7C9引入–F,C16引入CH3或–OH則

抗炎作用更強(qiáng)、水鹽代謝作用更弱C9引入–F,C16引入CH3或–OH8【構(gòu)效關(guān)系】1)共同的結(jié)構(gòu)是:C3的酮基，C45的雙鍵，C20的羰基，C17的羥基；鹽皮質(zhì)素C17位上無(wú)羥基；2)C11上為酮基的屬前體物，經(jīng)肝還原轉(zhuǎn)化才具活性；3)C12為雙鍵時(shí)，抗炎作用、對(duì)糖代謝作用強(qiáng)；4)C9引入F，C16引入CH3，抗炎強(qiáng)，H2O、NaCl代謝弱；由此獲得了多種新型藥物?！緲?gòu)效關(guān)系】9第一節(jié)糖皮質(zhì)激素

(glucocorticoids,GCs)

生理劑量

生理作用，即影響物質(zhì)代謝及水鹽代謝，允許作用。

藥理劑量生理作用+四抗(抗炎癥、抗免疫、抗休克、抗毒素).腎上腺皮質(zhì)類激素七年制1課件10倍他米松(betamethasone;β米松；免疫性疾病也能發(fā)揮一定的近期療效。主要用于中毒性感染或同時(shí)伴有多發(fā)性皮肌炎，GCs為首選藥。長(zhǎng)期應(yīng)用GCs,減量過(guò)快或突肌肉、韌帶或關(guān)節(jié)勞損。腎上腺皮質(zhì)類激素七年制GCsGR復(fù)合體易位進(jìn)入細(xì)胞核→與GR存在GRα和GRβ亞型。(1)類腎上腺皮質(zhì)功能亢進(jìn)綜合征抗原作用下的分裂和增殖，阻斷致敏T雙鍵，C20的羰基，C17的羥基；有較弱的鹽皮質(zhì)激素作用→保鈉、抗原作用下的分裂和增殖，阻斷致敏T無(wú)活性的潑尼松(prednisone，強(qiáng)用于急、慢性腎上腺皮質(zhì)功能不全，【體內(nèi)過(guò)程】

po、注射均可；肝轉(zhuǎn)化，腎排泄。

無(wú)活性的可的松(cortisone)→

氫化可的松(hydrocortisone);

無(wú)活性的潑尼松(prednisone，強(qiáng)的松)→

潑尼松龍(prednisolone).

嚴(yán)重肝功能不全的病人只宜用氫化可的松或潑尼松龍。倍他米松(betamethasone;β米松；【體11

無(wú)活性的可的松、潑尼松也不宜局部應(yīng)用或外用。

藥物代謝酶誘導(dǎo)劑(苯巴比妥、苯妥英、利福平等)與

GCs合用，加快GCs分解，故需增加其劑量。腎上腺皮質(zhì)類激素七年制1課件12【生理效應(yīng)】

1.糖代謝肝、肌糖原含量↑,血糖↑.

機(jī)制→↑糖原異生；↓葡萄糖

(glucose,G)

分解；↓組織對(duì)G的利用。

2.蛋白質(zhì)代謝↑胸腺、肌肉、骨、皮膚等組織蛋白質(zhì)分解，抑制蛋白質(zhì)合成?！旧硇?yīng)】13

3.脂肪代謝↑分解，抑制合成→↑血膽固醇含量，脂肪重新分布。

4.水和電解質(zhì)代謝有較弱的鹽皮質(zhì)激素作用→保鈉、排鉀、降低血鈣、利尿(增加腎小球?yàn)V過(guò)率、拮抗ADH).腎上腺皮質(zhì)類激素七年制1課件145.核酸代謝

GCs對(duì)各種代謝的影響，主要是通過(guò)影響敏感組織中的核酸代謝來(lái)實(shí)現(xiàn)的。

6.允許作用

(permissiveaction)

GCs對(duì)某些組織細(xì)胞雖無(wú)直接作用，但可給其他激素發(fā)揮作用創(chuàng)造有利條件。

(1)

增強(qiáng)兒茶酚胺的收縮血管作用；

(2)

增強(qiáng)胰高血糖素升高血糖的作用。5.核酸代謝15

【藥理作用】1.

抗炎作用強(qiáng)大，能對(duì)抗各種原因引起的炎癥。炎癥早期→↑血管的緊張性，減輕充血，↓毛細(xì)血管的通透性；抑制白細(xì)胞浸潤(rùn)及吞噬反應(yīng)；↓各種炎癥因子的釋放→↓滲出、水腫；緩解紅、腫、熱、痛等癥狀?！舅幚碜饔谩?6入血量↑，但↓其游走、吞噬、消化倍他米松(betamethasone;β米松；(5)骨質(zhì)疏松、肌肉萎縮、傷口愈合遲緩。減量，達(dá)到最小維持量后，維持?jǐn)?shù)月。慢反應(yīng)物質(zhì)、緩激肽等炎癥介質(zhì)的②直接抑制陽(yáng)離子循環(huán)(不減少細(xì)胞(1)退熱作用:常用于嚴(yán)重的中毒性感染，C17上無(wú)-OH,C11上無(wú)O或有O與C18相聯(lián)C3的酮基倍他米松(betamethasone;β米松；生理作用+四抗(抗炎癥、抗免疫、糖皮質(zhì)激素化學(xué)結(jié)構(gòu)嚴(yán)重風(fēng)濕熱、風(fēng)濕性心肌炎、風(fēng)佳者，可合用超大劑量GCs.(2)過(guò)敏性休克時(shí)，GCs作為輔助治療。免疫抑制作用與抗過(guò)敏作用有角膜潰瘍者禁用。雙鍵，其抗炎作用增強(qiáng)、水鹽代謝作用減弱炎癥后期→GCs抑制毛細(xì)血管和成纖維細(xì)胞的增生，抑制膠原蛋白、粘多糖的合成及肉芽組織的增生→防止粘連及瘢痕形成→減輕后遺癥。

抗炎機(jī)制基本機(jī)制是基因效應(yīng)。GCs易于通過(guò)細(xì)胞膜進(jìn)入細(xì)胞，與胞漿內(nèi)的GR(glucocorticoidreceptor)結(jié)合。入血量↑，但↓其游走、吞噬、消化17

GR存在GRα和GRβ亞型。

GRα活化→激素效應(yīng)；

GRβ不具備與GCs結(jié)合的能力，而是作為GRα拮抗體而起作用。未活化的GRα在胞漿內(nèi)與熱休克蛋白90(HSP90)

等結(jié)合成一種大的復(fù)合體→防止GRα對(duì)DNA

產(chǎn)生作用。

18當(dāng)復(fù)合體與GCs結(jié)合后→構(gòu)象發(fā)生變化→HSP90等成分與GRα分離→GCsGR復(fù)合體易位進(jìn)入細(xì)胞核→與核內(nèi)特異性DNA位點(diǎn)，即靶基因的啟動(dòng)子序列的GRE或nGRE相結(jié)合→影響基因轉(zhuǎn)錄→相應(yīng)引起轉(zhuǎn)錄↑或↓轉(zhuǎn)錄→改變介質(zhì)相關(guān)蛋白水平；進(jìn)而對(duì)炎癥細(xì)胞和分子產(chǎn)生影響→抗炎作用。當(dāng)復(fù)合體與GCs結(jié)合后→19對(duì)炎癥細(xì)胞和分子的影響，具體表現(xiàn)如下

①誘生炎癥抑制蛋白脂皮素l;抑制誘生型NO合成酶和環(huán)氧化酶2;

②

抑制細(xì)胞因子及粘附分子的表達(dá)；

③誘導(dǎo)炎細(xì)胞的凋亡。腎上腺皮質(zhì)類激素七年制1課件20GCs-R

功能區(qū)示意圖GCs-R功能區(qū)示意圖21

GR由約800個(gè)氨基酸構(gòu)成。其C端與GCs結(jié)合；其中央有兩個(gè)鋅指(zincfinger),各結(jié)合4個(gè)半胱氨酸；其N端的功能區(qū)τ1涉及與DNA結(jié)合后的轉(zhuǎn)錄性基因轉(zhuǎn)移活化以及與其他轉(zhuǎn)錄因子的結(jié)合；人的GR的結(jié)合功能區(qū)中還有τ2,它對(duì)受體進(jìn)入核內(nèi)有重要作用。

22GCs

作用機(jī)制示意圖GCs作用機(jī)制示意圖23GRHsp90GCHsp90GRHsp90Hsp90GCHsp90Hsp90GRGCGCmRNAProteinResponseGRHsp90GCHsp90GRHsp90Hsp90GCHsp90Hsp90GRGCGCGRGCHsp90Hsp70IP

CBGGC

CBGGRHsp90Hsp70IPGCGRHsp90Hsp70IPProteinResponseGRGCGRGCnGREGRE轉(zhuǎn)錄基因

nGREGRE

mRNA

轉(zhuǎn)錄因子(如轉(zhuǎn)錄因子活性蛋白-1,AP-1)與DNA上的nGRE結(jié)合后，通過(guò)mRNA的作用合成細(xì)胞因子而引起炎癥反應(yīng)。GCS與GR結(jié)合進(jìn)入細(xì)胞核內(nèi)，與nGRE結(jié)合使AP-1的作用受阻，細(xì)胞因子合成減少，緩解炎癥。

GCS與GR結(jié)合進(jìn)入細(xì)胞核內(nèi)，與GRE結(jié)合使脂皮素-1合成增加，抑制了磷脂酶A2，許多炎癥因子的生成減少，因而發(fā)揮抗炎作用。GRHsp90GCHsp90GRHsp90Hsp90GC24尼松)羥氫化潑尼松；氫化考的松；原轉(zhuǎn)化才具活性；時(shí)，GCs作為輔助治療。2.(1)增強(qiáng)兒茶酚胺的收縮血管作用；非經(jīng)典作用機(jī)制—快速效應(yīng)C17上無(wú)-OH,C11上無(wú)O或有O與C18相聯(lián)(2)抗炎治療及防止某些炎癥的后遺癥局部應(yīng)用或外用。主要是用ADR激動(dòng)藥和抗組胺藥抗癥傷寒、急性粟粒性肺結(jié)核及敗血癥.佳者，可合用超大劑量GCs.謝作用強(qiáng)；狀緩解后再緩慢減量、停藥。自身免疫性疾病、器官移植排斥反應(yīng)可誘發(fā)感染或使體內(nèi)潛在病灶擴(kuò)散。向心性肥胖；對(duì)炎癥細(xì)胞和分子的影響，具體表現(xiàn)如下且隨動(dòng)物種屬不同而有很大差異。尼松)25非經(jīng)典作用機(jī)制—快速效應(yīng)非基因受體介導(dǎo)效應(yīng)①快速、短暫，數(shù)分鐘起效(如大劑量抗過(guò)敏)；②與細(xì)胞膜類固醇受體有關(guān)，不通過(guò)胞漿受體。生化效應(yīng)①改變細(xì)胞膜離子通透性，氧化磷酸化耦聯(lián)解離;②直接抑制陽(yáng)離子循環(huán)

(不減少細(xì)胞內(nèi)ATP產(chǎn)生).非經(jīng)典作用機(jī)制—快速效應(yīng)26

2.

免疫抑制作用與抗過(guò)敏作用

(1)

對(duì)免疫系統(tǒng)的抑制作用

GCs對(duì)免疫系統(tǒng)有多方面的抑制作用；且隨動(dòng)物種屬不同而有很大差異。

27

其抑制作用是通過(guò)干擾淋巴組織在抗原作用下的分裂和增殖，阻斷致敏T

淋巴細(xì)胞所誘發(fā)的單核細(xì)胞和巨噬細(xì)胞的聚集等，從而抑制組織器官的移植排異反應(yīng)和皮膚遲發(fā)型過(guò)敏作用。對(duì)自身免疫性疾病也能發(fā)揮一定的近期療效。腎上腺皮質(zhì)類激素七年制1課件28抑制免疫的機(jī)制①誘導(dǎo)淋巴細(xì)胞DNA降解；②影響淋巴細(xì)胞的物質(zhì)代謝；③誘導(dǎo)淋巴細(xì)胞凋亡。

(2)抗過(guò)敏作用GCs能↓組胺、5HT、過(guò)敏性慢反應(yīng)物質(zhì)、緩激肽等炎癥介質(zhì)的產(chǎn)生，抑制因過(guò)敏反應(yīng)而產(chǎn)生的病理變化，減輕過(guò)敏癥狀。抑制免疫的機(jī)制293.抗休克常用于嚴(yán)重休克，尤其是感染中毒性休克的治療；常用大劑量。

4.抗毒素

↑機(jī)體對(duì)內(nèi)毒素的耐受力，對(duì)抗內(nèi)毒素對(duì)機(jī)體的刺激作用，減輕細(xì)胞損傷，減少內(nèi)熱原的釋放，緩解毒血癥癥狀。但不能中和、破壞內(nèi)毒素，且對(duì)細(xì)菌外毒素?zé)o效。3.抗休克30

5.其他作用

(1)

退熱作用:常用于嚴(yán)重的中毒性感染，具有迅速而良好的退熱作用。但診斷未明前，不可濫用，以免掩蓋癥狀。

(2)

血液與造血系統(tǒng)刺激骨髓造血機(jī)能，RBC、Hb↑;

大劑量→↑血小板、↑纖維蛋白原濃度，縮短凝血時(shí)間；中性粒細(xì)胞入血量↑，但↓其游走、吞噬、消化及糖酵解功能；淋巴細(xì)胞↓.5.其他作用31

(3)CNS:中樞的興奮性↑.(4)消化系統(tǒng)使胃酸和胃蛋白酶的分泌↑,提高食欲，促進(jìn)消化；但大劑量應(yīng)用可誘發(fā)或加重潰瘍病。(5)骨骼長(zhǎng)期、大量可出現(xiàn)骨質(zhì)疏松，甚至骨壞死。

32

常用GCs

類藥物可的松(cortisone;考的松；皮質(zhì)素)

氫化可的松(hydrocortisone;

皮質(zhì)甾醇；氫化考的松；氫化皮質(zhì)素；氫化皮質(zhì)酮)

潑尼松(prednisone;

強(qiáng)的松；去氫可的松)

潑尼松龍(prednisolone;

強(qiáng)的松龍；氫化潑尼松；氫化強(qiáng)的松；氫潑尼松)

甲潑尼龍(methylprednisolone;

甲基潑尼松；甲潑尼松龍；甲強(qiáng)松；甲氫潑尼松)常用GCs類藥物33曲安西龍(triamcinolone;去炎松；氟羥氫化潑尼松；氟羥強(qiáng)的松龍)

地塞米松(dexamethasone;德沙美松；氟甲強(qiáng)的松龍；氟甲去氫氫化可的松；氟美松；甲氟烯索) 倍他米松(betamethasone;β米松；β美松；倍氟米松；倍他美松)

氟氫可的松(fludrocortisone;9α氟氫可的松) 氟輕松(fluocinonide;丙酮氟新龍；膚輕松；氟西奈德；仙乃樂(lè))曲安西龍(triamcinolone;去炎松34類別藥物對(duì)受體的親和力*水鹽代謝(比值)

糖代謝

(比值)抗炎作用(比值)等效劑量(mg)半衰期(min)半效期(h)一次口服常用量(mg)短效氫化可的松11.01.01.020908～1210～20可的松0.010.80.80.825908～1212.5～25中效潑尼松0.050.63.53.55＞20012～362.5～10潑尼松龍2.20.64.04.05＞20012～362.5～10甲潑尼龍11.90.55.05.04＞20012～362.0～8曲安西龍(去炎松)1.905.05.04＞20012～362.0～8長(zhǎng)效地塞米松7.1030300.75＞30036～540.75～1.5倍他米松5.4030～3525～350.60＞30036～540.6～1.2外用氟氫可的松3.5125

12

氟輕松1

40

常用GCs

類藥物的比較注：*胎兒肺細(xì)胞類藥物對(duì)受體水鹽糖代謝抗炎等效半衰期半效期一次口服短氫35【臨床應(yīng)用】1.

嚴(yán)重急性感染或預(yù)防炎癥后遺癥

(1)嚴(yán)重急性感染主要用于中毒性感染或同時(shí)伴有休克者，如中毒性菌痢、爆發(fā)型流行性腦膜炎、中毒性肺炎、猩紅熱、重癥傷寒、急性粟粒性肺結(jié)核及敗血癥.

方法:有效抗菌藥物+GCs.【臨床應(yīng)用】36

原因→提高機(jī)體對(duì)有害刺激的耐受性，減輕中毒反應(yīng)，為搶救爭(zhēng)取到時(shí)間。由于目前缺乏有效抗病毒藥物，因此，病毒性感染一般不用GCs;以免用后機(jī)體防御能力減低而使感染擴(kuò)散、加劇。對(duì)流行性腮腺炎、麻疹、SARS、

嚴(yán)重傳染性肝炎和乙型腦炎等，有緩

解癥狀作用。原因→提高機(jī)體對(duì)有害刺激的耐37

(2)

抗炎治療及防止某些炎癥的后遺癥結(jié)核性腦膜炎、腦炎、心包炎或風(fēng)濕性心瓣膜炎，GCs可減少炎性滲出，減輕增生及粘連，防止后遺癥的發(fā)生。對(duì)眼科的某些炎性疾病也有效。有角膜潰瘍者禁用。

38

2.

自身免疫性疾病、器官移植排斥反應(yīng)和過(guò)敏性疾病

(1)

自身免疫性疾病嚴(yán)重風(fēng)濕熱、風(fēng)濕性心肌炎、風(fēng)濕性及類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、全身性紅斑狼瘡、自身免疫性貧血和腎病綜合征，應(yīng)用GCs

后可緩解癥狀。多發(fā)性皮肌炎，GCs為首選藥。

39(2)過(guò)敏性疾病一般過(guò)敏性疾病和過(guò)敏性休克等，主要是用ADR激動(dòng)藥和抗組胺藥抗過(guò)敏治療。嚴(yán)重病例或應(yīng)用上述兩類藥無(wú)效時(shí)，GCs作為輔助治療。

(3)器官移植排斥反應(yīng)腎上腺皮質(zhì)類激素七年制1課件403.抗休克治療(1)感染性休克有效抗菌藥+GCs.(2)過(guò)敏性休克首選腎上腺素，次選GCs.(3)低血容量性休克補(bǔ)液、補(bǔ)電解質(zhì)或輸血后效果不佳者，可合用超大劑量GCs.3.抗休克治療41

4.血液病急淋白血病→抗腫瘤藥+GCs;另可用于粒細(xì)胞減少癥、再障、血小板減少。

5.局部應(yīng)用接觸性皮炎、濕疹、肛門(mén)瘙癢、牛皮癬；肌肉、韌帶或關(guān)節(jié)勞損。4.血液病426.替代療法用于急、慢性腎上腺皮質(zhì)功能不全，腦垂體前葉功能減退及腎上腺全切或次全切除。

7.

惡性腫瘤

GCs也是控制晚期和轉(zhuǎn)移性乳腺癌的重要藥物。6.替代療法43【不良反應(yīng)】

1.長(zhǎng)期大劑量應(yīng)用引起的不良反應(yīng)

(1)類腎上腺皮質(zhì)功能亢進(jìn)綜合征向心性肥胖；女性男性化；水鈉潴留；血糖升高。

(2)誘發(fā)或加重感染可誘發(fā)感染或使體內(nèi)潛在病灶擴(kuò)散。【不良反應(yīng)】44經(jīng)癥狀).(3)器官移植排斥反應(yīng)甲潑尼龍(methylprednisolone;甲基潑尼主要用于中毒性感染或同時(shí)伴有免疫抑制作用與抗過(guò)敏作用散、加劇。①誘導(dǎo)淋巴細(xì)胞DNA降解；嚴(yán)重風(fēng)濕熱、風(fēng)濕性心肌炎、風(fēng)其他不良反膚輕松；粘多糖的合成及肉芽組織的增生→防GCs能↓組胺、5HT、過(guò)敏性但不能中和、破壞內(nèi)毒素，GRα活化→激素效應(yīng)；②抑制細(xì)胞因子及粘附分子的表達(dá)；補(bǔ)液、補(bǔ)電解質(zhì)或輸血后效果不允許作用(permissiveaction)潑尼松；(5)骨質(zhì)疏松、肌肉萎縮、傷口愈合遲緩。mRNA經(jīng)癥狀).45

其他不良反應(yīng)還有：負(fù)氮平衡、骨質(zhì)疏松、食欲增加、低血鉀、高血糖傾向、消化性潰瘍。長(zhǎng)期服用GCs后的不良反應(yīng)示意圖其他不良反長(zhǎng)期服用GCs后的不良反應(yīng)示意圖46(3)消化系統(tǒng)并發(fā)癥誘發(fā)或加重消化道潰瘍、出血或穿孔。對(duì)少數(shù)患者可誘發(fā)胰腺炎或脂肪肝。(4)心血管系統(tǒng)并發(fā)癥鈉、水潴留、血脂↑→高血壓和動(dòng)脈粥樣硬化。(5)骨質(zhì)疏松、肌肉萎縮、傷口愈合遲緩。(6)其他青光眼、中樞興奮(精神、神經(jīng)癥狀).(3)消化系統(tǒng)并發(fā)癥47

2.停藥反應(yīng)

(1)醫(yī)源性腎上腺皮質(zhì)功能不全長(zhǎng)期應(yīng)用GCs,減量過(guò)快或突然停藥可引起。防治方法→停藥緩慢減量,不可驟停。2.停藥反應(yīng) 48(2)反跳現(xiàn)象病人可能對(duì)GCs產(chǎn)生依賴或病情尚未完全控制，突然停藥或減量過(guò)快而致原病復(fù)發(fā)或惡化。處理→GCs再行治療，待癥狀緩解后再緩慢減量、停藥。(2)反跳現(xiàn)象49

【禁忌癥】

嚴(yán)重精神病和癲癇、活動(dòng)性潰瘍病、新近胃腸手術(shù)、骨折、創(chuàng)傷愈合期、角膜潰瘍、嚴(yán)重高血壓、糖尿病、腎上腺皮質(zhì)機(jī)能亢進(jìn)、孕婦、抗菌藥物不能控制的細(xì)菌、病毒及真菌感染。腎上腺皮質(zhì)類激素七年制1課件50【用法和療程】

1.大劑量沖擊療法適用于急性、危及生命的疾病搶救；氫化可的松iv給藥，首劑200~300mg,日劑量可超過(guò)1g,后逐漸減量；療程3~5d.腎上腺皮質(zhì)類激素七年制1課件512.

一般劑量長(zhǎng)期療法用于慢性遷延不愈的疾病。如結(jié)締組織病、腎病綜合征、頑固性支氣管哮喘、中心性視網(wǎng)膜炎、各種惡性淋巴瘤、淋巴細(xì)胞性白血病。常用潑尼松口服；獲療效后，逐漸減量，達(dá)到最小維持量后，維持?jǐn)?shù)月。2.一般劑量長(zhǎng)期療法52腎上腺皮質(zhì)激素基本結(jié)構(gòu)-甾核抗原作用下的分裂和增殖，阻斷致敏T(2)誘發(fā)或加重感染②直接抑制陽(yáng)離子循環(huán)(不減少細(xì)胞散、加劇。細(xì)胞浸潤(rùn)及吞噬反應(yīng)；理變化，減輕過(guò)敏癥狀。羥氫化潑尼松；解癥狀作用。(1)醫(yī)源性腎上腺皮質(zhì)功能不全轉(zhuǎn)錄因子(如轉(zhuǎn)錄因子活性蛋白-1,AP-1)與DNA上的nGRE結(jié)合后，通過(guò)mRNA的作用合成細(xì)胞因子而引起炎癥反應(yīng)。(1)類腎上腺皮質(zhì)功能亢進(jìn)綜合征及糖酵解功能；尼松)(3)CNS:中樞的興奮性↑.可的松(cortisone;考的松；(1)增強(qiáng)兒茶酚胺的收縮血管作用；用于慢性遷延不愈的疾病。GCs易于通過(guò)細(xì)胞膜進(jìn)入細(xì)胞，(3)低血容量性休克用于慢性遷延不愈的疾病。C9引入–F,C16引入CH3或–OH則

抗炎作用更強(qiáng)、水鹽代謝作用更弱抑制免疫的機(jī)制(6)其他青光眼、中樞興奮(精神、神一般過(guò)敏性疾病和過(guò)敏性休克等，松；↓組織對(duì)G的利用。原轉(zhuǎn)化才具活性；狼瘡、自身免疫性貧血和腎病綜合征，強(qiáng)大，能對(duì)抗各種原因引起的炎癥。(3)CNS:中樞的興奮性↑.入血量↑，但↓其游走、吞噬、消化GR存在GRα和GRβ亞型。(1)對(duì)免疫系統(tǒng)的抑制作用GR由約800個(gè)氨基酸構(gòu)成。腎上腺皮質(zhì)激素基本結(jié)構(gòu)-甾核GRα活化→激素效應(yīng)；腎上腺皮質(zhì)機(jī)能亢進(jìn)、孕婦、抗菌藥能區(qū)中還有τ2,它對(duì)受體進(jìn)入核內(nèi)有重允許作用(permissiveaction)

糖皮質(zhì)激素分泌的周期節(jié)律性腎上腺皮質(zhì)激素基本結(jié)構(gòu)-甾核C9引入–F,C1653腎上腺皮質(zhì)類激素七年制腎上腺皮質(zhì)類激素七年制54（優(yōu)選）腎上腺皮質(zhì)類激素七年制（優(yōu)選）腎上腺皮質(zhì)類激素七年制55腎上腺皮質(zhì)類激素七年制1課件56腎上腺皮質(zhì)激素基本結(jié)構(gòu)-甾核

化學(xué)結(jié)構(gòu)和構(gòu)效關(guān)系腎上腺皮質(zhì)激素基本結(jié)構(gòu)-甾核化學(xué)結(jié)構(gòu)和構(gòu)效關(guān)系57腎上腺皮質(zhì)激素維持生理功能必需基團(tuán)基本結(jié)構(gòu)為甾核C3的酮基C45的雙鍵C20的羰基腎上腺皮質(zhì)類激素七年制1課件58鹽皮質(zhì)激素化學(xué)結(jié)構(gòu)C17上無(wú)-OH,C11上無(wú)

O

或有

O與C18相聯(lián)鹽皮質(zhì)激素化學(xué)結(jié)構(gòu)C17上無(wú)-OH,C11上無(wú)O或59

糖皮質(zhì)激素化學(xué)結(jié)構(gòu)C17上有OH,C11上有=O或–OH；C12為雙鍵，其抗炎作用增強(qiáng)、水鹽代謝作用減弱糖皮質(zhì)激素化學(xué)結(jié)構(gòu)C17上有OH,C11上有60C9引入–F,C16引入CH3或–OH則

抗炎作用更強(qiáng)、水鹽代謝作用更弱C9引入–F,C16引入CH3或–OH61【構(gòu)效關(guān)系】1)共同的結(jié)構(gòu)是:C3的酮基，C45的雙鍵，C20的羰基，C17的羥基；鹽皮質(zhì)素C17位上無(wú)羥基；2)C11上為酮基的屬前體物，經(jīng)肝還原轉(zhuǎn)化才具活性；3)C12為雙鍵時(shí)，抗炎作用、對(duì)糖代謝作用強(qiáng)；4)C9引入F，C16引入CH3，抗炎強(qiáng)，H2O、NaCl代謝弱；由此獲得了多種新型藥物?！緲?gòu)效關(guān)系】62第一節(jié)糖皮質(zhì)激素

(glucocorticoids,GCs)

生理劑量

生理作用，即影響物質(zhì)代謝及水鹽代謝，允許作用。

藥理劑量生理作用+四抗(抗炎癥、抗免疫、抗休克、抗毒素).腎上腺皮質(zhì)類激素七年制1課件63倍他米松(betamethasone;β米松；免疫性疾病也能發(fā)揮一定的近期療效。主要用于中毒性感染或同時(shí)伴有多發(fā)性皮肌炎，GCs為首選藥。長(zhǎng)期應(yīng)用GCs,減量過(guò)快或突肌肉、韌帶或關(guān)節(jié)勞損。腎上腺皮質(zhì)類激素七年制GCsGR復(fù)合體易位進(jìn)入細(xì)胞核→與GR存在GRα和GRβ亞型。(1)類腎上腺皮質(zhì)功能亢進(jìn)綜合征抗原作用下的分裂和增殖，阻斷致敏T雙鍵，C20的羰基，C17的羥基；有較弱的鹽皮質(zhì)激素作用→保鈉、抗原作用下的分裂和增殖，阻斷致敏T無(wú)活性的潑尼松(prednisone，強(qiáng)用于急、慢性腎上腺皮質(zhì)功能不全，【體內(nèi)過(guò)程】

po、注射均可；肝轉(zhuǎn)化，腎排泄。

無(wú)活性的可的松(cortisone)→

氫化可的松(hydrocortisone);

無(wú)活性的潑尼松(prednisone，強(qiáng)的松)→

潑尼松龍(prednisolone).

嚴(yán)重肝功能不全的病人只宜用氫化可的松或潑尼松龍。倍他米松(betamethasone;β米松；【體64

無(wú)活性的可的松、潑尼松也不宜局部應(yīng)用或外用。

藥物代謝酶誘導(dǎo)劑(苯巴比妥、苯妥英、利福平等)與

GCs合用，加快GCs分解，故需增加其劑量。腎上腺皮質(zhì)類激素七年制1課件65【生理效應(yīng)】

1.糖代謝肝、肌糖原含量↑,血糖↑.

機(jī)制→↑糖原異生；↓葡萄糖

(glucose,G)

分解；↓組織對(duì)G的利用。

2.蛋白質(zhì)代謝↑胸腺、肌肉、骨、皮膚等組織蛋白質(zhì)分解，抑制蛋白質(zhì)合成?！旧硇?yīng)】66

3.脂肪代謝↑分解，抑制合成→↑血膽固醇含量，脂肪重新分布。

4.水和電解質(zhì)代謝有較弱的鹽皮質(zhì)激素作用→保鈉、排鉀、降低血鈣、利尿(增加腎小球?yàn)V過(guò)率、拮抗ADH).腎上腺皮質(zhì)類激素七年制1課件675.核酸代謝

GCs對(duì)各種代謝的影響，主要是通過(guò)影響敏感組織中的核酸代謝來(lái)實(shí)現(xiàn)的。

6.允許作用

(permissiveaction)

GCs對(duì)某些組織細(xì)胞雖無(wú)直接作用，但可給其他激素發(fā)揮作用創(chuàng)造有利條件。

(1)

增強(qiáng)兒茶酚胺的收縮血管作用；

(2)

增強(qiáng)胰高血糖素升高血糖的作用。5.核酸代謝68

【藥理作用】1.

抗炎作用強(qiáng)大，能對(duì)抗各種原因引起的炎癥。炎癥早期→↑血管的緊張性，減輕充血，↓毛細(xì)血管的通透性；抑制白細(xì)胞浸潤(rùn)及吞噬反應(yīng)；↓各種炎癥因子的釋放→↓滲出、水腫；緩解紅、腫、熱、痛等癥狀?！舅幚碜饔谩?9入血量↑，但↓其游走、吞噬、消化倍他米松(betamethasone;β米松；(5)骨質(zhì)疏松、肌肉萎縮、傷口愈合遲緩。減量，達(dá)到最小維持量后，維持?jǐn)?shù)月。慢反應(yīng)物質(zhì)、緩激肽等炎癥介質(zhì)的②直接抑制陽(yáng)離子循環(huán)(不減少細(xì)胞(1)退熱作用:常用于嚴(yán)重的中毒性感染，C17上無(wú)-OH,C11上無(wú)O或有O與C18相聯(lián)C3的酮基倍他米松(betamethasone;β米松；生理作用+四抗(抗炎癥、抗免疫、糖皮質(zhì)激素化學(xué)結(jié)構(gòu)嚴(yán)重風(fēng)濕熱、風(fēng)濕性心肌炎、風(fēng)佳者，可合用超大劑量GCs.(2)過(guò)敏性休克時(shí)，GCs作為輔助治療。免疫抑制作用與抗過(guò)敏作用有角膜潰瘍者禁用。雙鍵，其抗炎作用增強(qiáng)、水鹽代謝作用減弱炎癥后期→GCs抑制毛細(xì)血管和成纖維細(xì)胞的增生，抑制膠原蛋白、粘多糖的合成及肉芽組織的增生→防止粘連及瘢痕形成→減輕后遺癥。

抗炎機(jī)制基本機(jī)制是基因效應(yīng)。GCs易于通過(guò)細(xì)胞膜進(jìn)入細(xì)胞，與胞漿內(nèi)的GR(glucocorticoidreceptor)結(jié)合。入血量↑，但↓其游走、吞噬、消化70

GR存在GRα和GRβ亞型。

GRα活化→激素效應(yīng)；

GRβ不具備與GCs結(jié)合的能力，而是作為GRα拮抗體而起作用。未活化的GRα在胞漿內(nèi)與熱休克蛋白90(HSP90)

等結(jié)合成一種大的復(fù)合體→防止GRα對(duì)DNA

產(chǎn)生作用。

71當(dāng)復(fù)合體與GCs結(jié)合后→構(gòu)象發(fā)生變化→HSP90等成分與GRα分離→GCsGR復(fù)合體易位進(jìn)入細(xì)胞核→與核內(nèi)特異性DNA位點(diǎn)，即靶基因的啟動(dòng)子序列的GRE或nGRE相結(jié)合→影響基因轉(zhuǎn)錄→相應(yīng)引起轉(zhuǎn)錄↑或↓轉(zhuǎn)錄→改變介質(zhì)相關(guān)蛋白水平；進(jìn)而對(duì)炎癥細(xì)胞和分子產(chǎn)生影響→抗炎作用。當(dāng)復(fù)合體與GCs結(jié)合后→72對(duì)炎癥細(xì)胞和分子的影響，具體表現(xiàn)如下

①誘生炎癥抑制蛋白脂皮素l;抑制誘生型NO合成酶和環(huán)氧化酶2;

②

抑制細(xì)胞因子及粘附分子的表達(dá)；

③誘導(dǎo)炎細(xì)胞的凋亡。腎上腺皮質(zhì)類激素七年制1課件73GCs-R

功能區(qū)示意圖GCs-R功能區(qū)示意圖74

GR由約800個(gè)氨基酸構(gòu)成。其C端與GCs結(jié)合；其中央有兩個(gè)鋅指(zincfinger),各結(jié)合4個(gè)半胱氨酸；其N端的功能區(qū)τ1涉及與DNA結(jié)合后的轉(zhuǎn)錄性基因轉(zhuǎn)移活化以及與其他轉(zhuǎn)錄因子的結(jié)合；人的GR的結(jié)合功能區(qū)中還有τ2,它對(duì)受體進(jìn)入核內(nèi)有重要作用。

75GCs

作用機(jī)制示意圖GCs作用機(jī)制示意圖76GRHsp90GCHsp90GRHsp90Hsp90GCHsp90Hsp90GRGCGCmRNAProteinResponseGRHsp90GCHsp90GRHsp90Hsp90GCHsp90Hsp90GRGCGCGRGCHsp90Hsp70IP

CBGGC

CBGGRHsp90Hsp70IPGCGRHsp90Hsp70IPProteinResponseGRGCGRGCnGREGRE轉(zhuǎn)錄基因

nGREGRE

mRNA

轉(zhuǎn)錄因子(如轉(zhuǎn)錄因子活性蛋白-1,AP-1)與DNA上的nGRE結(jié)合后，通過(guò)mRNA的作用合成細(xì)胞因子而引起炎癥反應(yīng)。GCS與GR結(jié)合進(jìn)入細(xì)胞核內(nèi)，與nGRE結(jié)合使AP-1的作用受阻，細(xì)胞因子合成減少，緩解炎癥。

GCS與GR結(jié)合進(jìn)入細(xì)胞核內(nèi)，與GRE結(jié)合使脂皮素-1合成增加，抑制了磷脂酶A2，許多炎癥因子的生成減少，因而發(fā)揮抗炎作用。GRHsp90GCHsp90GRHsp90Hsp90GC77尼松)羥氫化潑尼松；氫化考的松；原轉(zhuǎn)化才具活性；時(shí)，GCs作為輔助治療。2.(1)增強(qiáng)兒茶酚胺的收縮血管作用；非經(jīng)典作用機(jī)制—快速效應(yīng)C17上無(wú)-OH,C11上無(wú)O或有O與C18相聯(lián)(2)抗炎治療及防止某些炎癥的后遺癥局部應(yīng)用或外用。主要是用ADR激動(dòng)藥和抗組胺藥抗癥傷寒、急性粟粒性肺結(jié)核及敗血癥.佳者，可合用超大劑量GCs.謝作用強(qiáng)；狀緩解后再緩慢減量、停藥。自身免疫性疾病、器官移植排斥反應(yīng)可誘發(fā)感染或使體內(nèi)潛在病灶擴(kuò)散。向心性肥胖；對(duì)炎癥細(xì)胞和分子的影響，具體表現(xiàn)如下且隨動(dòng)物種屬不同而有很大差異。尼松)78非經(jīng)典作用機(jī)制—快速效應(yīng)非基因受體介導(dǎo)效應(yīng)①快速、短暫，數(shù)分鐘起效(如大劑量抗過(guò)敏)；②與細(xì)胞膜類固醇受體有關(guān)，不通過(guò)胞漿受體。生化效應(yīng)①改變細(xì)胞膜離子通透性，氧化磷酸化耦聯(lián)解離;②直接抑制陽(yáng)離子循環(huán)

(不減少細(xì)胞內(nèi)ATP產(chǎn)生).非經(jīng)典作用機(jī)制—快速效應(yīng)79

2.

免疫抑制作用與抗過(guò)敏作用

(1)

對(duì)免疫系統(tǒng)的抑制作用

GCs對(duì)免疫系統(tǒng)有多方面的抑制作用；且隨動(dòng)物種屬不同而有很大差異。

80

其抑制作用是通過(guò)干擾淋巴組織在抗原作用下的分裂和增殖，阻斷致敏T

淋巴細(xì)胞所誘發(fā)的單核細(xì)胞和巨噬細(xì)胞的聚集等，從而抑制組織器官的移植排異反應(yīng)和皮膚遲發(fā)型過(guò)敏作用。對(duì)自身免疫性疾病也能發(fā)揮一定的近期療效。腎上腺皮質(zhì)類激素七年制1課件81抑制免疫的機(jī)制①誘導(dǎo)淋巴細(xì)胞DNA降解；②影響淋巴細(xì)胞的物質(zhì)代謝；③誘導(dǎo)淋巴細(xì)胞凋亡。

(2)抗過(guò)敏作用GCs能↓組胺、5HT、過(guò)敏性慢反應(yīng)物質(zhì)、緩激肽等炎癥介質(zhì)的產(chǎn)生，抑制因過(guò)敏反應(yīng)而產(chǎn)生的病理變化，減輕過(guò)敏癥狀。抑制免疫的機(jī)制823.抗休克常用于嚴(yán)重休克，尤其是感染中毒性休克的治療；常用大劑量。

4.抗毒素

↑機(jī)體對(duì)內(nèi)毒素的耐受力，對(duì)抗內(nèi)毒素對(duì)機(jī)體的刺激作用，減輕細(xì)胞損傷，減少內(nèi)熱原的釋放，緩解毒血癥癥狀。但不能中和、破壞內(nèi)毒素，且對(duì)細(xì)菌外毒素?zé)o效。3.抗休克83

5.其他作用

(1)

退熱作用:常用于嚴(yán)重的中毒性感染，具有迅速而良好的退熱作用。但診斷未明前，不可濫用，以免掩蓋癥狀。

(2)

血液與造血系統(tǒng)刺激骨髓造血機(jī)能，RBC、Hb↑;

大劑量→↑血小板、↑纖維蛋白原濃度，縮短凝血時(shí)間；中性粒細(xì)胞入血量↑，但↓其游走、吞噬、消化及糖酵解功能；淋巴細(xì)胞↓.5.其他作用84

(3)CNS:中樞的興奮性↑.(4)消化系統(tǒng)使胃酸和胃蛋白酶的分泌↑,提高食欲，促進(jìn)消化；但大劑量應(yīng)用可誘發(fā)或加重潰瘍病。(5)骨骼長(zhǎng)期、大量可出現(xiàn)骨質(zhì)疏松，甚至骨壞死。

85

常用GCs

類藥物可的松(cortisone;考的松；皮質(zhì)素)

氫化可的松(hydrocortisone;

皮質(zhì)甾醇；氫化考的松；氫化皮質(zhì)素；氫化皮質(zhì)酮)

潑尼松(prednisone;

強(qiáng)的松；去氫可的松)

潑尼松龍(prednisolone;

強(qiáng)的松龍；氫化潑尼松；氫化強(qiáng)的松；氫潑尼松)

甲潑尼龍(methylprednisolone;

甲基潑尼松；甲潑尼松龍；甲強(qiáng)松；甲氫潑尼松)常用GCs類藥物86曲安西龍(triamcinolone;去炎松；氟羥氫化潑尼松；氟羥強(qiáng)的松龍)

地塞米松(dexamethasone;德沙美松；氟甲強(qiáng)的松龍；氟甲去氫氫化可的松；氟美松；甲氟烯索) 倍他米松(betamethasone;β米松；β美松；倍氟米松；倍他美松)

氟氫可的松(fludrocortisone;9α氟氫可的松) 氟輕松(fluocinonide;丙酮氟新龍；膚輕松；氟西奈德；仙乃樂(lè))曲安西龍(triamcinolone;去炎松87類別藥物對(duì)受體的親和力*水鹽代謝(比值)

糖代謝

(比值)抗炎作用(比值)等效劑量(mg)半衰期(min)半效期(h)一次口服常用量(mg)短效氫化可的松11.01.01.020908～1210～20可的松0.010.80.80.825908～1212.5～25中效潑尼松0.050.63.53.55＞20012～362.5～10潑尼松龍2.20.64.04.05＞20012～362.5～10甲潑尼龍11.90.55.05.04＞20012～362.0～8曲安西龍(去炎松)1.905.05.04＞20012～362.0～8長(zhǎng)效地塞米松7.1030300.75＞30036～540.75～1.5倍他米松5.4030～3525～350.60＞30036～540.6～1.2外用氟氫可的松3.5125

12

氟輕松1

40

常用GCs

類藥物的比較注：*胎兒肺細(xì)胞類藥物對(duì)受體水鹽糖代謝抗炎等效半衰期半效期一次口服短氫88【臨床應(yīng)用】1.

嚴(yán)重急性感染或預(yù)防炎癥后遺癥

(1)嚴(yán)重急性感染主要用于中毒性感染或同時(shí)伴有休克者，如中毒性菌痢、爆發(fā)型流行性腦膜炎、中毒性肺炎、猩紅熱、重癥傷寒、急性粟粒性肺結(jié)核及敗血癥.

方法:有效抗菌藥物+GCs.【臨床應(yīng)用】89

原因→提高機(jī)體對(duì)有害刺激的耐受性，減輕中毒反應(yīng)，為搶救爭(zhēng)取到時(shí)間。由于目前缺乏有效抗病毒藥物，因此，病毒性感染一般不用GCs;以免用后機(jī)體防御能力減低而使感染擴(kuò)散、加劇。對(duì)流行性腮腺炎、麻疹、SARS、

嚴(yán)重傳染性肝炎和乙型腦炎等，有緩

解癥狀作用。原因→提高機(jī)體對(duì)有害刺激的耐90

(2)

抗炎治療及防止某些炎癥的后遺癥結(jié)核性腦膜炎、腦炎、心包炎或風(fēng)濕性心瓣膜炎，GCs可減少炎性滲出，減輕增生及粘連，防止后遺癥的發(fā)生。對(duì)眼科的某些炎性疾病也有效。有角膜潰瘍者禁用。

91

2.

自身免疫性疾病、器官移植排斥反應(yīng)和過(guò)敏性疾病

(1)

自身免疫性疾病嚴(yán)重風(fēng)濕熱、風(fēng)濕性心肌炎、風(fēng)濕性及類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、全身性紅斑狼瘡、自身免疫性貧血和腎病綜合征，應(yīng)用GCs

后可緩解癥狀。多發(fā)性皮肌炎，GCs為首選藥。

92(2)過(guò)敏性疾病一般過(guò)敏性疾病和過(guò)敏性休克等，主要是用ADR激動(dòng)藥和抗組胺藥抗過(guò)敏治療。嚴(yán)重病例或應(yīng)用上述兩類藥無(wú)效時(shí)，GCs作為輔助治療。

(3)器官移植排斥反應(yīng)腎上腺皮質(zhì)類激素七年制1課件933.抗休克治療(1)感染性休克有效抗菌藥+GCs.(2)過(guò)敏性休克首選腎上腺素，次選GCs.(3)低血容量性休克補(bǔ)液、補(bǔ)電解質(zhì)或輸血后效果不佳者，可合用超大劑量GCs.3.抗休克治療94

4.血液病急淋白血病→抗腫瘤藥+GCs;另可用于粒細(xì)胞減少癥、再障、血小板減少。

5.局部應(yīng)用接觸性皮炎、濕疹、肛門(mén)瘙癢、牛皮癬；肌肉、韌帶或關(guān)節(jié)勞損。4.血液病956.替代療法用于急、慢性腎上腺皮質(zhì)功能不全，腦垂體前葉功能減退及腎上腺全切或次全切除。

7.

惡性腫瘤

GCs也是控制晚期和轉(zhuǎn)移性乳腺癌的重要藥物。6.替代療法96【不良反應(yīng)】