腫瘤的分子靶向治療實(shí)用版課件

腫瘤的分子靶向治療腫瘤的分子靶向治療1（優(yōu)選）腫瘤的分子靶向治療（優(yōu)選）腫瘤的分子靶向治療2傳統(tǒng)化療藥物

傳統(tǒng)化療藥物

細(xì)胞核DNA復(fù)制過程癌細(xì)胞增殖的各個(gè)階段缺點(diǎn)選擇性差對(duì)正常細(xì)胞造成不同程度的損傷傳統(tǒng)化療藥物3分子靶向藥物

對(duì)特定靶點(diǎn)結(jié)構(gòu)和功能的認(rèn)識(shí)突變基因編碼的蛋白失調(diào)的受體信號(hào)蛋白三大優(yōu)點(diǎn)選擇性更強(qiáng)毒性譜相對(duì)較窄毒性反應(yīng)程度較輕分子靶向藥物對(duì)特定靶點(diǎn)結(jié)構(gòu)和功能的認(rèn)識(shí)突變基因編碼的蛋4目錄

分子靶向藥物的分類1分子靶向藥物的應(yīng)用特點(diǎn)與應(yīng)用時(shí)的注意事項(xiàng)2分子靶點(diǎn)的檢測(cè)3分子靶向治療的成功范例4目錄1分子靶向藥物的應(yīng)用特點(diǎn)與應(yīng)用時(shí)的注意事項(xiàng)2分子靶點(diǎn)5分子靶向藥物的分類結(jié)構(gòu)分類1.小干擾RNA2.反義寡核苷酸作用于DNA、RNA、和蛋白3.經(jīng)修飾的酶作用于生長(zhǎng)因子受體、細(xì)胞表面抗原、細(xì)胞外和細(xì)胞內(nèi)蛋白4.核酶作用于腫瘤細(xì)胞的RNA和DNA分子靶向藥物5.單克隆抗體生長(zhǎng)因子受體、細(xì)胞表面抗原和其他蛋白6.基因治療腫瘤細(xì)胞、免疫介導(dǎo)細(xì)胞（產(chǎn)生蛋白）

7.小分子作用于以上所有靶點(diǎn)

1.作用于細(xì)胞膜針對(duì)跨膜生長(zhǎng)因子受體2.作用于細(xì)胞質(zhì)靶向于細(xì)胞內(nèi)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)過程機(jī)制分類3.作用于細(xì)胞核靶向于DNA或RNA4.作用于癌細(xì)胞外環(huán)境靶向于腫瘤相關(guān)血管分子靶向藥物的分類6吉非替尼吉非替尼（gefitinib，易瑞沙，Iressa，ZD1839），是一種強(qiáng)有力的EGFR酪氨酸激酶抑制劑，對(duì)癌細(xì)胞的增殖、生長(zhǎng)、存活的信號(hào)傳導(dǎo)通路起阻斷作用。特點(diǎn)1、對(duì)于EGFR基因有敏感突變（如19外顯子缺失突變，21外顯子L858R點(diǎn)突變等）的腫瘤患者效果好；2、可提高化療、放療和激素治療的抗腫瘤活性；3、與DDP、CBP、PTX、TXT、ADM及GEM合用有協(xié)同作用。藥物相互作用①抑制CYP3A4的藥物與伊曲康唑合用可使易瑞沙平均AUC升高80％，如酮康唑、克霉唑可能抑制易瑞沙代謝②升高胃PH值的藥物可使易瑞沙的平均AUC降低47％③利福平合用可使易瑞沙的平均AUC降低83％④CYP3A4誘導(dǎo)劑如苯妥因、卡馬西平、巴比妥類藥物合用可降低易瑞沙療效⑤美托洛爾合用可使美托洛爾暴露量升高35％吉非替尼吉非替尼（gefitinib，易瑞沙，Ire7吉非替尼的臨床研究吉非替尼對(duì)NSCLC的療效（一線治療）

研究名稱治療人數(shù)有效率（％）PPFS（月）POS（月）PIPASS吉非替尼13271.2＜0.0019.5＜0.00121.80.99化療12947.36.321.9First吉非替尼2284.60.0028.40.08430.50.648SIGNAL化療637.56.726.5NEJSG吉非替尼11473.7＜0.00110.8＜0.00130.50.31002化療11030.75.423.6WJTOG吉非替尼8662.1＜0.0019.2＜0.00135.50.443405化療8632.26.338.8吉非替尼的臨床研究8首次應(yīng)用劑量為4mg/kg，將溶液加生理鹽水250ml稀釋后緩慢靜脈滴注，以后每周2mg/kg靜脈滴注，直到病情進(jìn)展。OPUS研究它可以阻斷EGF和TGFα與EGFR的結(jié)合。劑量調(diào)整當(dāng)患者出現(xiàn)不能耐受的皮疹、腹瀉等不良反應(yīng)時(shí)，可暫停（1～2周）用藥直至癥狀緩解或消失，隨后恢復(fù)初始劑量。單克隆抗體生長(zhǎng)因子受體、細(xì)胞表面抗原和其單克隆抗體生長(zhǎng)因子受體、細(xì)胞表面抗原和其②升高胃PH值的藥物可使易瑞沙的平均AUC降低47％劑量調(diào)整當(dāng)患者出現(xiàn)不能耐受的皮疹、腹瀉等不良反應(yīng)時(shí)，可暫停（1～2周）用藥直至癥狀緩解或消失，隨后恢復(fù)初始劑量。KRAS57.2、既往接受過化療的局部晚期或轉(zhuǎn)移NSCLC。對(duì)照組29.②升高胃PH值的藥物可使易瑞沙的平均AUC降低47％組別例數(shù)PR（例）ORR（％）PFS（天）OS（天）曲妥珠單抗不能靜脈推注或通過其他途徑給藥。首次應(yīng)用劑量為4mg/kg，將溶液加生理鹽水250ml稀釋后緩慢靜脈滴注，以后每周2mg/kg靜脈滴注，直到病情進(jìn)展。③與化療聯(lián)合治療CD20陽性Ⅲ～Ⅳ期濾泡性非霍奇金淋巴不良反應(yīng)全分度占％3度占％4度占％5、眼常見結(jié)膜炎和眼瞼炎，輕度。吉非替尼二線及三線治療NSCLC維持治療首次應(yīng)用劑量為4mg/kg，將溶液加生理鹽水250ml稀釋后9吉非替尼與放化療聯(lián)合Ⅲ期臨床研究INTACT1、INTACT2顯示一線化療聯(lián)合吉非替尼并不能提高患者的生存率，而吉非替尼和化療的序貫應(yīng)用是否更有優(yōu)勢(shì)尚處于探索階段。對(duì)于存在敏感突變的局部晚期NSCLC，也有放療與吉非替尼聯(lián)合應(yīng)用的研究正在進(jìn)行。耐藥后再次用藥T790M突變可選擇第三代不可逆TKI，cMET突變可選擇TKI+cMET抑制劑。對(duì)于無法再次活檢，不能明確耐藥機(jī)制的患者，2013年NCCN指南提倡可根據(jù)疾病進(jìn)展的類型選擇治療方法緩慢PD可選TKI±化療，單發(fā)新病灶（腦、骨）選擇TKI+局部治療，快速進(jìn)展則選擇化療。IMPRESS研究結(jié)果顯示一線吉非替尼治療失敗后繼續(xù)吉非替尼+化療（培美曲塞+順鉑）或單純化療，兩組PFS相似，OS不成熟但數(shù)值上顯示單純化療組反而較長(zhǎng)。吉非替尼與放化療聯(lián)合10吉非替尼適應(yīng)證及用法1、EGFRTK基因具有敏感突變的局部晚期或轉(zhuǎn)移NSCLC患者的一線治療2、既往接受過化療的局部晚期或轉(zhuǎn)移NSCLC。用法250mgqdpo，空腹或與食物同服。也可經(jīng)鼻觀或胃管給藥，無需因年齡、體重、性別、種族、腎功能或肝功能而調(diào)整藥物劑量。當(dāng)有不可耐受的腹瀉或皮膚不良反應(yīng)時(shí)，可暫短停藥（最多14日）。吉非替尼適應(yīng)證及用法1、EGFRTK基因具有敏感突變的局部晚11不良反應(yīng)1、消化道反應(yīng)腹瀉多見，發(fā)生率11.3％，主要為輕度；輕度惡心；輕中度嘔吐；輕中度食欲不振；輕口腔黏膜炎。2、皮膚和附件反應(yīng)皮疹、皮膚瘙癢少見，發(fā)生率分別為44.0％、15.7％，主要為輕中度，過敏性反應(yīng)包括血管性水腫和蕁麻疹，指甲異常常見。3、肝功能異常輕中度轉(zhuǎn)氨酶異常。4、全身癥狀輕度乏力，脫發(fā)，體重下降，外周性水腫。5、眼常見結(jié)膜炎和眼瞼炎，輕度。6、血液和淋巴系統(tǒng)出血，常見鼻出血和尿血。7、呼吸系統(tǒng)常表現(xiàn)為呼吸困難。不良反應(yīng)1、消化道反應(yīng)腹瀉多見，發(fā)生率11.3％，主要為輕度12厄洛替尼厄洛替尼（erlotinib,特羅凱，Tarceva)，是一種1型人表皮生長(zhǎng)因子受體/表皮生長(zhǎng)因子受體（HER1/EGFR）酪氨酸激酶抑制劑，屬小分子喹唑啉類衍生物。藥物相互作用本藥主要由CYP3A4代謝，CYP3A4抑制劑會(huì)增加本藥的濃度，故與酮康唑、克林霉素等合用的時(shí)候需謹(jǐn)慎。

實(shí)驗(yàn)表明，它與放療或化療并用有益，合用的作用可能是抑制EGFR，導(dǎo)致細(xì)胞周期的G0/G1期停滯，S期對(duì)放療抗拒細(xì)胞比例下降，抑制放射損傷細(xì)胞的恢復(fù)，增加細(xì)胞凋亡，從而提高放射敏感性。與化療藥DDP、ADM、GEM、或小劑量PTX合用可增加抗腫瘤作用，而不增加毒性。研究表明，化療后序貫給EGFR抑制劑，可能增強(qiáng)/維持細(xì)胞損傷。厄洛替尼厄洛替尼（erlotinib,特羅凱，Tar13厄洛替尼臨床研究

厄洛替尼對(duì)NSCLC的療效研究名稱治療治療人數(shù)有效率（％）PPFS（月）POS（月）PEURTAC厄洛替尼8655＜0.0019.7＜0.001N/R化療8711＜0.0015.2N/ROPTIMAL厄洛替尼8282.9＜0.00113.1＜0.00122.7化療7236.1＜0.0014.60.691528.9EURTAC臨床研究多變量分析顯示ECOGPS01、19外顯子缺失及無腦轉(zhuǎn)移者生存收益更多?？偵嫫诒葮?biāo)準(zhǔn)化療提高23倍，一線治療有效率是二線治療的23倍。厄洛替尼臨床研究14厄洛替尼臨床研究2013年FASTACTⅡ臨床要就改變了化療與厄洛替尼的聯(lián)合方式第一組健擇（d1d8）+鉑類（d1）+安慰劑（d15～28）第二組健擇（d1d8）+鉑類（d1）+厄洛替尼（d15～28）每4周一個(gè)周期，6個(gè)周期后安慰劑/厄洛替尼維持至PD，進(jìn)展后厄洛替尼治療，主要終點(diǎn)為PFS。結(jié)果組別PFS（月）P試驗(yàn)組10.0＜0.001對(duì)照組7.4僅限于EGFR突變者組別中位PFS（月）P中位OS（月）P試驗(yàn)組16.8＜0.00131.40.0092對(duì)照組6.920.6厄洛替尼臨床研究2013年FASTACTⅡ臨床要就改155厄洛替尼對(duì)NSCLC的療效當(dāng)疾病進(jìn)展時(shí)主張調(diào)整化療方案，而赫賽汀可繼續(xù)使用。②惰性B細(xì)胞淋巴瘤的維持治療；僅限于EGFR突變者分子靶向藥物的應(yīng)用特點(diǎn)與應(yīng)用時(shí)的注意事項(xiàng)特點(diǎn)1、對(duì)于EGFR基因有敏感突變（如19外顯子缺失突變，21外顯子厄洛替尼二三線治療NSCLCFIRE3表明在針對(duì)轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者進(jìn)行一線治療中，對(duì)于③皮膚毒性痤瘡樣皮疹、皮膚干燥、皸裂，特點(diǎn)1、對(duì)于EGFR基因有敏感突變（如19外顯子缺失突變，21外顯子對(duì)照組單用放化療野生型3925.分子靶向治療的成功范例嘔吐23214、全身癥狀輕度乏力，脫發(fā)，體重下降，外周性水腫。②肺毒性表現(xiàn)為間質(zhì)性肺??；作用于細(xì)胞膜針對(duì)跨膜生長(zhǎng)因子受體00113.5厄洛替尼二三線治療NSCLCBR21研究顯示厄洛替尼用于既往化療失敗的NSCLC患者M(jìn)ST為6.7個(gè)月，安慰劑MST為4.7個(gè)月，P＜0.001。TAILOR研究顯示亞洲組RR（26％），歐洲組（9％），全球（1％）；亞洲組1年存活率（60％），歐洲組（32％），全球（39％）。維持治療

2010年NCCN指南推薦晚期NSCLC一線化療后沒有進(jìn)展的患者可以厄洛替尼換藥維持治療。腦轉(zhuǎn)移

2013年ASCO報(bào)告的一項(xiàng)厄洛替尼聯(lián)合全腦放療治療NSCLC腦轉(zhuǎn)移的研究提示厄洛替尼聯(lián)合全腦放療耐受性好且有較好的ORR。516其他腫瘤

PA.3試驗(yàn)證明了厄洛替尼與吉西他濱聯(lián)合作為局部晚期、不可切除或轉(zhuǎn)移性胰腺癌一線療法的安全性和有效性，但厄洛替尼在中國(guó)尚未被批準(zhǔn)用于胰腺癌。其他腫瘤17適應(yīng)證①既往接受過至少一個(gè)化療方案失敗后的局部晚期或轉(zhuǎn)移的NSCLC；②經(jīng)4個(gè)周期以鉑類為基礎(chǔ)一線化療后處于疾病穩(wěn)定的局部晚期或轉(zhuǎn)移的非小細(xì)胞癌的維持治療；③EGFR敏感突變的晚期或轉(zhuǎn)移NSCLC患者一線治療（中國(guó)尚未獲批）。適應(yīng)證①既往接受過至少一個(gè)化療方案失敗后的局部晚期或轉(zhuǎn)移的N18用法厄洛替尼150mgqd餐前1小時(shí)或餐后2小時(shí)后口服，連續(xù)服用直至疾病進(jìn)展或出現(xiàn)不可耐受毒性反應(yīng)后停藥。目前無證據(jù)顯示疾病進(jìn)展后繼續(xù)服藥能使患者受益。

厄洛替尼經(jīng)肝臟、膽道代謝，肝腎功能不全者應(yīng)慎用。呼吸困難、咳嗽、發(fā)熱等中斷治療間質(zhì)性肺炎停止用藥腹瀉洛哌丁胺無效脫水減量或暫停治療用法厄洛替尼150mgqd餐前1小時(shí)或餐19不良反應(yīng)

厄洛替尼不良反應(yīng)（發(fā)生率＞20％）（NCI分度）不良反應(yīng)全分度占％3度占％4度占％皮疹758＜1腹瀉546＜1食欲不振5281疲乏52144呼吸困難411711咳嗽3340惡心3330感染2440嘔吐2321

不良反應(yīng)20?？颂婺猁}酸埃克替尼片（icotinibhydrochloridetablets，凱美納，Conmana，BPI2009H），?？颂婺崾且环N高選擇性EGFRTKIs,500nM濃度的?？颂婺嶂粚?duì)EGFR野生型及其突變型有明顯的抑制作用，對(duì)其他激酶均沒有抑制作用。初步臨床試驗(yàn)結(jié)果表明其對(duì)非小細(xì)胞肺癌有較好的療效。?？颂婺猁}酸?？颂婺崞╥cotinibhydr21臨床研究ICOGEN組別例數(shù)PFS（天）ORR（％）DCR（％）TTP（天）OS埃克替尼吉非替尼HR（?？颂婺?吉非替尼）0.835（0.667～1.046）95％CI的上限低于研究設(shè)定非劣效性界值1.14。27.613719975.4156504196-------------------------臨床研究22EGFR基因突變與療效ICOGEM組別例數(shù)PR（例）ORR（％）PFS（天）OS（天）EGFR基因突271659.3198＞500變型

野生型3925.170296

其他因素與療效COX比例風(fēng)險(xiǎn)模型分析結(jié)果顯示，非吸煙、組織學(xué)類型為腺癌、體力狀況較好的Ⅲ期患者更可能從本品的治療中獲益，但尚需更大樣本的研究確證。

EGFR基因突變與療效ICOGEM23適應(yīng)證

本品單藥使用與治療既往接受過至少一個(gè)化療方案失敗后的局部晚期或轉(zhuǎn)移性NSCLC，既往化療主要是指以鉑類為基礎(chǔ)的聯(lián)合化療。適應(yīng)證24用法推薦劑量125mgtidpo?？崭够蚺c食物同服。劑量調(diào)整當(dāng)患者出現(xiàn)不能耐受的皮疹、腹瀉等不良反應(yīng)時(shí)，可暫停（1～2周）用藥直至癥狀緩解或消失，隨后恢復(fù)初始劑量。ALT及AST在100IU/L以上患者，可暫停給藥并密切監(jiān)測(cè)轉(zhuǎn)氨酶，轉(zhuǎn)氨酶恢復(fù)后可繼續(xù)給藥。用法推薦劑量125mgtidpo?？崭够蚺c食25不良反應(yīng)Ⅲ期臨床試驗(yàn)（ICOGEM）最常見不良反應(yīng)為皮疹（39.5％）、腹瀉（18.5％）和轉(zhuǎn)氨酶升高（8.0％），絕大多數(shù)為Ⅰ～Ⅱ級(jí)，一般見于服藥后1～3周內(nèi)，通常是可逆性的，無需特殊處理，可自行消失。不良反應(yīng)2625、眼常見結(jié)膜炎和眼瞼炎，輕度。170296②肺毒性表現(xiàn)為間質(zhì)性肺?。粣郾赝茁?lián)合三聯(lián)化療（FOLFOXIRI）方案治療不可切除的結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移患者的有效率高達(dá)79％，R0切除率高達(dá)58％，這部分患者的2年生存率也高達(dá)63％。核酶作用于腫瘤細(xì)胞的RNA和DNA特點(diǎn)1、對(duì)于EGFR基因有敏感突變（如19外顯子缺失突變，21外顯子推薦劑量125mgtidpo。4.First吉非替尼2284.TAILOR研究顯示亞洲組RR（26％），歐洲組（9％），全球（1％）；常見的不良反應(yīng)有皮疹、疲倦、腹瀉、惡心、嘔吐、腹痛、便秘等，少數(shù)可發(fā)生嚴(yán)重不良反應(yīng)，包括0028.對(duì)照組單用放化療非野生型37.675），提示西妥昔單抗聯(lián)合化療治療三陰乳腺癌具有一定前景。③與化療聯(lián)合治療CD20陽性Ⅲ～Ⅳ期濾泡性非霍奇金淋巴它可以阻斷EGF和TGFα與EGFR的結(jié)合。特點(diǎn)1、對(duì)于EGFR基因有敏感突變（如19外顯子缺失突變，21外顯子利妥昔單抗

利妥昔單抗注射液（rituximabinjection，美羅華，Mabthera，C2B8）是基因工程方法針對(duì)B細(xì)胞淋巴瘤細(xì)胞CD20抗原研制的高純度、部分可變區(qū)（V區(qū)）為鼠源、其他部分和穩(wěn)定區(qū)（C區(qū)）為人源構(gòu)成的一種鼠/人嵌合型的單克隆抗體。美羅華能特異性與CD20結(jié)合導(dǎo)致B淋巴細(xì)胞溶解的免疫反應(yīng)，抑制其增殖，誘導(dǎo)B細(xì)胞凋亡和提高腫瘤細(xì)胞對(duì)化療的敏感性。美羅華主要用于B細(xì)胞淋巴瘤治療。2利妥昔單抗27利妥昔單抗臨床研究美羅華國(guó)際研究組采用6個(gè)療程CHOP類似方案或CHOP類似方案加美羅華治療年齡≤60歲，低危型，初治的Ⅱ～Ⅳ或大病灶Ⅰ期的CD20陽性彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤的隨機(jī)研究結(jié)果顯示組別完全緩解率（％）P2年生存率（％）P治療失敗時(shí)間（％）P美羅華+85＜0.005950.002681＜0.005化療化療658558

利妥昔單抗臨床研究美羅華國(guó)際研究組采用6個(gè)療程287.試驗(yàn)組10.FIRE3表明在針對(duì)轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者進(jìn)行一線治療中，對(duì)于對(duì)正常細(xì)胞造成不同程度的損傷00131.③與化療聯(lián)合治療CD20陽性Ⅲ～Ⅳ期濾泡性非霍奇金淋巴作用于細(xì)胞膜針對(duì)跨膜生長(zhǎng)因子受體嘔吐23216組別中位PFS（月）P中位OS（月）P升高80％，如酮康唑、克霉唑可能抑制易瑞沙代謝試驗(yàn)組10.③與化療聯(lián)合治療CD20陽性Ⅲ～Ⅳ期濾泡性非霍奇金淋巴4、全身癥狀輕度乏力，脫發(fā)，體重下降，外周性水腫。結(jié)構(gòu)分類1.420.005950.2010年NCCN指南推薦晚期NSCLC一線化療后沒有進(jìn)展的患者可以厄洛替尼換藥維持治療?；蛲?71659.每4周一個(gè)周期，6個(gè)周期后安慰劑/厄洛替尼維持至PD，進(jìn)展后厄洛替尼治療，主要終點(diǎn)為PFS。特點(diǎn)1、對(duì)于EGFR基因有敏感突變（如19外顯子缺失突變，21外顯子適應(yīng)證①?gòu)?fù)發(fā)或化療耐藥的惰性B細(xì)胞淋巴瘤，可單藥或與化療聯(lián)合應(yīng)用；②惰性B細(xì)胞淋巴瘤的維持治療；③與化療聯(lián)合治療CD20陽性Ⅲ～Ⅳ期濾泡性非霍奇金淋巴瘤；④與CHOP方案聯(lián)合治療CD20陽性彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤。7.適應(yīng)證①?gòu)?fù)發(fā)或化療耐藥的惰性B細(xì)胞淋巴瘤，可單藥或與化療29用法

美羅華375mg/m2，靜脈滴注，每周1次，連續(xù)4～8周；或與化療聯(lián)合應(yīng)用，在每周期化療前使用。治療前用藥包括解熱鎮(zhèn)痛藥和抗組胺藥，也可以考慮應(yīng)用皮質(zhì)激素。用藥期間應(yīng)密切觀察藥物的不良反應(yīng)（尤其是藥物的過敏反應(yīng)）及抗腫瘤治療的并發(fā)癥并及時(shí)處理。不良反應(yīng)單次或多次給藥不良反應(yīng)相似，主要有發(fā)熱（73％）、寒戰(zhàn)（38％）、頭痛（16％）、乏力（16％），一般可耐受。少見的有皮疹、低血壓、氣管痙攣等。用法30曲妥珠單抗曲妥珠單抗（trastuzumab，赫賽汀，Herceptin）是重組DNA人源化的單克隆抗體，其作用靶點(diǎn)是人類表皮生長(zhǎng)因子（Her2）基因調(diào)控的細(xì)胞表面P185糖蛋白。

曲妥珠單抗是第一個(gè)被FDA批準(zhǔn)用于治療實(shí)體瘤的單抗，目前主要用于Her2高表達(dá)的晚期乳腺癌（ABC）和早期乳腺癌的輔助治療。晚期乳腺癌單一用藥有效率15％～20％左右，與化療聯(lián)合應(yīng)用有效率更高、緩解期更長(zhǎng)。曲妥珠單抗曲妥珠單抗（trastuzumab，赫賽31臨床研究

組別有效率（％）TTP中位OS（月）

曲妥珠單抗+6111.731.2多西紫杉醇多西紫杉醇346.122.7曲妥珠單抗尚可與紫杉醇、長(zhǎng)春瑞濱、卡鉑、卡培他濱及吉西他濱聯(lián)合，也可以與內(nèi)分泌藥物聯(lián)合應(yīng)用。當(dāng)疾病進(jìn)展時(shí)主張調(diào)整化療方案，而赫賽汀可繼續(xù)使用。臨床研究組別有效率（％）32NSABPB31、NCCICN9831、BCIRG006和Her2臨床試驗(yàn)研究結(jié)果顯示對(duì)Her2高表達(dá)乳腺癌患者，輔助化療后序貫或聯(lián)合應(yīng)用曲妥珠單抗，可明顯提高DFS和OS，降低復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)52％，降低死亡風(fēng)險(xiǎn)33％。對(duì)于Her2過度表達(dá)伴腋淋巴結(jié)陽性或腫瘤大于1cm患者應(yīng)建議曲妥珠單抗治療。目前推薦最佳的用藥時(shí)間為1年。曲妥珠單抗具有心臟毒性，不主張與蒽環(huán)類藥物同時(shí)使用，并應(yīng)定期行心功能監(jiān)測(cè)（左心室射血分?jǐn)?shù)，LVEF），若LVEF＜55％或較基線下降10％并伴有臨床癥狀者，應(yīng)停止使用。NSABPB31、NCCICN9831、BC33用法應(yīng)用特制的溶液（滅菌注射用水）配制成溶液后供靜脈注射。首次應(yīng)用劑量為4mg/kg，將溶液加生理鹽水250ml稀釋后緩慢靜脈滴注，以后每周2mg/kg靜脈滴注，直到病情進(jìn)展。曲妥珠單抗不能靜脈推注或通過其他途徑給藥。不良反應(yīng)①過敏反應(yīng)發(fā)熱、寒戰(zhàn)、頭痛、皮疹等，嚴(yán)重時(shí)可出現(xiàn)血壓下降在首次劑量較高時(shí)較常見，多發(fā)生在滴注后30120分鐘內(nèi)，因此要求在給藥3060分鐘前給予苯海拉明和對(duì)乙酰氨基酚；②心臟毒性曲妥珠單抗本身所致心臟毒性不明顯，但與AC方案合用時(shí)心臟毒性增加，心衰發(fā)生率26％～28％。用法34西妥昔單抗

西妥昔單抗（cetuximab，愛必妥，Erbitux，C225）是一個(gè)重組的人鼠嵌合單克隆抗體，由鼠的抗EGFR抗體可變區(qū)和人的IgG重鏈和κ輕鏈的恒定區(qū)組成，分子量大約152KD。它可以阻斷EGF和TGFα與EGFR的結(jié)合。這一競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合的后果是抑制了相關(guān)配體結(jié)合后的酪氨酸激酶活性和其后的腫瘤生長(zhǎng)。臨床上對(duì)結(jié)腸癌、NSCLC、頭頸部腫瘤有效。是目前唯一一個(gè)獲準(zhǔn)上市的特異性針對(duì)EGFR的IgG1。西妥昔單抗西妥昔單抗（cetuximab，愛必妥，35臨床研究——大腸癌CRYSTAL研究組別ORR（％）PFS（月）OS（月）KRAS野生型非野生型37.98.420.0CRYSTAL研究西妥昔單抗聯(lián)合FOLFIR一線治療轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌的Ⅲ期臨床研究。OPUS研究組別ORR（％）PFS（月）KRAS57.38.3野生型非野生型347.2OPUS研究西妥昔單抗聯(lián)合FOLFOX4一線治療KRAS野生型患者。57.39.923.5臨床研究——大腸癌CRYSTAL研究57.39.923.536臨床研究——大腸癌2004年JCO發(fā)表了IMCLCP020141研究結(jié)果121名經(jīng)5FU和CPT11治療后失敗的結(jié)腸癌患者中72％經(jīng)檢查為EGFR陽性，給予西妥昔單抗加用與以前治療無效時(shí)相同劑量的CPT11。結(jié)果又有17％（21/121）患者獲得PR和31％獲穩(wěn)定。西妥昔單抗是目前發(fā)現(xiàn)唯一可以逆轉(zhuǎn)化療藥物耐藥的靶向藥物！愛必妥聯(lián)合三聯(lián)化療（FOLFOXIRI）方案治療不可切除的結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移患者的有效率高達(dá)79％，R0切除率高達(dá)58％，這部分患者的2年生存率也高達(dá)63％。FIRE3表明在針對(duì)轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者進(jìn)行一線治療中，對(duì)于未發(fā)生KRAS基因突變的患者而言，在聯(lián)用FOLFIRI化療方案時(shí)，西臨床研究——大腸癌2004年JCO發(fā)表了IMC37臨床研究——頭頸鱗癌BONNER研究組別生存期（月）中位局部控制時(shí)間（月）PFS（月）試驗(yàn)組4924.417.1對(duì)照組29.314.912.4試驗(yàn)組西妥昔單抗+放化療對(duì)照組單用放化療EXTREME研究表明西妥昔單抗聯(lián)合鉑類為基礎(chǔ)的方案一線治療復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性SCCHN患者的中位生存期較單用化療組延長(zhǎng)了2.7個(gè)月，腫瘤縮小的患者數(shù)增加近1倍（ORR19％～36％）。臨床研究——頭頸鱗癌BONNER研究38臨床研究——肺癌最新的數(shù)據(jù)提示EGFR高表達(dá)（免疫組化≥200）對(duì)化療聯(lián)合西妥昔單抗治療的有效率及生存獲益的預(yù)測(cè)價(jià)值化療聯(lián)合西妥昔單抗VS單純化療PRR（％）44.428.10.011OS（月）129.60.011FLEX研究顯示愛必妥聯(lián)合化療組對(duì)比單純化療組總生存延長(zhǎng)了1.2個(gè)月，風(fēng)險(xiǎn)比HR0.871，P=0.044。2009年NSCLC因此推薦西妥昔單抗與化療聯(lián)合作為EGFR陽性的NSCLC一線治療選擇之一。臨床研究——肺癌最新的數(shù)據(jù)提示EGFR高表達(dá)（免疫39314.美羅華375mg/m2，靜脈滴注，每周1次，連續(xù)4～8周；特點(diǎn)1、對(duì)于EGFR基因有敏感突變（如19外顯子缺失突變，21外顯子3試驗(yàn)證明了厄洛替尼與吉西他濱聯(lián)合作為局部晚期、不可切除或轉(zhuǎn)移性胰腺癌一線療法的安全性和有效性，但厄洛替尼在中國(guó)尚未被批準(zhǔn)用于胰腺癌。00113.對(duì)照組6.NEJSG吉非替尼11473.CRYSTAL研究西妥昔單抗聯(lián)合FOLFIR一線治療轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌的Ⅲ期臨床研究。吉非替尼二線及三線治療NSCLC10.厄洛替尼（erlotinib,特羅凱，Tarceva)，是一種1型人表皮生長(zhǎng)因子受體/表皮生長(zhǎng)因子受體（HER1/EGFR）酪氨酸激酶抑制劑，屬小分子喹唑啉類衍生物。L858R點(diǎn)突變等）的腫瘤患者效果好；僅限于EGFR突變者對(duì)正常細(xì)胞造成不同程度的損傷②升高胃PH值的藥物可使易瑞沙的平均AUC降低47％4.輸液管需用低蛋白結(jié)合濾器（0.臨床研究——其他

西妥昔單抗聯(lián)合化療治療難治的三陰性乳腺癌正在研究中，初步結(jié)果表明聯(lián)合組的緩解率是單純化療者的兩倍（20％VS10.3％），雖然統(tǒng)計(jì)學(xué)為陰性，但疾病進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)顯著降低（PFS分別為3.7個(gè)月，1.5個(gè)月，HR0.675），提示西妥昔單抗聯(lián)合化療治療三陰乳腺癌具有一定前景。314.臨床研究—40適應(yīng)證①西妥昔單抗與CPT11聯(lián)合使用，治療表達(dá)EGFR的，CPT11耐藥的轉(zhuǎn)移性直腸癌；②西妥昔單抗與放療聯(lián)合一線治療局部晚期不能手術(shù)的頭頸部鱗癌；③西妥昔單抗單藥二線治療鉑類藥物化療失敗的復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性頭頸部鱗癌。適應(yīng)證①西妥昔單抗與CPT11聯(lián)合使用，治療表達(dá)EG41用法

首次400mg/m2，滴速不能超過5ml/min（可用輸液泵或注射器泵），以后250mg/m2每周一次，1小時(shí)以上滴注，直至病變進(jìn)展或不能耐受。建議用藥前給予H1拮抗劑，用藥后至少觀察1小時(shí)。輸液管需用低蛋白結(jié)合濾器（0.22μm）。

若嚴(yán)重皮膚毒性反復(fù)出現(xiàn)，每次延遲1～2周后可改善，則下次用量需按每次50mg/m2遞減，第4次出現(xiàn)（用量為150mg/m2）嚴(yán)重皮膚毒性時(shí)，應(yīng)永久停用。用法首次400mg/m2，滴速不能超過5ml/mi42不良反應(yīng)常見的不良反應(yīng)有皮疹、疲倦、腹瀉、惡心、嘔吐、腹痛、便秘等，少數(shù)可發(fā)生嚴(yán)重不良反應(yīng)，包括①輸液反應(yīng)多數(shù)為輕度或中度，調(diào)慢輸液速度可緩解。大約3％患者可發(fā)生嚴(yán)重的輸液反應(yīng)，其中90％發(fā)生于第一次用藥時(shí)；②肺毒性表現(xiàn)為間質(zhì)性肺??；③皮膚毒性痤瘡樣皮疹、皮膚干燥、皸裂，以及炎癥和感染后遺癥；④其他發(fā)熱、敗血癥、腎衰竭、肺栓塞、脫水等。不良反應(yīng)常見的不良反應(yīng)有皮疹、疲倦、腹瀉、惡心、嘔43目錄

分子靶向藥物的應(yīng)用特點(diǎn)與應(yīng)用時(shí)的注意事項(xiàng)2分子靶向藥物的分類1分子靶點(diǎn)的檢測(cè)3分子靶向治療的成功范例4目錄2分子靶向藥物的分類1分子靶點(diǎn)的檢測(cè)3分子靶向治療的44腫瘤的分子靶向治療腫瘤的分子靶向治療45（優(yōu)選）腫瘤的分子靶向治療（優(yōu)選）腫瘤的分子靶向治療46傳統(tǒng)化療藥物

傳統(tǒng)化療藥物

細(xì)胞核DNA復(fù)制過程癌細(xì)胞增殖的各個(gè)階段缺點(diǎn)選擇性差對(duì)正常細(xì)胞造成不同程度的損傷傳統(tǒng)化療藥物47分子靶向藥物

對(duì)特定靶點(diǎn)結(jié)構(gòu)和功能的認(rèn)識(shí)突變基因編碼的蛋白失調(diào)的受體信號(hào)蛋白三大優(yōu)點(diǎn)選擇性更強(qiáng)毒性譜相對(duì)較窄毒性反應(yīng)程度較輕分子靶向藥物對(duì)特定靶點(diǎn)結(jié)構(gòu)和功能的認(rèn)識(shí)突變基因編碼的蛋48目錄

分子靶向藥物的分類1分子靶向藥物的應(yīng)用特點(diǎn)與應(yīng)用時(shí)的注意事項(xiàng)2分子靶點(diǎn)的檢測(cè)3分子靶向治療的成功范例4目錄1分子靶向藥物的應(yīng)用特點(diǎn)與應(yīng)用時(shí)的注意事項(xiàng)2分子靶點(diǎn)49分子靶向藥物的分類結(jié)構(gòu)分類1.小干擾RNA2.反義寡核苷酸作用于DNA、RNA、和蛋白3.經(jīng)修飾的酶作用于生長(zhǎng)因子受體、細(xì)胞表面抗原、細(xì)胞外和細(xì)胞內(nèi)蛋白4.核酶作用于腫瘤細(xì)胞的RNA和DNA分子靶向藥物5.單克隆抗體生長(zhǎng)因子受體、細(xì)胞表面抗原和其他蛋白6.基因治療腫瘤細(xì)胞、免疫介導(dǎo)細(xì)胞（產(chǎn)生蛋白）

7.小分子作用于以上所有靶點(diǎn)

1.作用于細(xì)胞膜針對(duì)跨膜生長(zhǎng)因子受體2.作用于細(xì)胞質(zhì)靶向于細(xì)胞內(nèi)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)過程機(jī)制分類3.作用于細(xì)胞核靶向于DNA或RNA4.作用于癌細(xì)胞外環(huán)境靶向于腫瘤相關(guān)血管分子靶向藥物的分類50吉非替尼吉非替尼（gefitinib，易瑞沙，Iressa，ZD1839），是一種強(qiáng)有力的EGFR酪氨酸激酶抑制劑，對(duì)癌細(xì)胞的增殖、生長(zhǎng)、存活的信號(hào)傳導(dǎo)通路起阻斷作用。特點(diǎn)1、對(duì)于EGFR基因有敏感突變（如19外顯子缺失突變，21外顯子L858R點(diǎn)突變等）的腫瘤患者效果好；2、可提高化療、放療和激素治療的抗腫瘤活性；3、與DDP、CBP、PTX、TXT、ADM及GEM合用有協(xié)同作用。藥物相互作用①抑制CYP3A4的藥物與伊曲康唑合用可使易瑞沙平均AUC升高80％，如酮康唑、克霉唑可能抑制易瑞沙代謝②升高胃PH值的藥物可使易瑞沙的平均AUC降低47％③利福平合用可使易瑞沙的平均AUC降低83％④CYP3A4誘導(dǎo)劑如苯妥因、卡馬西平、巴比妥類藥物合用可降低易瑞沙療效⑤美托洛爾合用可使美托洛爾暴露量升高35％吉非替尼吉非替尼（gefitinib，易瑞沙，Ire51吉非替尼的臨床研究吉非替尼對(duì)NSCLC的療效（一線治療）

研究名稱治療人數(shù)有效率（％）PPFS（月）POS（月）PIPASS吉非替尼13271.2＜0.0019.5＜0.00121.80.99化療12947.36.321.9First吉非替尼2284.60.0028.40.08430.50.648SIGNAL化療637.56.726.5NEJSG吉非替尼11473.7＜0.00110.8＜0.00130.50.31002化療11030.75.423.6WJTOG吉非替尼8662.1＜0.0019.2＜0.00135.50.443405化療8632.26.338.8吉非替尼的臨床研究52首次應(yīng)用劑量為4mg/kg，將溶液加生理鹽水250ml稀釋后緩慢靜脈滴注，以后每周2mg/kg靜脈滴注，直到病情進(jìn)展。OPUS研究它可以阻斷EGF和TGFα與EGFR的結(jié)合。劑量調(diào)整當(dāng)患者出現(xiàn)不能耐受的皮疹、腹瀉等不良反應(yīng)時(shí)，可暫停（1～2周）用藥直至癥狀緩解或消失，隨后恢復(fù)初始劑量。單克隆抗體生長(zhǎng)因子受體、細(xì)胞表面抗原和其單克隆抗體生長(zhǎng)因子受體、細(xì)胞表面抗原和其②升高胃PH值的藥物可使易瑞沙的平均AUC降低47％劑量調(diào)整當(dāng)患者出現(xiàn)不能耐受的皮疹、腹瀉等不良反應(yīng)時(shí)，可暫停（1～2周）用藥直至癥狀緩解或消失，隨后恢復(fù)初始劑量。KRAS57.2、既往接受過化療的局部晚期或轉(zhuǎn)移NSCLC。對(duì)照組29.②升高胃PH值的藥物可使易瑞沙的平均AUC降低47％組別例數(shù)PR（例）ORR（％）PFS（天）OS（天）曲妥珠單抗不能靜脈推注或通過其他途徑給藥。首次應(yīng)用劑量為4mg/kg，將溶液加生理鹽水250ml稀釋后緩慢靜脈滴注，以后每周2mg/kg靜脈滴注，直到病情進(jìn)展。③與化療聯(lián)合治療CD20陽性Ⅲ～Ⅳ期濾泡性非霍奇金淋巴不良反應(yīng)全分度占％3度占％4度占％5、眼常見結(jié)膜炎和眼瞼炎，輕度。吉非替尼二線及三線治療NSCLC維持治療首次應(yīng)用劑量為4mg/kg，將溶液加生理鹽水250ml稀釋后53吉非替尼與放化療聯(lián)合Ⅲ期臨床研究INTACT1、INTACT2顯示一線化療聯(lián)合吉非替尼并不能提高患者的生存率，而吉非替尼和化療的序貫應(yīng)用是否更有優(yōu)勢(shì)尚處于探索階段。對(duì)于存在敏感突變的局部晚期NSCLC，也有放療與吉非替尼聯(lián)合應(yīng)用的研究正在進(jìn)行。耐藥后再次用藥T790M突變可選擇第三代不可逆TKI，cMET突變可選擇TKI+cMET抑制劑。對(duì)于無法再次活檢，不能明確耐藥機(jī)制的患者，2013年NCCN指南提倡可根據(jù)疾病進(jìn)展的類型選擇治療方法緩慢PD可選TKI±化療，單發(fā)新病灶（腦、骨）選擇TKI+局部治療，快速進(jìn)展則選擇化療。IMPRESS研究結(jié)果顯示一線吉非替尼治療失敗后繼續(xù)吉非替尼+化療（培美曲塞+順鉑）或單純化療，兩組PFS相似，OS不成熟但數(shù)值上顯示單純化療組反而較長(zhǎng)。吉非替尼與放化療聯(lián)合54吉非替尼適應(yīng)證及用法1、EGFRTK基因具有敏感突變的局部晚期或轉(zhuǎn)移NSCLC患者的一線治療2、既往接受過化療的局部晚期或轉(zhuǎn)移NSCLC。用法250mgqdpo，空腹或與食物同服。也可經(jīng)鼻觀或胃管給藥，無需因年齡、體重、性別、種族、腎功能或肝功能而調(diào)整藥物劑量。當(dāng)有不可耐受的腹瀉或皮膚不良反應(yīng)時(shí)，可暫短停藥（最多14日）。吉非替尼適應(yīng)證及用法1、EGFRTK基因具有敏感突變的局部晚55不良反應(yīng)1、消化道反應(yīng)腹瀉多見，發(fā)生率11.3％，主要為輕度；輕度惡心；輕中度嘔吐；輕中度食欲不振；輕口腔黏膜炎。2、皮膚和附件反應(yīng)皮疹、皮膚瘙癢少見，發(fā)生率分別為44.0％、15.7％，主要為輕中度，過敏性反應(yīng)包括血管性水腫和蕁麻疹，指甲異常常見。3、肝功能異常輕中度轉(zhuǎn)氨酶異常。4、全身癥狀輕度乏力，脫發(fā)，體重下降，外周性水腫。5、眼常見結(jié)膜炎和眼瞼炎，輕度。6、血液和淋巴系統(tǒng)出血，常見鼻出血和尿血。7、呼吸系統(tǒng)常表現(xiàn)為呼吸困難。不良反應(yīng)1、消化道反應(yīng)腹瀉多見，發(fā)生率11.3％，主要為輕度56厄洛替尼厄洛替尼（erlotinib,特羅凱，Tarceva)，是一種1型人表皮生長(zhǎng)因子受體/表皮生長(zhǎng)因子受體（HER1/EGFR）酪氨酸激酶抑制劑，屬小分子喹唑啉類衍生物。藥物相互作用本藥主要由CYP3A4代謝，CYP3A4抑制劑會(huì)增加本藥的濃度，故與酮康唑、克林霉素等合用的時(shí)候需謹(jǐn)慎。

實(shí)驗(yàn)表明，它與放療或化療并用有益，合用的作用可能是抑制EGFR，導(dǎo)致細(xì)胞周期的G0/G1期停滯，S期對(duì)放療抗拒細(xì)胞比例下降，抑制放射損傷細(xì)胞的恢復(fù)，增加細(xì)胞凋亡，從而提高放射敏感性。與化療藥DDP、ADM、GEM、或小劑量PTX合用可增加抗腫瘤作用，而不增加毒性。研究表明，化療后序貫給EGFR抑制劑，可能增強(qiáng)/維持細(xì)胞損傷。厄洛替尼厄洛替尼（erlotinib,特羅凱，Tar57厄洛替尼臨床研究

厄洛替尼對(duì)NSCLC的療效研究名稱治療治療人數(shù)有效率（％）PPFS（月）POS（月）PEURTAC厄洛替尼8655＜0.0019.7＜0.001N/R化療8711＜0.0015.2N/ROPTIMAL厄洛替尼8282.9＜0.00113.1＜0.00122.7化療7236.1＜0.0014.60.691528.9EURTAC臨床研究多變量分析顯示ECOGPS01、19外顯子缺失及無腦轉(zhuǎn)移者生存收益更多。總生存期比標(biāo)準(zhǔn)化療提高23倍，一線治療有效率是二線治療的23倍。厄洛替尼臨床研究58厄洛替尼臨床研究2013年FASTACTⅡ臨床要就改變了化療與厄洛替尼的聯(lián)合方式第一組健擇（d1d8）+鉑類（d1）+安慰劑（d15～28）第二組健擇（d1d8）+鉑類（d1）+厄洛替尼（d15～28）每4周一個(gè)周期，6個(gè)周期后安慰劑/厄洛替尼維持至PD，進(jìn)展后厄洛替尼治療，主要終點(diǎn)為PFS。結(jié)果組別PFS（月）P試驗(yàn)組10.0＜0.001對(duì)照組7.4僅限于EGFR突變者組別中位PFS（月）P中位OS（月）P試驗(yàn)組16.8＜0.00131.40.0092對(duì)照組6.920.6厄洛替尼臨床研究2013年FASTACTⅡ臨床要就改595厄洛替尼對(duì)NSCLC的療效當(dāng)疾病進(jìn)展時(shí)主張調(diào)整化療方案，而赫賽汀可繼續(xù)使用。②惰性B細(xì)胞淋巴瘤的維持治療；僅限于EGFR突變者分子靶向藥物的應(yīng)用特點(diǎn)與應(yīng)用時(shí)的注意事項(xiàng)特點(diǎn)1、對(duì)于EGFR基因有敏感突變（如19外顯子缺失突變，21外顯子厄洛替尼二三線治療NSCLCFIRE3表明在針對(duì)轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者進(jìn)行一線治療中，對(duì)于③皮膚毒性痤瘡樣皮疹、皮膚干燥、皸裂，特點(diǎn)1、對(duì)于EGFR基因有敏感突變（如19外顯子缺失突變，21外顯子對(duì)照組單用放化療野生型3925.分子靶向治療的成功范例嘔吐23214、全身癥狀輕度乏力，脫發(fā)，體重下降，外周性水腫。②肺毒性表現(xiàn)為間質(zhì)性肺?。蛔饔糜诩?xì)胞膜針對(duì)跨膜生長(zhǎng)因子受體00113.5厄洛替尼二三線治療NSCLCBR21研究顯示厄洛替尼用于既往化療失敗的NSCLC患者M(jìn)ST為6.7個(gè)月，安慰劑MST為4.7個(gè)月，P＜0.001。TAILOR研究顯示亞洲組RR（26％），歐洲組（9％），全球（1％）；亞洲組1年存活率（60％），歐洲組（32％），全球（39％）。維持治療

2010年NCCN指南推薦晚期NSCLC一線化療后沒有進(jìn)展的患者可以厄洛替尼換藥維持治療。腦轉(zhuǎn)移

2013年ASCO報(bào)告的一項(xiàng)厄洛替尼聯(lián)合全腦放療治療NSCLC腦轉(zhuǎn)移的研究提示厄洛替尼聯(lián)合全腦放療耐受性好且有較好的ORR。560其他腫瘤

PA.3試驗(yàn)證明了厄洛替尼與吉西他濱聯(lián)合作為局部晚期、不可切除或轉(zhuǎn)移性胰腺癌一線療法的安全性和有效性，但厄洛替尼在中國(guó)尚未被批準(zhǔn)用于胰腺癌。其他腫瘤61適應(yīng)證①既往接受過至少一個(gè)化療方案失敗后的局部晚期或轉(zhuǎn)移的NSCLC；②經(jīng)4個(gè)周期以鉑類為基礎(chǔ)一線化療后處于疾病穩(wěn)定的局部晚期或轉(zhuǎn)移的非小細(xì)胞癌的維持治療；③EGFR敏感突變的晚期或轉(zhuǎn)移NSCLC患者一線治療（中國(guó)尚未獲批）。適應(yīng)證①既往接受過至少一個(gè)化療方案失敗后的局部晚期或轉(zhuǎn)移的N62用法厄洛替尼150mgqd餐前1小時(shí)或餐后2小時(shí)后口服，連續(xù)服用直至疾病進(jìn)展或出現(xiàn)不可耐受毒性反應(yīng)后停藥。目前無證據(jù)顯示疾病進(jìn)展后繼續(xù)服藥能使患者受益。

厄洛替尼經(jīng)肝臟、膽道代謝，肝腎功能不全者應(yīng)慎用。呼吸困難、咳嗽、發(fā)熱等中斷治療間質(zhì)性肺炎停止用藥腹瀉洛哌丁胺無效脫水減量或暫停治療用法厄洛替尼150mgqd餐前1小時(shí)或餐63不良反應(yīng)

厄洛替尼不良反應(yīng)（發(fā)生率＞20％）（NCI分度）不良反應(yīng)全分度占％3度占％4度占％皮疹758＜1腹瀉546＜1食欲不振5281疲乏52144呼吸困難411711咳嗽3340惡心3330感染2440嘔吐2321

不良反應(yīng)64?？颂婺猁}酸?？颂婺崞╥cotinibhydrochloridetablets，凱美納，Conmana，BPI2009H），?？颂婺崾且环N高選擇性EGFRTKIs,500nM濃度的?？颂婺嶂粚?duì)EGFR野生型及其突變型有明顯的抑制作用，對(duì)其他激酶均沒有抑制作用。初步臨床試驗(yàn)結(jié)果表明其對(duì)非小細(xì)胞肺癌有較好的療效。埃克替尼鹽酸?？颂婺崞╥cotinibhydr65臨床研究ICOGEN組別例數(shù)PFS（天）ORR（％）DCR（％）TTP（天）OS?？颂婺峒翘婺酘R（?？颂婺?吉非替尼）0.835（0.667～1.046）95％CI的上限低于研究設(shè)定非劣效性界值1.14。27.613719975.4156504196-------------------------臨床研究66EGFR基因突變與療效ICOGEM組別例數(shù)PR（例）ORR（％）PFS（天）OS（天）EGFR基因突271659.3198＞500變型

野生型3925.170296

其他因素與療效COX比例風(fēng)險(xiǎn)模型分析結(jié)果顯示，非吸煙、組織學(xué)類型為腺癌、體力狀況較好的Ⅲ期患者更可能從本品的治療中獲益，但尚需更大樣本的研究確證。

EGFR基因突變與療效ICOGEM67適應(yīng)證

本品單藥使用與治療既往接受過至少一個(gè)化療方案失敗后的局部晚期或轉(zhuǎn)移性NSCLC，既往化療主要是指以鉑類為基礎(chǔ)的聯(lián)合化療。適應(yīng)證68用法推薦劑量125mgtidpo?？崭够蚺c食物同服。劑量調(diào)整當(dāng)患者出現(xiàn)不能耐受的皮疹、腹瀉等不良反應(yīng)時(shí)，可暫停（1～2周）用藥直至癥狀緩解或消失，隨后恢復(fù)初始劑量。ALT及AST在100IU/L以上患者，可暫停給藥并密切監(jiān)測(cè)轉(zhuǎn)氨酶，轉(zhuǎn)氨酶恢復(fù)后可繼續(xù)給藥。用法推薦劑量125mgtidpo?？崭够蚺c食69不良反應(yīng)Ⅲ期臨床試驗(yàn)（ICOGEM）最常見不良反應(yīng)為皮疹（39.5％）、腹瀉（18.5％）和轉(zhuǎn)氨酶升高（8.0％），絕大多數(shù)為Ⅰ～Ⅱ級(jí)，一般見于服藥后1～3周內(nèi)，通常是可逆性的，無需特殊處理，可自行消失。不良反應(yīng)7025、眼常見結(jié)膜炎和眼瞼炎，輕度。170296②肺毒性表現(xiàn)為間質(zhì)性肺?。粣郾赝茁?lián)合三聯(lián)化療（FOLFOXIRI）方案治療不可切除的結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移患者的有效率高達(dá)79％，R0切除率高達(dá)58％，這部分患者的2年生存率也高達(dá)63％。核酶作用于腫瘤細(xì)胞的RNA和DNA特點(diǎn)1、對(duì)于EGFR基因有敏感突變（如19外顯子缺失突變，21外顯子推薦劑量125mgtidpo。4.First吉非替尼2284.TAILOR研究顯示亞洲組RR（26％），歐洲組（9％），全球（1％）；常見的不良反應(yīng)有皮疹、疲倦、腹瀉、惡心、嘔吐、腹痛、便秘等，少數(shù)可發(fā)生嚴(yán)重不良反應(yīng)，包括0028.對(duì)照組單用放化療非野生型37.675），提示西妥昔單抗聯(lián)合化療治療三陰乳腺癌具有一定前景。③與化療聯(lián)合治療CD20陽性Ⅲ～Ⅳ期濾泡性非霍奇金淋巴它可以阻斷EGF和TGFα與EGFR的結(jié)合。特點(diǎn)1、對(duì)于EGFR基因有敏感突變（如19外顯子缺失突變，21外顯子利妥昔單抗

利妥昔單抗注射液（rituximabinjection，美羅華，Mabthera，C2B8）是基因工程方法針對(duì)B細(xì)胞淋巴瘤細(xì)胞CD20抗原研制的高純度、部分可變區(qū)（V區(qū)）為鼠源、其他部分和穩(wěn)定區(qū)（C區(qū)）為人源構(gòu)成的一種鼠/人嵌合型的單克隆抗體。美羅華能特異性與CD20結(jié)合導(dǎo)致B淋巴細(xì)胞溶解的免疫反應(yīng)，抑制其增殖，誘導(dǎo)B細(xì)胞凋亡和提高腫瘤細(xì)胞對(duì)化療的敏感性。美羅華主要用于B細(xì)胞淋巴瘤治療。2利妥昔單抗71利妥昔單抗臨床研究美羅華國(guó)際研究組采用6個(gè)療程CHOP類似方案或CHOP類似方案加美羅華治療年齡≤60歲，低危型，初治的Ⅱ～Ⅳ或大病灶Ⅰ期的CD20陽性彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤的隨機(jī)研究結(jié)果顯示組別完全緩解率（％）P2年生存率（％）P治療失敗時(shí)間（％）P美羅華+85＜0.005950.002681＜0.005化療化療658558

利妥昔單抗臨床研究美羅華國(guó)際研究組采用6個(gè)療程727.試驗(yàn)組10.FIRE3表明在針對(duì)轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者進(jìn)行一線治療中，對(duì)于對(duì)正常細(xì)胞造成不同程度的損傷00131.③與化療聯(lián)合治療CD20陽性Ⅲ～Ⅳ期濾泡性非霍奇金淋巴作用于細(xì)胞膜針對(duì)跨膜生長(zhǎng)因子受體嘔吐23216組別中位PFS（月）P中位OS（月）P升高80％，如酮