抗癲癇抗中樞退行性變課件(模板)

抗癲癇抗中樞退行性變抗癲癇抗中樞退行性變1抗癲癇抗中樞退行性變抗癲癇抗中樞退行性變2原發(fā)性癲癇：“隱原性癲癇”，多在兒童期和青春期（5-20歲）起??；致病原因不明，可能與生理或環(huán)境改變及遺傳因素有關(guān)。繼發(fā)性癲癇:由于腦部多種器質(zhì)性病變或全身代謝紊亂所致，首次發(fā)病年齡常始于20歲以后，<3歲、>30歲居多。原發(fā)性癲癇：繼發(fā)性癲癇:3單純局限性發(fā)作運(yùn)動(dòng)性發(fā)作：Jackon（杰克遜）癲癇是部分發(fā)作的一種特殊類型，是指癲癇發(fā)作按大腦皮層運(yùn)動(dòng)區(qū)分布順序擴(kuò)散，患者時(shí)開始表現(xiàn)為簡單部分運(yùn)動(dòng)性發(fā)作，逐漸擴(kuò)展至全身，甚至引起意識(shí)障礙。如某一患者開始為右手拇指的抽動(dòng)，逐漸擴(kuò)展至整個(gè)右上肢抽動(dòng)，然后右側(cè)肢體抽動(dòng)，繼之全身抽動(dòng)，最后可有意識(shí)不清

感覺性發(fā)作：體感性發(fā)作：按大腦皮層感覺區(qū)分布形式擴(kuò)散。特殊感覺性發(fā)作：視覺性、聽覺性、眩暈性、味覺性和嗅覺性。植物神經(jīng)發(fā)作：為發(fā)作性植物神經(jīng)功能失調(diào)。頭痛性癲癇單純局限性發(fā)作運(yùn)動(dòng)性發(fā)作：4復(fù)雜部分性發(fā)作精神運(yùn)動(dòng)性發(fā)作（Psychomotorseizures）：

以精神癥狀為特征。思維障礙：強(qiáng)迫思維、雙重思維記憶障礙：似曾相識(shí)、故地重游情感障礙：哭笑無常、恐懼自動(dòng)癥：舔舌、摸索、夢游癥、神游癥朦朧狀態(tài)：意識(shí)混濁、粗暴行為復(fù)雜部分性發(fā)作精神運(yùn)動(dòng)性發(fā)作（Psychomotorsei5全身性發(fā)作全身性強(qiáng)直-陣攣發(fā)作大發(fā)作（Grandmal）：以意識(shí)障礙和全身抽搐為特征先兆期強(qiáng)直期陣攣期昏睡期（恢復(fù)期）失神發(fā)作：以短暫的意識(shí)障礙為特征，突發(fā)突止，發(fā)作時(shí)正在進(jìn)行的活動(dòng)中斷（行走時(shí)突然呆立不動(dòng)，說話時(shí)突然停止或減慢速度，進(jìn)食時(shí)食物就停放在嘴邊）雙目凝視，眼球短暫上翻，持續(xù)幾秒鐘后突然消失。常可伴輕微的陣攣，失張力，強(qiáng)直，自動(dòng)癥，也可單純地表現(xiàn)為意識(shí)障礙。

癲癇持續(xù)狀態(tài)：大發(fā)作連續(xù)不?；驎和：笠庾R(shí)尚未恢復(fù)又發(fā)作。全身性發(fā)作全身性強(qiáng)直-陣攣發(fā)作6抗癲癇藥溴化物（1857）苯巴比妥（1912）苯妥英鈉（1938）丙戊酸（1964）抗癲癇藥溴化物（1857）苯巴比妥（1912）苯妥英鈉（197思維障礙：強(qiáng)迫思維、雙重思維使突觸傳遞易化，突觸后纖維反應(yīng)增強(qiáng)。以精神癥狀為特征。促進(jìn)腦代謝、擴(kuò)張腦血管：吡拉西坦（腦復(fù)康）、多巴胺的前體藥--------左旋多巴服用2年以上舞蹈癥發(fā)生率達(dá)90％由于腦部多種器質(zhì)性病變或全身代謝紊亂所致，首次發(fā)病年齡常始于20歲以后，<3歲、>30歲居多。又稱震顫麻痹，是錐體外系功能紊亂所引起的一種慢性中樞神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病。第一代可逆性AChE抑制藥，可抑制組織、血漿AChE活性（2）肝藥酶抑制劑氯霉素、異煙肼可提高其血藥Parkinson’sDisease抑制GABA代謝酶苯海索trihexyphenidyl3）起效慢，作用持久：促進(jìn)腦代謝、擴(kuò)張腦血管：吡拉西坦（腦復(fù)康）、阿撲嗎啡Apomorphine卡比多巴，芐絲肼1961年，用L-Dopa治療取得良好的效果。記性也變得更壞了，吃飯不久又要求進(jìn)餐，甚至忘記了自己和家人的姓名，出門時(shí)常迷路。第一代可逆性AChE抑制藥，可抑制組織、血漿AChE活性抑制電壓依賴性鈉、鈣通道激動(dòng)所致的神經(jīng)元反復(fù)持久的興奮（苯妥英鈉、苯巴比妥、卡馬西平）。增強(qiáng)GABA介導(dǎo)的抑制性突觸傳遞的功能（使氯離子電導(dǎo)增加，膜超級(jí)化，興奮性降低）。抑制電壓依賴性的T型鈣通道（乙琥胺）。苯巴比妥，丙戊酸鈉思維障礙：強(qiáng)迫思維、雙重思維抑制電壓依賴性鈉、鈣通道激動(dòng)所致8膜穩(wěn)定作用苯妥英鈉（phenytoinsodium）

（大侖丁dilantin）機(jī)制抑制PTP(突觸傳遞的強(qiáng)直后增強(qiáng))使用依賴性地阻斷電壓依賴性鈉通道阻斷電壓依賴性鈣通道（L-，N-Ca2+通道）抑制鈣調(diào)激酶活性阻止異常放電向病灶周圍擴(kuò)散Posttetanicpotentiation:反復(fù)高頻電刺激突觸前纖維，使突觸傳遞易化，突觸后纖維反應(yīng)增強(qiáng)。膜穩(wěn)定作用苯妥英鈉（phenytoinsodium）

（大9體內(nèi)過程強(qiáng)堿，刺激性，不宜肌注口服吸收不規(guī)則，連續(xù)服藥6～10天達(dá)有效血藥濃度肝藥酶代謝，消除速度與血藥濃度有關(guān)個(gè)體化差異大，安全范圍小。體內(nèi)過程強(qiáng)堿，刺激性，不宜肌注口服吸收不規(guī)則，連續(xù)服藥6～110臨床應(yīng)用（1）抗癲癇治療癲癇大發(fā)作和部分性發(fā)作的首選藥對精神運(yùn)動(dòng)性發(fā)作亦有效對小發(fā)作無效（不阻斷T-Ca2+通道）起效慢，應(yīng)先用起效快的藥物控制，再逐漸撤藥，改用本品不宜長期與其它抗精神病藥物合用（2）治療外周神經(jīng)痛（3）抗心律失常臨床應(yīng)用（1）抗癲癇治療癲癇大發(fā)作和部分性發(fā)作的首選藥對精神11不良反應(yīng)與防治（1）局部刺激胃腸刺激靜脈炎齒齦增生（2）神經(jīng)系統(tǒng)反應(yīng)：小腦-前庭功能失調(diào)（藥量過大）（3）造血系統(tǒng)反應(yīng)：抑制葉酸吸收與代謝（4）過敏反應(yīng)（5）骨骼系統(tǒng)：加速維生素D代謝（6）其它：致畸等不良反應(yīng)與防治（1）局部刺激胃腸刺激靜脈炎齒齦增生（2）神經(jīng)12藥物相互作用（1）與保泰松、磺胺類、水楊酸類、苯二氮卓類、口服抗凝藥等競爭血漿蛋白結(jié)合部位。（4）苯妥英鈉本身為肝藥酶誘導(dǎo)劑。（2）肝藥酶抑制劑氯霉素、異煙肼可提高其血藥濃度。（3）肝藥酶誘導(dǎo)劑苯巴比妥、卡馬西平可加速苯妥英鈉代謝。藥物相互作用（1）與保泰松、磺胺類、水楊酸類、苯二氮卓類、（13乙琥胺（ethosuximide)副作用：

胃腸反應(yīng)、中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀、血液系統(tǒng)病變機(jī)制阻斷丘腦神經(jīng)元T-Ca2+通道臨床應(yīng)用治療小發(fā)作首選乙琥胺（ethosuximide)副作用：機(jī)制阻斷丘腦神經(jīng)元14丙戊酸鈉（sodiumvalproate）

（敵百痙depakine）藥理作用抑制電壓敏感性Na+通道 抑制GABA代謝酶臨床應(yīng)用可治療各型癲癇不良反應(yīng)較輕，偶見肝損害；孕婦禁用。 丙戊酸鈉（sodiumvalproate）

（敵百15卡馬西平（carbamazepine）

（酰胺咪嗪）藥理作用 與苯妥英鈉相似，阻滯Na+通道臨床應(yīng)用 對大發(fā)作和部分性發(fā)作治療效果好 治療中樞性疼痛 卡馬西平（carbamazepine）

（酰胺咪嗪）藥理作16苯巴比妥和撲米酮（primidone）作用機(jī)制與苯妥英鈉相似可治療除小發(fā)作以外的各型癲癇 苯二氮卓類

地西泮：癲癇持續(xù)狀態(tài)首選苯巴比妥和撲米酮（primidone）作用機(jī)制與苯妥英鈉相似17治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病藥

DrugsusedforNeurodegenerative

DiseasesofCNS中南大學(xué)藥學(xué)院楊芝春治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病藥

Drugsusedfor18英鈉代謝。對癥控制精神癥狀：氯氮平神經(jīng)元內(nèi)纖維纏結(jié)他克林（Tacrine）植物神經(jīng)發(fā)作：為發(fā)作性植物神經(jīng)功能失調(diào)。苯海索Benzhexol促進(jìn)腦代謝、擴(kuò)張腦血管：吡拉西坦（腦復(fù)康）、（1）增強(qiáng)DA能神經(jīng)的功能：起效慢，應(yīng)先用起效快的藥物控制，再逐漸撤藥，改用本品抑制GABA代謝酶可治療除小發(fā)作以外的各型癲癇(2)激動(dòng)黑質(zhì)-紋狀體通路的多巴胺受體地西泮：癲癇持續(xù)狀態(tài)首選④用于輕癥患者或不能接受L-dopa或DA受體激動(dòng)（3）造血系統(tǒng)反應(yīng)：抑制葉酸吸收與代謝第二代可逆性AChE抑制藥，中樞選擇性好強(qiáng)堿，刺激性，不宜肌注司來吉蘭Selegiline芐絲肼＋L-多巴：美多巴中樞單胺氧化酶-B抑制劑:可伴異常舌運(yùn)動(dòng)的怪相及發(fā)音不清。中樞神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病

慢性進(jìn)行性中樞神經(jīng)組織退行性變性而產(chǎn)生的疾病的總稱：

帕金森?。≒arkinson’sdisease,PD）阿爾茨海默病（Alzheimer’sdisease,AD）亨廷頓病(Huntingtondisease，HD)肌萎縮側(cè)索硬化癥（amyotrophiclateralsclerosis，ALS）

隨著社會(huì)發(fā)展和人口老齡化的出現(xiàn)，本組疾病已成為繼心血管疾病和癌癥之后,嚴(yán)重影響人類健康的第三位因素。但除PD患者通過合理用藥可延長其壽命和改善其生活質(zhì)量外，其他疾病的治療效果均不理想。英鈉代謝。中樞神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病

慢性進(jìn)行性中樞神經(jīng)組織19抗帕金森病藥DrugsfortheTreatmentofParkinson’sDisease抗帕金森病藥DrugsfortheTreatment20帕金森病:

又稱震顫麻痹，是錐體外系功能紊亂所引起的一種慢性中樞神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病。在歐美國家發(fā)病率高達(dá)50人/1萬人，在我國患病率近年呈逐年增加趨勢。1817年，首次報(bào)道。1953年，肯定病變部位在黑質(zhì)和紋狀體。1960年，發(fā)現(xiàn)與黑質(zhì)紋狀體中DA含量顯著降低有關(guān)。1961年，用L-Dopa治療取得良好的效果。

帕金森病:又稱震顫麻痹，是錐體外系功能紊亂所引起21靜止震顫(statictremor):

靜止出現(xiàn),緊張加重,隨意運(yùn)動(dòng)時(shí)減輕,睡眠時(shí)消失肌肉僵直:

鉛管(齒輪)樣強(qiáng)直面具臉

運(yùn)動(dòng)遲緩、共濟(jì)失調(diào)、姿勢反射受損:

慌張步態(tài)

寫字過小征植物神經(jīng)功能障礙：

汗液、唾液及皮脂分泌過多頑固性便泌精神癥狀和智能障礙：

抑郁、智能缺陷，嚴(yán)重時(shí)癡呆臨床表現(xiàn)靜止震顫(statictremor):臨床表現(xiàn)22抗癲癇抗中樞退行性變課件(模板)23

發(fā)病機(jī)制

黑質(zhì)紋狀體DA能神經(jīng)-膽堿能神經(jīng)功能失衡學(xué)說

DA的氧化應(yīng)激-自由基學(xué)說

正常時(shí)，DA代謝產(chǎn)生H2O2，需過氧化氫酶等清除；老年人，酶的含量活性減少（PD病人更少），H2O2在Fe2+催化下氧自由基生成增加，攻擊DA能神經(jīng)元。發(fā)病機(jī)制黑質(zhì)紋狀體DA能神經(jīng)-膽堿能神經(jīng)功能失衡學(xué)說 24紋狀體黑質(zhì)脊髓前角運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元調(diào)節(jié)運(yùn)動(dòng)功能DADAACh紋狀體黑質(zhì)脊髓前角運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元調(diào)節(jié)運(yùn)動(dòng)功能DADAACh25DADAAChACh正常人帕金森病人ACh功能相對增強(qiáng)DA功能減弱DADAAChACh正常人帕金森病人ACh功能相對增強(qiáng)DA功26治療策略（1）增強(qiáng)DA能神經(jīng)的功能：增加DA激動(dòng)D2受體擬多巴胺藥左旋多巴Levodopa卡比多巴Carbidopa硝替卡朋Nitecapone溴隱亭Bromocriptine利修來得Lisuride培高利特Pergolide阿撲嗎啡Apomorphine司來吉蘭Selegiline多方面增強(qiáng)DA功能金剛烷胺Amantadine治療策略（1）增強(qiáng)DA能神經(jīng)的功能：增加DA激動(dòng)D2受體擬27（2）降低中樞ACh的作用（3）抑制H2O2、O2-對DA神經(jīng)元的損傷中樞抗膽堿藥抗氧化劑苯海索Benzhexol苯扎托品Benzatropine司來吉蘭＋VitE“DATATOP”方案（2）降低中樞ACh的作用（3）抑制H2O2、O2-對D28提高紋狀體L-dopa及DA。抑制電壓依賴性鈉、鈣通道激動(dòng)所致的神經(jīng)元反復(fù)持久的興奮（苯妥英鈉、苯巴比妥、卡馬西平）。思維障礙：強(qiáng)迫思維、雙重思維社會(huì)功能減退 ? + ++…抗膽堿藥對抗精神病藥引起的PD也有效。N-甲基-天冬氨酸受體拮亢藥：美金剛胺芐絲肼＋L-多巴：美多巴N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受體過度興奮對腸道MAO-A無效抑制GABA代謝酶最有效的藥物。英鈉代謝。見于多種神經(jīng)系統(tǒng)變性性疾病。于不能用左旋多巴治療的病人。思維障礙：強(qiáng)迫思維、雙重思維N-甲基-天冬氨酸受體拮亢藥：美金剛胺起效慢，應(yīng)先用起效快的藥物控制，再逐漸撤藥，改用本品輕、中度AD，劑量、毒性、價(jià)格低，外周不良反應(yīng)少。外源性L-多巴治療的機(jī)制苯扎托品Benzatropine（芐托品）（使氯離子電導(dǎo)增加，膜超級(jí)化，興奮性降低）。處理：DA受體阻斷藥“左旋千金藤定堿”Ach假說（中樞膽堿功能減退）：Alzheimer’sDisease：1817年，首次報(bào)道。癲癇持續(xù)狀態(tài)：大發(fā)作連續(xù)不?；驎和：笠庾R(shí)尚未恢復(fù)又發(fā)作。增強(qiáng)GABA介導(dǎo)的抑制性突觸傳遞的功能脾氣越來越壞，自己把手表放忘了，便懷疑是媳婦給偷了，在家里大吵大鬧；阿爾茨海默病

（Alzheimer’sdisease,AD）第一代可逆性AChE抑制藥，可抑制組織、血漿AChE活性用于治療PD和藥物引起的PD癥狀?！半[原性癲癇”，多在兒童期和青春期（5-20歲）起病；1953年，肯定病變部位在黑質(zhì)和紋狀體。（3）抗抑郁藥、非選擇性MAO抑制藥可加重苯扎托品Benzatropine（芐托品）左旋多巴Levodopa對腸道MAO-A無效已知的危險(xiǎn)因素：年齡、基因等增強(qiáng)GABA介導(dǎo)的抑制性突觸傳遞的功能亨廷頓病(Huntingtondisease，HD)汗液、唾液及皮脂分泌過多金剛烷胺（amantadine）一、擬多巴胺類藥多巴胺的前體藥--------左旋多巴左旋多巴的增效藥多巴胺受體激動(dòng)藥促多巴胺釋放藥提高紋狀體L-dopa及DA。處理：DA受體阻斷藥“左旋千金29L-多巴左旋酪氨酸酪氨酸羥化酶L-芳香族氨基酸脫羧酶（AADC）DAMAOCOMT腎臟排出重?cái)z取硝替卡朋司來吉蘭紋狀體卡比多巴外周金剛烷胺外周激動(dòng)DA受體L-多巴左旋酪氨酸酪氨酸羥化酶L-芳香族氨基酸脫羧酶DAMA30

口服易吸收

吸收減少因素：胃排空減慢胃pH偏低高蛋白食物抗膽堿藥肝臟代謝，經(jīng)多巴脫羧酶代謝為DA，1%進(jìn)入中樞而發(fā)揮作用；腎臟排泄。

【藥動(dòng)學(xué)】1.左旋多巴levodopa（L-dopa）胃排空減慢肝臟代謝，經(jīng)多巴脫羧酶代謝為DA，1%進(jìn)入中樞31外源性L-多巴治療的機(jī)制外周L-多巴血腦屏障紋狀體突觸前DA能神經(jīng)末梢AADCDA外周AADC95％DA治療作用副作用外源性L-多巴治療的機(jī)制外周L-多巴血腦屏障紋狀體突觸前DA32臨床應(yīng)用各類型PD病人特點(diǎn)

1）輕癥好，重癥差；年輕好，年老差

2）肌強(qiáng)直和運(yùn)動(dòng)障礙好，肌震顫差

3）起效慢，作用持久：

用藥2～3周后才出現(xiàn)體征的改善，

1～6個(gè)月后才獲得最大療效。

臨床應(yīng)用各類型PD病人特點(diǎn)33僅及少量左旋多巴進(jìn)入CNS→影響生物利用度外周脫羧形成的多巴胺不能通過血腦屏障→外周不良反應(yīng)L-多巴治療的缺點(diǎn)：長期應(yīng)用→中樞癥狀僅及少量左旋多巴進(jìn)入CNS→影響生物利用度外周脫羧形成的多34外周DA大量形成（一）早期反應(yīng)胃腸道反應(yīng)

(80%)：厭食、惡心、嘔吐或上腹部不適等機(jī)理：直接刺激胃腸道；延髓嘔吐中樞D2受體興奮。

體位性低血壓（30%）、心律失常機(jī)理：DA激動(dòng)DA、β受體；抑制NA釋放心血管反應(yīng):不良反應(yīng)外周DA大量形成（一）早期反應(yīng)胃腸道反應(yīng)(80%)：35長期反應(yīng)不自主異常運(yùn)動(dòng)(involuntarymovements)：舞蹈癥(chorea):肢體及頭面部快速、不規(guī)則、粗大的不自主動(dòng)作。隨意運(yùn)動(dòng)或情緒激動(dòng)時(shí)加重，安靜時(shí)減輕睡眠時(shí)消失。見于小舞蹈病等。長期反應(yīng)不自主異常運(yùn)動(dòng)(involuntarymovem36手足徐動(dòng)癥:肢體遠(yuǎn)端緩慢的扭轉(zhuǎn)樣蠕動(dòng)，伴過伸過屈?？砂楫惓Ｉ噙\(yùn)動(dòng)的怪相及發(fā)音不清。見于多種神經(jīng)系統(tǒng)變性性疾病。機(jī)制：DA受體過度興奮

服用2年以上舞蹈癥發(fā)生率達(dá)90％處理：DA受體阻斷藥“左旋千金藤定堿”手足徐動(dòng)癥:肢體遠(yuǎn)端緩慢的扭轉(zhuǎn)樣蠕動(dòng)，伴過伸過屈?？砂楫惓Ｉ?7“開

-關(guān)現(xiàn)象”：患者突然多動(dòng)不安（開），而后又出現(xiàn)肌強(qiáng)直運(yùn)動(dòng)不能（關(guān)），兩種現(xiàn)象可交替出現(xiàn)，嚴(yán)重妨礙患者的日常活動(dòng)。機(jī)制：腦內(nèi)DA儲(chǔ)存能力下降處理：心寧美控釋劑；DA受體激動(dòng)藥；

MAO抑制藥；調(diào)整用藥方法?！伴_-關(guān)現(xiàn)象”：機(jī)制：腦內(nèi)DA儲(chǔ)存能力下降處理：心寧美控38精神障礙引起幻覺、妄想、躁狂、失眠、焦慮、惡夢和情感抑郁等。機(jī)制：L-dopa有可能完全失效。處理：改用非經(jīng)典安定藥如氯氮平治療。精神障礙引起幻覺、妄想、躁狂、失眠、焦慮、惡夢機(jī)制：L-do39藥物相互作用（1）VitB6可增強(qiáng)AADC的作用。（2）吩噻嗪類、丁苯酰類、利舍平可引起藥源性PD，對抗L-dopa的作用。（3）抗抑郁藥、非選擇性MAO抑制藥可加重

L-多巴的外周不良反應(yīng)。藥物相互作用（1）VitB6可增強(qiáng)AADC的作用。40如何增加左旋多巴的療效，減少不良反應(yīng)？如何增加左旋多巴的療效，減少不良反應(yīng)？412.左旋多巴的增效藥

外周氨基酸脫羧酶抑制劑:

卡比多巴，芐絲肼中樞單胺氧化酶-B抑制劑:

司來吉蘭

COMT抑制劑:

硝替卡明、托卡明、安托卡明

2.左旋多巴的增效藥外周氨基酸脫羧酶抑制劑:42α-甲基多巴肼（α-methyldopahydrazine）有兩種異構(gòu)體，其左旋體稱卡比多巴（carbidopa）是較強(qiáng)的L-芳香氨基酸脫羧酶抑制劑?？ū榷喟停╟arbidopa）α-甲基多巴肼（α-methyldopahydrazine）43利修來得Lisuride在歐美國家發(fā)病率高達(dá)50人/1萬人，在我國患病率近年呈逐年增加趨勢。Jackon（杰克遜）癲癇是部分發(fā)作的一種特殊類型，是指癲癇發(fā)作按大腦皮層運(yùn)動(dòng)區(qū)分布順序擴(kuò)散，患者時(shí)開始表現(xiàn)為簡單部分運(yùn)動(dòng)性發(fā)作，逐漸擴(kuò)展至全身，甚至引起意識(shí)障礙。抑制GABA代謝酶（安坦，Artane）3）起效慢，作用持久：芐絲肼＋L-多巴：美多巴WhatisAlzheimer'sDisease?

Firstdescribedin1906byGermanneurologist,DrAloisAlzheimer,thisdiseaseisaprogressive,degenerativedisorderthataffectsthebrain.服用2年以上舞蹈癥發(fā)生率達(dá)90％其他精神癥狀— + +可伴異常舌運(yùn)動(dòng)的怪相及發(fā)音不清。濃度。藥及抗精神失常藥所致PD病人司來吉蘭＋VitE：DATATOP方案又稱震顫麻痹，是錐體外系功能紊亂所引起的一種慢性中樞神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病。但除PD患者通過合理用藥可延長其壽命和改善其生活質(zhì)量外，其他疾病阿爾茨海默病

（Alzheimer’sdisease,AD）可改善精神、思維和行為障礙胃腸反應(yīng)、中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀、血液系統(tǒng)病變司來吉蘭Selegiline芐絲肼＋L-多巴：美多巴對腸道MAO-A無效L-芳香氨基酸脫羧酶抑制劑（包括多巴脫羧酶）抑制外周脫羧作用增加療效，減輕副反應(yīng)其作用不受VitB6干擾卡比多巴＋L-多巴(1:10)：心寧美單用無效不易通過血腦屏障芐絲肼＋L-多巴：美多巴利修來得LisurideL-芳香氨基酸脫羧酶抑制劑（包括44司來吉蘭對腸道MAO-A無效選擇性中樞神經(jīng)系統(tǒng)MAO-抑制劑，抑制紋狀體內(nèi)DA降解與L-DOPA合用增加療效，減少不良反應(yīng)，消除“開-現(xiàn)象”抗氧化劑，保護(hù)黑質(zhì)DA神經(jīng)元：司來吉蘭＋VitE：DATATOP方案硝替卡朋抑制兒茶酚-鄰-甲基轉(zhuǎn)移酶（COMT）提高紋狀體L-dopa及DA。與卡比多巴合用，只抑制外周的COMT。司來吉蘭對腸道MAO-A無效選擇性中樞神經(jīng)系統(tǒng)MAO-453.多巴胺受體激動(dòng)藥溴隱亭阿撲嗎啡利修來得培高利特主要激動(dòng)D2受體；不良反應(yīng)多；適用于不能用左旋多巴治療的病人。溴隱亭bromocriptine：半合成的麥角生物堿(1)可減少催乳素的釋放用于回乳、治療催乳素分泌過多癥等。

(2)激動(dòng)黑質(zhì)-紋狀體通路的多巴胺受體與L-DOPA合用于帕金森病3.多巴胺受體激動(dòng)藥溴隱亭阿撲嗎啡利修來得培高利特主要激動(dòng)464.促多巴胺釋放藥金剛烷胺（amantadine）

原是抗病毒藥，后發(fā)現(xiàn)其也有抗帕金森病的作用，療效不及左旋多巴，但優(yōu)于膽堿受體阻斷藥。見效快而持效短，用藥數(shù)天即可獲最大療效，但連用6～8周后療效逐漸減弱。與左旋多巴合用有協(xié)同作用。

促L-dopa進(jìn)入腦循環(huán)。阻斷興奮性氨基酸受體。增加DA合成、釋放；減少DA再攝取。直接激動(dòng)多巴胺受體。較弱的抗膽堿作用。4.促多巴胺釋放藥金剛烷胺（amantadine）促L-do47二、中樞抗膽堿藥在L-dopa問世前的一個(gè)多世紀(jì)時(shí)期，抗膽堿藥一直是治療PD

最有效的藥物。目前抗膽堿藥已經(jīng)降為次要位置?？鼓憠A藥對輕癥患者或L-dopa治療無效的患者仍然非常有效。抗膽堿藥與L-dopa合用，可使半數(shù)以上的患者得到進(jìn)一步改善?？鼓憠A藥對抗精神病藥引起的PD也有效。二、中樞抗膽堿藥在L-dopa問世前的一個(gè)多世紀(jì)時(shí)期，抗膽48特點(diǎn)：①作用弱于阿托品、左旋多巴及金剛烷胺②對震顫療效較好，對僵直及運(yùn)動(dòng)遲緩較差③對抗精神病藥所致的帕金森綜合征有效④用于輕癥患者或不能接受L-dopa或DA受體激動(dòng)藥及抗精神失常藥所致PD病人⑤不良反應(yīng)比阿托品弱，但仍有口干、散瞳、

尿潴留等。窄角型青光眼、前列腺肥大者慎用。苯海索trihexyphenidyl（安坦，Artane）特點(diǎn)：苯海索trihexyphenidyl49苯扎托品Benzatropine（芐托品）作用近似阿托品，具有抗膽堿作用。有抗組胺和局部麻醉作用。對大腦皮質(zhì)運(yùn)動(dòng)有抑制作用。用于治療PD和藥物引起的PD癥狀。外周副反應(yīng)輕。苯扎托品Benzatropine（芐托品）作用近似阿托品，50

從前年開始大家都覺得王婆婆有些變了，很少出門買菜，偶爾與人見面時(shí)，招呼也懶得打了，附近的麻將館和門球場也難見她的身影；家人覺得王婆婆的記性有點(diǎn)不好，比如做飯時(shí)忘記剛放了鹽，又再放鹽，經(jīng)常把菜做得很咸，全家人都吃不下去。脾氣越來越壞，自己把手表放忘了，便懷疑是媳婦給偷了，在家里大吵大鬧；常常不注意衛(wèi)生，在外撿拾破爛視為珍寶，亂取他人之物據(jù)為己有，爭吃搶喝恰似孩童；記性也變得更壞了，吃飯不久又要求進(jìn)餐，甚至忘記了自己和家人的姓名，出門時(shí)常迷路。王婆婆的故事從前年開始大家都覺得王婆婆有些變了，很少出門買菜，偶51阿爾茨海默病

（Alzheimer’sdisease,AD）阿爾茨海默病

（Alzheimer’sdisease,A52WhatisAlzheimer'sDisease?

Firstdescribedin1906byGermanneurologist,DrAloisAlzheimer,thisdiseaseisaprogressive,degenerativedisorderthataffectsthebrain.WhatisAlzheimer'sDisease?

F53

Alzheimer'sDisease

affects5%ofpeopleover65

affects20%ofpeopleover80

54老年癡呆癥原發(fā)性癡呆（Alzheimer’sdisease,AD)血管性癡呆病理改變：彌散性腦萎縮細(xì)胞外淀粉樣蛋白沉積神經(jīng)元內(nèi)纖維纏結(jié)Alzheimer’sDisease：原因不明的腦退行性疾病多見于老年人65歲前后發(fā)生的癡呆老年癡呆癥原發(fā)性癡呆血管性癡呆病理改變：Alzheimer’55臨床表現(xiàn)

早期 中期 晚期記憶障礙 + ++ +++癡呆 — + ++…人格改變 — + +其他精神癥狀— + + 社會(huì)功能減退 ?

+ ++…臨床表現(xiàn) 早期 中期 晚期56發(fā)病機(jī)制遺傳、缺血缺氧、氧化應(yīng)激“-淀粉樣蛋白聚集”學(xué)說Ach假說（中樞膽堿功能減退）：遞質(zhì)傳遞障礙、受體變性、神經(jīng)元數(shù)目減少等氨基酸興奮毒性學(xué)說：谷氨酸生成增加

N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受體過度興奮神經(jīng)細(xì)胞凋亡、退行性改變腦組織萎縮，功能受損鈣超載發(fā)病機(jī)制遺傳、缺血缺氧、氧化應(yīng)激“-淀粉樣蛋白聚集”學(xué)說A57治療策略

（1）中樞膽堿能增強(qiáng)藥

----膽堿酯酶抑制劑：

他克林、多奈哌齊、艾斯能、加蘭他敏等

----M1受體激動(dòng)劑：占諾美林、沙可美林（2）神經(jīng)細(xì)胞保護(hù)藥和代謝激活藥等

N-甲基-天冬氨酸受體拮亢藥：美金剛胺

促進(jìn)腦代謝、擴(kuò)張腦血管：吡拉西坦（腦復(fù)康）、吡硫醇（腦復(fù)新，VitaminB6衍生物）、都可喜

對癥控制精神癥狀：氯氮平

治療策略（1）中樞膽堿能增強(qiáng)藥58他克林（Tacrine）第一代可逆性AChE抑制藥，可抑制組織、血漿AChE活性激動(dòng)M、N受體，促進(jìn)Ach釋放

多與磷脂酰膽堿合用治AD，是目前最有效的藥物，但不良反應(yīng)大。機(jī)制【體內(nèi)過程】

脂溶性高，易通過血腦屏障；口服受食物影響較大【臨床應(yīng)用】促腦組織對葡萄糖的利用【不良反應(yīng)】肝毒性胃腸反應(yīng)大劑量可引起膽堿綜合征他克林（Tacrine）第一代可逆性AChE抑制藥，可抑制組59多奈哌齊（Donepezil）第二代可逆性AChE抑制藥，中樞選擇性好

輕、中度AD，劑量、毒性、價(jià)格低，外周不良反應(yīng)少?！倔w內(nèi)過程】口服吸收好，【臨床應(yīng)用】心血管反應(yīng)胃腸反應(yīng)膽堿綜合征流感樣全身反應(yīng)【不良反應(yīng)】【機(jī)制】多奈哌齊（Donepezil）第二代可逆性AChE抑制藥，中60艾斯能（Exelon）第二代可逆性AChE抑制藥，選擇性抑制大腦皮層、海馬AChE，而對紋狀體、腦橋、心臟影響小。

心、肝、腎疾病AD患者首選，有助于提高認(rèn)知能力，不良反應(yīng)小。美金剛胺（Memantine）可改善精神、思維和行為障礙

亦可用于神經(jīng)性疼痛、舞蹈病等。預(yù)防

已知的危險(xiǎn)因素：年齡、基因等可能的危險(xiǎn)因素：頭部外傷、女性、血管性疾病可能的保護(hù)性因素：教育、非甾體抗炎藥、雌激素艾斯能（Exelon）第二代可逆性AChE抑制藥，選擇性抑制61DA的氧化應(yīng)激-自由基學(xué)說→外周不良反應(yīng)Parkinson’sDisease從前年開始大家都覺得王婆婆有些變了，很少出門買菜，偶爾與人見面時(shí)，招呼也懶得打了，附近的麻將館和門球場也難見她的身影；不宜長期與其它抗精神病藥物合用（2）肝藥酶抑制劑氯霉素、異煙肼可提高其血藥靜止出現(xiàn),緊張加重,隨意運(yùn)動(dòng)時(shí)減輕,睡眠時(shí)消失（2）降低中樞ACh的作用Alzheimer’sDisease：芐絲肼＋L-多巴：美多巴朦朧狀態(tài)：意識(shí)混濁、粗暴行為----膽堿酯酶抑制劑：抑制GABA代謝酶“DATATOP”方案他克林（Tacrine）Jackon（杰克遜）癲癇是部分發(fā)作的一種特殊類型，是指癲癇發(fā)作按大腦皮層運(yùn)動(dòng)區(qū)分布順序擴(kuò)散，患者時(shí)開始表現(xiàn)為簡單部分運(yùn)動(dòng)性發(fā)作，逐漸擴(kuò)展至全身，甚至引起意識(shí)障礙。尿潴留等。促進(jìn)腦代謝、擴(kuò)張腦血管：吡拉西坦（腦復(fù)康）、又稱震顫麻痹，是錐體外系功能紊亂所引起的一種慢性中樞神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病。L-芳香族氨基酸脫羧酶外源性L-多巴治療的機(jī)制10歲女孩，性格內(nèi)向。這一月來上課注意力不集中，經(jīng)常多動(dòng)，不能按時(shí)完成作業(yè)。走路欠穩(wěn)，并時(shí)有聳肩、做“鬼臉”等動(dòng)作。體檢：體溫正常，肢體不自主舞動(dòng)，肌張力稍低，巴氏征陰性，心率l05次/分，心尖區(qū)SMⅡ級(jí)。DA的氧化應(yīng)激-自由基學(xué)說10歲女孩，性格內(nèi)向。這一月來上62抗癲癇抗中樞退行性變抗癲癇抗中樞退行性變63抗癲癇抗中樞退行性變抗癲癇抗中樞退行性變64原發(fā)性癲癇：“隱原性癲癇”，多在兒童期和青春期（5-20歲）起??；致病原因不明，可能與生理或環(huán)境改變及遺傳因素有關(guān)。繼發(fā)性癲癇:由于腦部多種器質(zhì)性病變或全身代謝紊亂所致，首次發(fā)病年齡常始于20歲以后，<3歲、>30歲居多。原發(fā)性癲癇：繼發(fā)性癲癇:65單純局限性發(fā)作運(yùn)動(dòng)性發(fā)作：Jackon（杰克遜）癲癇是部分發(fā)作的一種特殊類型，是指癲癇發(fā)作按大腦皮層運(yùn)動(dòng)區(qū)分布順序擴(kuò)散，患者時(shí)開始表現(xiàn)為簡單部分運(yùn)動(dòng)性發(fā)作，逐漸擴(kuò)展至全身，甚至引起意識(shí)障礙。如某一患者開始為右手拇指的抽動(dòng)，逐漸擴(kuò)展至整個(gè)右上肢抽動(dòng)，然后右側(cè)肢體抽動(dòng)，繼之全身抽動(dòng)，最后可有意識(shí)不清

感覺性發(fā)作：體感性發(fā)作：按大腦皮層感覺區(qū)分布形式擴(kuò)散。特殊感覺性發(fā)作：視覺性、聽覺性、眩暈性、味覺性和嗅覺性。植物神經(jīng)發(fā)作：為發(fā)作性植物神經(jīng)功能失調(diào)。頭痛性癲癇單純局限性發(fā)作運(yùn)動(dòng)性發(fā)作：66復(fù)雜部分性發(fā)作精神運(yùn)動(dòng)性發(fā)作（Psychomotorseizures）：

以精神癥狀為特征。思維障礙：強(qiáng)迫思維、雙重思維記憶障礙：似曾相識(shí)、故地重游情感障礙：哭笑無常、恐懼自動(dòng)癥：舔舌、摸索、夢游癥、神游癥朦朧狀態(tài)：意識(shí)混濁、粗暴行為復(fù)雜部分性發(fā)作精神運(yùn)動(dòng)性發(fā)作（Psychomotorsei67全身性發(fā)作全身性強(qiáng)直-陣攣發(fā)作大發(fā)作（Grandmal）：以意識(shí)障礙和全身抽搐為特征先兆期強(qiáng)直期陣攣期昏睡期（恢復(fù)期）失神發(fā)作：以短暫的意識(shí)障礙為特征，突發(fā)突止，發(fā)作時(shí)正在進(jìn)行的活動(dòng)中斷（行走時(shí)突然呆立不動(dòng)，說話時(shí)突然停止或減慢速度，進(jìn)食時(shí)食物就停放在嘴邊）雙目凝視，眼球短暫上翻，持續(xù)幾秒鐘后突然消失。?？砂檩p微的陣攣，失張力，強(qiáng)直，自動(dòng)癥，也可單純地表現(xiàn)為意識(shí)障礙。

癲癇持續(xù)狀態(tài)：大發(fā)作連續(xù)不?；驎和：笠庾R(shí)尚未恢復(fù)又發(fā)作。全身性發(fā)作全身性強(qiáng)直-陣攣發(fā)作68抗癲癇藥溴化物（1857）苯巴比妥（1912）苯妥英鈉（1938）丙戊酸（1964）抗癲癇藥溴化物（1857）苯巴比妥（1912）苯妥英鈉（1969思維障礙：強(qiáng)迫思維、雙重思維使突觸傳遞易化，突觸后纖維反應(yīng)增強(qiáng)。以精神癥狀為特征。促進(jìn)腦代謝、擴(kuò)張腦血管：吡拉西坦（腦復(fù)康）、多巴胺的前體藥--------左旋多巴服用2年以上舞蹈癥發(fā)生率達(dá)90％由于腦部多種器質(zhì)性病變或全身代謝紊亂所致，首次發(fā)病年齡常始于20歲以后，<3歲、>30歲居多。又稱震顫麻痹，是錐體外系功能紊亂所引起的一種慢性中樞神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病。第一代可逆性AChE抑制藥，可抑制組織、血漿AChE活性（2）肝藥酶抑制劑氯霉素、異煙肼可提高其血藥Parkinson’sDisease抑制GABA代謝酶苯海索trihexyphenidyl3）起效慢，作用持久：促進(jìn)腦代謝、擴(kuò)張腦血管：吡拉西坦（腦復(fù)康）、阿撲嗎啡Apomorphine卡比多巴，芐絲肼1961年，用L-Dopa治療取得良好的效果。記性也變得更壞了，吃飯不久又要求進(jìn)餐，甚至忘記了自己和家人的姓名，出門時(shí)常迷路。第一代可逆性AChE抑制藥，可抑制組織、血漿AChE活性抑制電壓依賴性鈉、鈣通道激動(dòng)所致的神經(jīng)元反復(fù)持久的興奮（苯妥英鈉、苯巴比妥、卡馬西平）。增強(qiáng)GABA介導(dǎo)的抑制性突觸傳遞的功能（使氯離子電導(dǎo)增加，膜超級(jí)化，興奮性降低）。抑制電壓依賴性的T型鈣通道（乙琥胺）。苯巴比妥，丙戊酸鈉思維障礙：強(qiáng)迫思維、雙重思維抑制電壓依賴性鈉、鈣通道激動(dòng)所致70膜穩(wěn)定作用苯妥英鈉（phenytoinsodium）

（大侖丁dilantin）機(jī)制抑制PTP(突觸傳遞的強(qiáng)直后增強(qiáng))使用依賴性地阻斷電壓依賴性鈉通道阻斷電壓依賴性鈣通道（L-，N-Ca2+通道）抑制鈣調(diào)激酶活性阻止異常放電向病灶周圍擴(kuò)散Posttetanicpotentiation:反復(fù)高頻電刺激突觸前纖維，使突觸傳遞易化，突觸后纖維反應(yīng)增強(qiáng)。膜穩(wěn)定作用苯妥英鈉（phenytoinsodium）

（大71體內(nèi)過程強(qiáng)堿，刺激性，不宜肌注口服吸收不規(guī)則，連續(xù)服藥6～10天達(dá)有效血藥濃度肝藥酶代謝，消除速度與血藥濃度有關(guān)個(gè)體化差異大，安全范圍小。體內(nèi)過程強(qiáng)堿，刺激性，不宜肌注口服吸收不規(guī)則，連續(xù)服藥6～172臨床應(yīng)用（1）抗癲癇治療癲癇大發(fā)作和部分性發(fā)作的首選藥對精神運(yùn)動(dòng)性發(fā)作亦有效對小發(fā)作無效（不阻斷T-Ca2+通道）起效慢，應(yīng)先用起效快的藥物控制，再逐漸撤藥，改用本品不宜長期與其它抗精神病藥物合用（2）治療外周神經(jīng)痛（3）抗心律失常臨床應(yīng)用（1）抗癲癇治療癲癇大發(fā)作和部分性發(fā)作的首選藥對精神73不良反應(yīng)與防治（1）局部刺激胃腸刺激靜脈炎齒齦增生（2）神經(jīng)系統(tǒng)反應(yīng)：小腦-前庭功能失調(diào)（藥量過大）（3）造血系統(tǒng)反應(yīng)：抑制葉酸吸收與代謝（4）過敏反應(yīng)（5）骨骼系統(tǒng)：加速維生素D代謝（6）其它：致畸等不良反應(yīng)與防治（1）局部刺激胃腸刺激靜脈炎齒齦增生（2）神經(jīng)74藥物相互作用（1）與保泰松、磺胺類、水楊酸類、苯二氮卓類、口服抗凝藥等競爭血漿蛋白結(jié)合部位。（4）苯妥英鈉本身為肝藥酶誘導(dǎo)劑。（2）肝藥酶抑制劑氯霉素、異煙肼可提高其血藥濃度。（3）肝藥酶誘導(dǎo)劑苯巴比妥、卡馬西平可加速苯妥英鈉代謝。藥物相互作用（1）與保泰松、磺胺類、水楊酸類、苯二氮卓類、（75乙琥胺（ethosuximide)副作用：

胃腸反應(yīng)、中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀、血液系統(tǒng)病變機(jī)制阻斷丘腦神經(jīng)元T-Ca2+通道臨床應(yīng)用治療小發(fā)作首選乙琥胺（ethosuximide)副作用：機(jī)制阻斷丘腦神經(jīng)元76丙戊酸鈉（sodiumvalproate）

（敵百痙depakine）藥理作用抑制電壓敏感性Na+通道 抑制GABA代謝酶臨床應(yīng)用可治療各型癲癇不良反應(yīng)較輕，偶見肝損害；孕婦禁用。 丙戊酸鈉（sodiumvalproate）

（敵百77卡馬西平（carbamazepine）

（酰胺咪嗪）藥理作用 與苯妥英鈉相似，阻滯Na+通道臨床應(yīng)用 對大發(fā)作和部分性發(fā)作治療效果好 治療中樞性疼痛 卡馬西平（carbamazepine）

（酰胺咪嗪）藥理作78苯巴比妥和撲米酮（primidone）作用機(jī)制與苯妥英鈉相似可治療除小發(fā)作以外的各型癲癇 苯二氮卓類

地西泮：癲癇持續(xù)狀態(tài)首選苯巴比妥和撲米酮（primidone）作用機(jī)制與苯妥英鈉相似79治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病藥

DrugsusedforNeurodegenerative

DiseasesofCNS中南大學(xué)藥學(xué)院楊芝春治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病藥

Drugsusedfor80英鈉代謝。對癥控制精神癥狀：氯氮平神經(jīng)元內(nèi)纖維纏結(jié)他克林（Tacrine）植物神經(jīng)發(fā)作：為發(fā)作性植物神經(jīng)功能失調(diào)。苯海索Benzhexol促進(jìn)腦代謝、擴(kuò)張腦血管：吡拉西坦（腦復(fù)康）、（1）增強(qiáng)DA能神經(jīng)的功能：起效慢，應(yīng)先用起效快的藥物控制，再逐漸撤藥，改用本品抑制GABA代謝酶可治療除小發(fā)作以外的各型癲癇(2)激動(dòng)黑質(zhì)-紋狀體通路的多巴胺受體地西泮：癲癇持續(xù)狀態(tài)首選④用于輕癥患者或不能接受L-dopa或DA受體激動(dòng)（3）造血系統(tǒng)反應(yīng)：抑制葉酸吸收與代謝第二代可逆性AChE抑制藥，中樞選擇性好強(qiáng)堿，刺激性，不宜肌注司來吉蘭Selegiline芐絲肼＋L-多巴：美多巴中樞單胺氧化酶-B抑制劑:可伴異常舌運(yùn)動(dòng)的怪相及發(fā)音不清。中樞神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病

慢性進(jìn)行性中樞神經(jīng)組織退行性變性而產(chǎn)生的疾病的總稱：

帕金森?。≒arkinson’sdisease,PD）阿爾茨海默?。ˋlzheimer’sdisease,AD）亨廷頓病(Huntingtondisease，HD)肌萎縮側(cè)索硬化癥（amyotrophiclateralsclerosis，ALS）

隨著社會(huì)發(fā)展和人口老齡化的出現(xiàn)，本組疾病已成為繼心血管疾病和癌癥之后,嚴(yán)重影響人類健康的第三位因素。但除PD患者通過合理用藥可延長其壽命和改善其生活質(zhì)量外，其他疾病的治療效果均不理想。英鈉代謝。中樞神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病

慢性進(jìn)行性中樞神經(jīng)組織81抗帕金森病藥DrugsfortheTreatmentofParkinson’sDisease抗帕金森病藥DrugsfortheTreatment82帕金森病:

又稱震顫麻痹，是錐體外系功能紊亂所引起的一種慢性中樞神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病。在歐美國家發(fā)病率高達(dá)50人/1萬人，在我國患病率近年呈逐年增加趨勢。1817年，首次報(bào)道。1953年，肯定病變部位在黑質(zhì)和紋狀體。1960年，發(fā)現(xiàn)與黑質(zhì)紋狀體中DA含量顯著降低有關(guān)。1961年，用L-Dopa治療取得良好的效果。

帕金森病:又稱震顫麻痹，是錐體外系功能紊亂所引起83靜止震顫(statictremor):

靜止出現(xiàn),緊張加重,隨意運(yùn)動(dòng)時(shí)減輕,睡眠時(shí)消失肌肉僵直:

鉛管(齒輪)樣強(qiáng)直面具臉

運(yùn)動(dòng)遲緩、共濟(jì)失調(diào)、姿勢反射受損:

慌張步態(tài)

寫字過小征植物神經(jīng)功能障礙：

汗液、唾液及皮脂分泌過多頑固性便泌精神癥狀和智能障礙：

抑郁、智能缺陷，嚴(yán)重時(shí)癡呆臨床表現(xiàn)靜止震顫(statictremor):臨床表現(xiàn)84抗癲癇抗中樞退行性變課件(模板)85

發(fā)病機(jī)制

黑質(zhì)紋狀體DA能神經(jīng)-膽堿能神經(jīng)功能失衡學(xué)說

DA的氧化應(yīng)激-自由基學(xué)說

正常時(shí)，DA代謝產(chǎn)生H2O2，需過氧化氫酶等清除；老年人，酶的含量活性減少（PD病人更少），H2O2在Fe2+催化下氧自由基生成增加，攻擊DA能神經(jīng)元。發(fā)病機(jī)制黑質(zhì)紋狀體DA能神經(jīng)-膽堿能神經(jīng)功能失衡學(xué)說 86紋狀體黑質(zhì)脊髓前角運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元調(diào)節(jié)運(yùn)動(dòng)功能DADAACh紋狀體黑質(zhì)脊髓前角運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元調(diào)節(jié)運(yùn)動(dòng)功能DADAACh87DADAAChACh正常人帕金森病人ACh功能相對增強(qiáng)DA功能減弱DADAAChACh正常人帕金森病人ACh功能相對增強(qiáng)DA功88治療策略（1）增強(qiáng)DA能神經(jīng)的功能：增加DA激動(dòng)D2受體擬多巴胺藥左旋多巴Levodopa卡比多巴Carbidopa硝替卡朋Nitecapone溴隱亭Bromocriptine利修來得Lisuride培高利特Pergolide阿撲嗎啡Apomorphine司來吉蘭Selegiline多方面增強(qiáng)DA功能金剛烷胺Amantadine治療策略（1）增強(qiáng)DA能神經(jīng)的功能：增加DA激動(dòng)D2受體擬89（2）降低中樞ACh的作用（3）抑制H2O2、O2-對DA神經(jīng)元的損傷中樞抗膽堿藥抗氧化劑苯海索Benzhexol苯扎托品Benzatropine司來吉蘭＋VitE“DATATOP”方案（2）降低中樞ACh的作用（3）抑制H2O2、O2-對D90提高紋狀體L-dopa及DA。抑制電壓依賴性鈉、鈣通道激動(dòng)所致的神經(jīng)元反復(fù)持久的興奮（苯妥英鈉、苯巴比妥、卡馬西平）。思維障礙：強(qiáng)迫思維、雙重思維社會(huì)功能減退 ? + ++…抗膽堿藥對抗精神病藥引起的PD也有效。N-甲基-天冬氨酸受體拮亢藥：美金剛胺芐絲肼＋L-多巴：美多巴N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受體過度興奮對腸道MAO-A無效抑制GABA代謝酶最有效的藥物。英鈉代謝。見于多種神經(jīng)系統(tǒng)變性性疾病。于不能用左旋多巴治療的病人。思維障礙：強(qiáng)迫思維、雙重思維N-甲基-天冬氨酸受體拮亢藥：美金剛胺起效慢，應(yīng)先用起效快的藥物控制，再逐漸撤藥，改用本品輕、中度AD，劑量、毒性、價(jià)格低，外周不良反應(yīng)少。外源性L-多巴治療的機(jī)制苯扎托品Benzatropine（芐托品）（使氯離子電導(dǎo)增加，膜超級(jí)化，興奮性降低）。處理：DA受體阻斷藥“左旋千金藤定堿”Ach假說（中樞膽堿功能減退）：Alzheimer’sDisease：1817年，首次報(bào)道。癲癇持續(xù)狀態(tài)：大發(fā)作連續(xù)不?；驎和：笠庾R(shí)尚未恢復(fù)又發(fā)作。增強(qiáng)GABA介導(dǎo)的抑制性突觸傳遞的功能脾氣越來越壞，自己把手表放忘了，便懷疑是媳婦給偷了，在家里大吵大鬧；阿爾茨海默病

（Alzheimer’sdisease,AD）第一代可逆性AChE抑制藥，可抑制組織、血漿AChE活性用于治療PD和藥物引起的PD癥狀?！半[原性癲癇”，多在兒童期和青春期（5-20歲）起病；1953年，肯定病變部位在黑質(zhì)和紋狀體。（3）抗抑郁藥、非選擇性MAO抑制藥可加重苯扎托品Benzatropine（芐托品）左旋多巴Levodopa對腸道MAO-A無效已知的危險(xiǎn)因素：年齡、基因等增強(qiáng)GABA介導(dǎo)的抑制性突觸傳遞的功能亨廷頓病(Huntingtondisease，HD)汗液、唾液及皮脂分泌過多金剛烷胺（amantadine）一、擬多巴胺類藥多巴胺的前體藥--------左旋多巴左旋多巴的增效藥多巴胺受體激動(dòng)藥促多巴胺釋放藥提高紋狀體L-dopa及DA。處理：DA受體阻斷藥“左旋千金91L-多巴左旋酪氨酸酪氨酸羥化酶L-芳香族氨基酸脫羧酶（AADC）DAMAOCOMT腎臟排出重?cái)z取硝替卡朋司來吉蘭紋狀體卡比多巴外周金剛烷胺外周激動(dòng)DA受體L-多巴左旋酪氨酸酪氨酸羥化酶L-芳香族氨基酸脫羧酶DAMA92

口服易吸收

吸收減少因素：胃排空減慢胃pH偏低高蛋白食物抗膽堿藥肝臟代謝，經(jīng)多巴脫羧酶代謝為DA，1%進(jìn)入中樞而發(fā)揮作用；腎臟排泄。

【藥動(dòng)學(xué)】1.左旋多巴levodopa（L-dopa）胃排空減慢肝臟代謝，經(jīng)多巴脫羧酶代謝為DA，1%進(jìn)入中樞93外源性L-多巴治療的機(jī)制外周L-多巴血腦屏障紋狀體突觸前DA能神經(jīng)末梢AADCDA外周AADC95％DA治療作用副作用外源性L-多巴治療的機(jī)制外周L-多巴血腦屏障紋狀體突觸前DA94臨床應(yīng)用各類型PD病人特點(diǎn)

1）輕癥好，重癥差；年輕好，年老差

2）肌強(qiáng)直和運(yùn)動(dòng)障礙好，肌震顫差

3）起效慢，作用持久：

用藥2～3周后才出現(xiàn)體征的改善，

1～6個(gè)月后才獲得最大療效。

臨床應(yīng)用各類型PD病人特點(diǎn)95僅及少量左旋多巴進(jìn)入CNS→影響生物利用度外周脫羧形成的多巴胺不能通過血腦屏障→外周不良反應(yīng)L-多巴治療的缺點(diǎn)：長期應(yīng)用→中樞癥狀僅及少量左旋多巴進(jìn)入CNS→影響生物利用度外周脫羧形成的多96外周DA大量形成（一）早期反應(yīng)胃腸道反應(yīng)

(80%)：厭食、惡心、嘔吐或上腹部不適等機(jī)理：直接刺激胃腸道；延髓嘔吐中樞D2受體興奮。

體位性低血壓（30%）、心律失常機(jī)理：DA激動(dòng)DA、β受體；抑制NA釋放心血管反應(yīng):不良反應(yīng)外周DA大量形成（一）早期反應(yīng)胃腸道反應(yīng)(80%)：97長期反應(yīng)不自主異常運(yùn)動(dòng)(involuntarymovements)：舞蹈癥(chorea):肢體及頭面部快速、不規(guī)則、粗大的不自主動(dòng)作。隨意運(yùn)動(dòng)或情緒激動(dòng)時(shí)加重，安靜時(shí)減輕睡眠時(shí)消失。見于小舞蹈病等。長期反應(yīng)不自主異常運(yùn)動(dòng)(involuntarymovem98手足徐動(dòng)癥:肢體遠(yuǎn)端緩慢的扭轉(zhuǎn)樣蠕動(dòng)，伴過伸過屈。可伴異常舌運(yùn)動(dòng)的怪相及發(fā)音不清。見于多種神經(jīng)系統(tǒng)變性性疾病。機(jī)制：DA受體過度興奮

服用2年以上舞蹈癥發(fā)生率達(dá)90％處理：DA受體阻斷藥“左旋千金藤定堿”手足徐動(dòng)癥:肢體遠(yuǎn)端緩慢的扭轉(zhuǎn)樣蠕動(dòng)，伴過伸過屈?？砂楫惓Ｉ?9“開

-關(guān)現(xiàn)象”：患者突然多動(dòng)不安（開），而后又出現(xiàn)肌強(qiáng)直運(yùn)動(dòng)不能（關(guān)），兩種現(xiàn)象可交替出現(xiàn)，嚴(yán)重妨礙患者的日?；顒?dòng)。機(jī)制：腦內(nèi)DA儲(chǔ)存能力下降處理：心寧美控釋劑；DA受體激動(dòng)藥；

MAO抑制藥；調(diào)整用藥方法?！伴_-關(guān)現(xiàn)象”：機(jī)制：腦內(nèi)DA儲(chǔ)存能力下降處理：心寧美控100精神障礙引起幻覺、妄想、躁狂、失眠、焦慮、惡夢和情感抑郁等。機(jī)制：L-dopa有可能完全失效。處理：改用非經(jīng)典安定藥如氯氮平治療。精神障礙引起幻覺、妄想、躁狂、失眠、焦慮、惡夢機(jī)制：L-do101藥物相互作用（1）VitB6可增強(qiáng)AADC的作用。（2）吩噻嗪類、丁苯酰類、利舍平可引起藥源性PD，對抗L-dopa的作用。（3）抗抑郁藥、非選擇性MAO抑制藥可加重

L-多巴的外周不良反應(yīng)。藥物相互作用（1）VitB6可增強(qiáng)AADC的作用。102如何增加左旋多巴的療效，減少不良反應(yīng)？如何增加左旋多巴的療效，減少不良反應(yīng)？1032.左旋多巴的增效藥

外周氨基酸脫羧酶抑制劑:

卡比多巴，芐絲肼中樞單胺氧化酶-B抑制劑:

司來吉蘭

COMT抑制劑:

硝替卡明、托卡明、安托卡明

2.左旋多巴的增效藥外周氨基酸脫羧酶抑制劑:104α-甲基多巴肼（α-methyldopahydrazine）有兩種異構(gòu)體，其左旋體稱卡比多巴（carbidopa）是較強(qiáng)的L-芳香氨基酸脫羧酶抑制劑?？ū榷喟停╟arbidopa）α-甲基多巴肼（α-methyldopahydrazine）105利修來得Lisuride在歐美國家發(fā)病率高達(dá)50人/1萬人，在我國患病率近年呈逐年增加趨勢。Jackon（杰克遜）癲癇是部分發(fā)作的一種特殊類型，是指癲癇發(fā)作按大腦皮層運(yùn)動(dòng)區(qū)分布順序擴(kuò)散，患者時(shí)開始表現(xiàn)為簡單部分運(yùn)動(dòng)性發(fā)作，逐漸擴(kuò)展至全身，甚至引起意識(shí)障礙。抑制GABA代謝酶（安坦，Artane）3）起效慢，作用持久：芐絲肼＋L-多巴：美多巴WhatisAlzheimer'sDisease?

Firstdescribedin1906byGermanneurologist,DrAloisAlzheimer,thisdiseaseisaprogressive,degenerativedisorderthataffectsthebrain.服用2年以上舞蹈癥發(fā)生率達(dá)90％其他精神癥狀— + +可伴異常舌運(yùn)動(dòng)的怪相及發(fā)音不清。濃度。藥及抗精神失常藥所致PD病人司來吉蘭＋VitE：DATATOP方案又稱震顫麻痹，是錐體外系功能紊亂所引起的一種慢性中樞神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病。但除PD患者通過合理用藥可延長其壽命和改善其生活質(zhì)量外，其他疾病阿爾茨海默病

（Alzheimer’sdisease,AD）可改善精神、思維和行為障礙胃腸反應(yīng)、中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀、血液系統(tǒng)病變司來吉蘭Selegiline芐絲肼＋L-多巴：美多巴對腸道MAO-A無效L-芳香氨基酸脫羧酶抑制劑（包括多巴脫羧酶）抑制外周脫羧作用增加療效，減輕副反應(yīng)其作用不受VitB6干擾卡比多巴＋L-多巴(1:10)：心寧美單用無效不易通過血腦屏障芐絲肼＋L-多巴：美多巴利修來得LisurideL-芳香氨基酸脫羧酶抑制劑（包括106司來吉蘭對腸道MAO-A無效選擇性中樞神經(jīng)系統(tǒng)MAO-抑制劑，抑制紋狀體內(nèi)DA降解與L-DOPA合用增加療效，減少不良反應(yīng)，消除“開-現(xiàn)象”抗氧化劑，保護(hù)黑質(zhì)DA神經(jīng)元：司來吉蘭＋VitE：DATATOP方案硝替卡朋抑制兒茶酚-鄰-甲基轉(zhuǎn)移酶（COMT）提高紋狀體L-dopa及DA。與卡比多巴合用，只抑制外周的COMT。司來吉蘭對腸道MAO-A無效選擇性中樞神經(jīng)系統(tǒng)MAO-1073.多巴胺受體激動(dòng)藥溴隱亭阿撲嗎啡利修來得培高利特主要激動(dòng)D2受體；不良反應(yīng)多；適用于不能用左旋多巴治療的病人。溴隱亭bromocriptine：半合成的麥角生物堿(1)可減少催乳素的釋放用于回乳、治療催乳素分泌過多癥等。

(2)激動(dòng)黑質(zhì)-紋狀體通路的多巴胺受體與L-DOPA合用于帕金森病3.多巴胺受體激動(dòng)藥溴隱亭阿撲嗎啡利修來得培高利特主要激動(dòng)1084.促多巴胺釋放藥金剛烷胺（amantadine）

原是抗病毒藥，后發(fā)現(xiàn)其也有抗帕金森病的作用，療效不及左旋多巴，但優(yōu)于膽堿受體阻斷藥。見效快而持效短，用藥數(shù)天即可獲最大療效，但連用6～8周后療效逐漸減弱。與左旋多巴合用有協(xié)同作用。

促L-dopa進(jìn)入腦循環(huán)。阻斷興奮性氨基酸受體。增加DA合成、釋放；減少DA再攝取。直接激動(dòng)多巴胺受體。較弱的抗膽堿作用。4.促多巴胺釋放藥金剛烷胺（amantadine）促L-do109二、中樞抗膽堿藥在L-dopa問世前的一個(gè)多世紀(jì)時(shí)期，抗膽堿藥一直是治療PD

最有效的藥物。目前抗膽堿藥已經(jīng)降為次要位置?？鼓憠A藥對輕癥患者或L-dopa治療無效的患者仍然非常有效。抗膽堿藥與L-dopa合用，可使半數(shù)以上的患者得到進(jìn)一步改善?？鼓憠A藥對抗精神病藥引起的PD也有效。二、中樞抗膽堿藥在L-dopa問世前的一個(gè)多世紀(jì)時(shí)期，抗膽110特點(diǎn)：①作用弱于阿托品、左旋多巴及金剛烷胺②對震顫療效較好，對僵直及運(yùn)動(dòng)遲緩較差③對抗精神病藥所致的帕金森綜合征有效④用于輕癥患者或不能接受L-dopa或DA受體激動(dòng)藥及抗精神失常藥所致PD病人⑤不良反應(yīng)比阿托品弱，但仍有口干、散瞳、

尿潴留等。窄角型青光眼、前列腺肥大者慎用。苯海索trihexyphenidyl（安坦，Artane）特點(diǎn)：苯海索trihexyphenidyl111苯扎托品Benzatropine（芐托品）作用近似阿托品，具有抗膽堿作用。有抗組胺和局部麻醉作用。對大腦皮質(zhì)運(yùn)動(dòng)有抑制作用。用于治療PD和藥物引起的PD癥狀。外周副反應(yīng)輕。苯扎托品Benzatropine（芐托品）作用近似阿托品，112

從前年開始大家都覺得王婆婆有些變了，很少出門買菜，偶爾與人見面時(shí)，招呼也懶得打了，附近的麻將館和門球場也難見她的身影；家人覺得王婆婆的記性有點(diǎn)不好，比如做飯時(shí)忘記剛放了鹽，又再放鹽，經(jīng)常把菜做得很咸，全家人都吃不下去。脾氣越來越壞，自己把手表放忘了，便懷疑是媳婦給偷了，在家里大吵大鬧；常常不注意衛(wèi)生，在外撿拾破爛視為珍寶，亂取他人之物據(jù)