前列腺癌的放化療課件

前列腺癌的化療1.腫瘤學(xué).同濟大學(xué)出版社2010年第一版:pp429.2.OsabaD,etal.JClinOncol1999;17:1654-1663.3.TannockIF,etal.JClinOncol1996;14:1756-1764.4.erryW,etal.JUrol2002;168:2439-2443.5.KantoffPW,etal.JClinOncol1999;17:2506-2513.6.ErnstDS,etal.JClinOncol2003;21:3335-3342.前列腺癌過去被認為是一種對化療不敏感的惡性腫瘤11988-1992年間，先后曾有26種化療藥物被用于前列腺癌單藥化療1總體有效率：僅8.7%中位生存期：10-12個月近年研究標(biāo)明化療和生物治療對復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移的晚期前列腺癌患者亦具有較好的療效11996年一項隨機研究2,3顯示米托蒽醌聯(lián)合低劑量強的松較強的松單藥緩解疼痛并改善生活質(zhì)量，該發(fā)現(xiàn)隨后得到其他三項研究的驗證4-6“盡管內(nèi)分泌治療可以顯著消退癥狀，但很明顯，很多內(nèi)分泌治療都不能控制疾病的進展”諾貝爾演講1966年12月13日前列腺癌的化療1.腫瘤學(xué).同濟大學(xué)出版社2010年第一經(jīng)批準(zhǔn)用于多西他賽治療后的藥物1.TannockIFetal.NEJM2004;351:1502-1512.2.PetrylakDPetal.NEJM2004;351:1513-1520.3.DeBonoJetal.NEJM2011;364:1995-2005.4.ScherHIetal.NEJM2012;367:1187-1197.研究藥物總生存期獲益(月)TAX3271SWOG99-16(2004)2多西他賽2.9COU-AA-301(2011)3阿比特龍3.9AFFIRM(2012)4恩雜魯胺4.8經(jīng)批準(zhǔn)用于多西他賽治療后的藥物1.TannockIFe多西他賽，阿比特龍/恩雜魯胺的治療順序多西他賽，阿比特龍和恩雜魯胺的作用機制多西他賽：微管阿比特龍：CYP17A1雄激素受體恩雜魯胺：雄激素受體MuleroMetal.CancerRes2012;72:4611-4615.阿比特龍DHT細胞質(zhì)DHT動力蛋白紫杉類MDV細胞核生存轉(zhuǎn)移雄激素受體微管DHT：雙氫睪酮雄激素效應(yīng)元件多西他賽，阿比特龍/恩雜魯胺的治療順序多西他賽，阿比特龍和恩3TAX327：研究結(jié)果多西他賽每3周治療組總生存期(19.2個月)優(yōu)于米托蒽醌(16.2個月)(P=0.009)1多西他賽每3周治療組也有更佳的疼痛反應(yīng)和生活質(zhì)量2Gleason評分8-10是對阿比特龍反應(yīng)不佳的預(yù)測因子(OR0.60;95%CI0.39-0.85)31006例mCRPC男性患者隨機接受:多西他賽每3周+強的松多西他賽每周+強的松米托蒽醌+強的松1.BertholdDRetal.JCO2008;26(2):242-245.2.TannockIFetal.NEJM2004;351:1502-1512.3.AzriaDetal.JCO2012;30(suppl5abstr149).OS(%)時間(月)03691215182124273033100806040200多西他賽每三周多西他賽每周米托蒽醌TAX327：研究結(jié)果多西他賽每3周治療組總生存期(19.4TAX327：Gleason7-10亞組

多西他賽較米托蒽醌的OS獲益最顯著051015202530351.000.750.500.250.00051015202530351.000.750.500.250.00OSOSGleason7-10亞組Gleason2-6亞組時間(月)時間(月)多西他賽每三周米托蒽醌每三周多西他賽每三周米托蒽醌每三周VanSoestRJetal.EurJCancer2013Aug11.pii:S0302-2838(13)00828-2.Gleason7-10Gleason2-6多西他賽每三周米托蒽醌每三周多西他賽每三周米托蒽醌每三周患者數(shù)(例)1851646271中位OS(月)

(95%CI)18.9

(16.7-21.2)14.5

(12.6-16.5)21.6(16.8-23.7)20.7(17.1-23.5)Log-rankP值0.0090.674TAX327：Gleason7-10亞組

多西他賽較米托蒽研究結(jié)果：Gleason7-10亞組中

多西他賽較米托蒽醌的PSA緩解率更高Gleason7-10Gleason2-6多西他賽每三周米托蒽醌每三周多西他賽每三周米托蒽醌每三周患者數(shù)(例)1851646271數(shù)據(jù)丟失的患者數(shù)(例)4400PSA降低≥30%(%)71.351.367.756.3P值<0.0010.212PSA降低≥50%(%)61.941.958.147.6P值<0.0010.297VanSoestRJetal.EurJCancer2013Aug11.pii:S0302-2838(13)00828-2.Gleason評分的預(yù)測價值獨立于其他預(yù)后因素研究結(jié)果：Gleason7-10亞組中

多西他賽較米托蒽醌多西他賽&阿比特龍/恩扎魯胺的治療順序MezynskiJetal.AnnOncol2012;23:2943-2947.SchweizerMT,etal.EurUrol2014;66(4):646-652.TAX3271

(多西他賽q3w)*I-II期(阿比特龍→多西他賽)PSA降低≥50%45%26%至PSA進展時間(中位)7.7月4.6月總生存期(中位)18.9月12.5月1.000.750.500.250.0005101520PFS僅多西他賽(n=94)中位PFS：7.6個月(95%CI,6.2-8.4)阿比特龍-多西他賽(n=24)中位PFS：4.4個月(95%CI,3.1-6.7)P=0.003時間(月)1.000.750.500.250.0005101520PSAPFS時間(月)僅多西他賽(n=92)中位PSA-PFS：6.7個月(95%CI,5.3-7.6)阿比特龍-多西他賽(n=24)中位PSA-PFS：4.1個月(95%CI,2.8-5.8)P=0.002119名既往曾/未曾接受阿比特龍治療mCRPC患者的回顧性分析35名未經(jīng)化療的mCRPC患者，接受阿比特龍治療至疾病進展后多西他賽治療多西他賽&阿比特龍/恩扎魯胺的治療順序Mezynski多西他賽治療前使用阿比特龍FDA和EMA批準(zhǔn)阿比特龍在多西他賽治療前的情況下使用(COU-302)1008060402000612182430PFS(%)阿比特龍-潑尼松(n=546)僅潑尼松(n=542)時間(月)HR,0.53(95%CI,0.45-0.62)P<0.0018.3個月16.5個月RyanCJetal.NEnglJMed2013;368:138-148.多西他賽治療前使用阿比特龍FDA和EMA批準(zhǔn)阿比特龍在多西他8多西他賽治療前使用恩扎魯胺一項在未曾接受過化療的mCRPC患者中評價恩雜魯胺vs.安慰劑的臨床療效結(jié)果顯示：恩雜魯胺降低死亡風(fēng)險30%，降低影像學(xué)進展風(fēng)險81%恩雜魯胺組估算中位OS為32.4個月，安慰劑組30.2個月根據(jù)影像學(xué)結(jié)果，恩雜魯胺使59%患者(安慰劑組5%)的軟組織疾病獲得完全或部分緩解與安慰劑相比，恩雜魯胺延遲開始化療時間17個月(中位值)BeerTM,etal.JClinOncol2014;32(Suppl4):abstractLBA1.1717例未曾接受過化療的無癥狀或輕微癥狀的轉(zhuǎn)移性前列腺癌患者納入研究R160mg/d恩雜魯胺安慰劑PREVAIL研究中期分析多西他賽治療前使用恩扎魯胺一項在未曾接受過化療的mCRPC患9多西他賽&阿比特龍/恩扎魯胺的治療順序?qū)Π⒈忍佚?恩雜魯胺產(chǎn)生耐受后紫杉類的療效降低予以恩雜魯胺后阿比特龍便無效；反之亦然與近期的回顧性臨床觀察一致*1.LoriotYetal.AnnOncol2013;24:1807-1812.2.NoonanKLetal.AnnOncol2013;24:1802-1807.

歐洲

(Y

Loriot

et

al.1)38

例患者于多西他賽治療后使用恩雜魯胺8%

患者PSA

降低

≥50%

無進展生存期中位:2.7月只有一例部分緩解

(8%)北美(KL

Noonan

et

al.2)30

例患者于多西他賽治療后使用恩雜魯胺3%

患者PSA

降低

≥50%

無進展生存期中位:15.4周無客觀影像學(xué)緩解多西他賽&阿比特龍/恩扎魯胺的治療順序?qū)Π⒈忍佚?恩雜魯10使用阿比特龍的患者(在多西他賽后)對恩雜魯胺的治療療效一般只有1/17(2.9%)有部分影像學(xué)緩解對恩雜魯胺無效的患者有顯著較高的Gleason評分SchraderAetal.EurUrol2014;65:30-36.治療反應(yīng)N(%)首選抗雄治療(ADT)PSA降低≥50%33(94.3)生化進展2(5.7)阿比特龍任何PSA降低21(60.0)PSA降低>30%17(48.6)PSA降低>50%16(45.7)恩雜魯胺(在阿比特龍后)任何PSA降低18(51.4)PSA降低>30%13(37.1)PSA降低>50%10(28.6)使用阿比特龍的患者(在多西他賽后)對恩雜魯胺的治療療效一般只11恩雜魯胺vs.阿比特龍？沒有關(guān)于恩雜魯胺或阿比特龍治療未曾接受過化療患者孰優(yōu)孰劣的頭對頭試驗數(shù)據(jù)PREVAIL這項研究，間接比較看似表明，恩雜魯胺相比阿比特龍延長至細胞毒化療時間，至健康相關(guān)生活質(zhì)量惡化時間相似進一步比較這些藥物的研究將更清晰顯示這些藥物療效間的差異，并揭示最佳使用順序BaschE,etal.LancetOncol2013;14:1193-9.恩雜魯胺vs.阿比特龍？沒有關(guān)于恩雜魯胺或阿比特龍治療未1213LancetOncol2015;16:320–27高劑量放療+ADT隨著放療技術(shù)的進步，與傳統(tǒng)70Gy相比升高劑量(74-80Gy)可改善患者的5年OSEAU、NCCN指南推薦調(diào)高劑量的根治性放療+ADT治療局限性PCa一項開放標(biāo)簽的多中心III期隨機對照研究納入355例中危和高危Pca患者的前瞻性隨機對照研究，探索高劑量(76-82Gy)三維適形放療輔助內(nèi)分泌治療的周期T1c–T3bN0M0前列腺癌患者(N=355)3D-CRT+4moADT(2moNHT+2moconcurrent)(n=178)R3D-CRT+ADT(4mo+24moadjuvant)(n=177)Theprimaryendpointwasbiochemicaldisease-freesurvival13LancetOncol2015;16:320–21314LancetOncol2015;16:320–27高劑量放療+戈舍瑞林長期輔助治療可延長患者DFS和OS，降低遠處轉(zhuǎn)移風(fēng)險平均隨訪至63月時，與短期輔助相比，高劑量放療+24mo戈舍瑞林輔助ADT可顯著延長患者5年DFSp=0·01次要研究終點：長期ADT治療可顯著改善5年OS和無轉(zhuǎn)移生存率(p=0·009,p=0·01)按照危險因素進行亞組分析，具有高危因素的Pca患者獲益更多14LancetOncol2015;16:320–21415JClinOncol33,2015(suppl;abstr5019)高劑量放療+短期ADT治療中危前列腺癌患者PCSIIItrial一項隨機的前瞻性III期研究比較不同劑量的RT±短期ADT治療中危Pca患者15JClinOncol33,2015(suppl1516JClinOncol33,2015(suppl;abstr5019)PCSIIItrial一項隨機的前瞻性研究比較不同劑量的RT±短期ADT治療中危Pca患者Arm1:6個月ADT+70GyRT中危Pca患者隨機分組（N=600）ADT=比卡魯胺+戈舍瑞林Arm2:6個月ADT+76GyRTArm3:76GyRTalone平均隨訪6.5年，主要研究終點生化復(fù)發(fā)率和DFS，次要研究終點OS**Conclusions:InpatientswithIRPC,theuseofSTADTinassociationwithRT,evenatlowerdoses,leadstoasuperiorbiochemicalcontrolandDFSascomparedtodose-escalatedRTalone.TheseoutcomesdidnottranslateintoanimprovedOS.*****vsarm3P<0.05*vsarm3P<0.05高劑量放療+短期ADT治療中危前列腺癌患者16JClinOncol33,2015(suppl16前列腺癌的化療1.腫瘤學(xué).同濟大學(xué)出版社2010年第一版:pp429.2.OsabaD,etal.JClinOncol1999;17:1654-1663.3.TannockIF,etal.JClinOncol1996;14:1756-1764.4.erryW,etal.JUrol2002;168:2439-2443.5.KantoffPW,etal.JClinOncol1999;17:2506-2513.6.ErnstDS,etal.JClinOncol2003;21:3335-3342.前列腺癌過去被認為是一種對化療不敏感的惡性腫瘤11988-1992年間，先后曾有26種化療藥物被用于前列腺癌單藥化療1總體有效率：僅8.7%中位生存期：10-12個月近年研究標(biāo)明化療和生物治療對復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移的晚期前列腺癌患者亦具有較好的療效11996年一項隨機研究2,3顯示米托蒽醌聯(lián)合低劑量強的松較強的松單藥緩解疼痛并改善生活質(zhì)量，該發(fā)現(xiàn)隨后得到其他三項研究的驗證4-6“盡管內(nèi)分泌治療可以顯著消退癥狀，但很明顯，很多內(nèi)分泌治療都不能控制疾病的進展”諾貝爾演講1966年12月13日前列腺癌的化療1.腫瘤學(xué).同濟大學(xué)出版社2010年第一經(jīng)批準(zhǔn)用于多西他賽治療后的藥物1.TannockIFetal.NEJM2004;351:1502-1512.2.PetrylakDPetal.NEJM2004;351:1513-1520.3.DeBonoJetal.NEJM2011;364:1995-2005.4.ScherHIetal.NEJM2012;367:1187-1197.研究藥物總生存期獲益(月)TAX3271SWOG99-16(2004)2多西他賽2.9COU-AA-301(2011)3阿比特龍3.9AFFIRM(2012)4恩雜魯胺4.8經(jīng)批準(zhǔn)用于多西他賽治療后的藥物1.TannockIFe多西他賽，阿比特龍/恩雜魯胺的治療順序多西他賽，阿比特龍和恩雜魯胺的作用機制多西他賽：微管阿比特龍：CYP17A1雄激素受體恩雜魯胺：雄激素受體MuleroMetal.CancerRes2012;72:4611-4615.阿比特龍DHT細胞質(zhì)DHT動力蛋白紫杉類MDV細胞核生存轉(zhuǎn)移雄激素受體微管DHT：雙氫睪酮雄激素效應(yīng)元件多西他賽，阿比特龍/恩雜魯胺的治療順序多西他賽，阿比特龍和恩19TAX327：研究結(jié)果多西他賽每3周治療組總生存期(19.2個月)優(yōu)于米托蒽醌(16.2個月)(P=0.009)1多西他賽每3周治療組也有更佳的疼痛反應(yīng)和生活質(zhì)量2Gleason評分8-10是對阿比特龍反應(yīng)不佳的預(yù)測因子(OR0.60;95%CI0.39-0.85)31006例mCRPC男性患者隨機接受:多西他賽每3周+強的松多西他賽每周+強的松米托蒽醌+強的松1.BertholdDRetal.JCO2008;26(2):242-245.2.TannockIFetal.NEJM2004;351:1502-1512.3.AzriaDetal.JCO2012;30(suppl5abstr149).OS(%)時間(月)03691215182124273033100806040200多西他賽每三周多西他賽每周米托蒽醌TAX327：研究結(jié)果多西他賽每3周治療組總生存期(19.20TAX327：Gleason7-10亞組

多西他賽較米托蒽醌的OS獲益最顯著051015202530351.000.750.500.250.00051015202530351.000.750.500.250.00OSOSGleason7-10亞組Gleason2-6亞組時間(月)時間(月)多西他賽每三周米托蒽醌每三周多西他賽每三周米托蒽醌每三周VanSoestRJetal.EurJCancer2013Aug11.pii:S0302-2838(13)00828-2.Gleason7-10Gleason2-6多西他賽每三周米托蒽醌每三周多西他賽每三周米托蒽醌每三周患者數(shù)(例)1851646271中位OS(月)

(95%CI)18.9

(16.7-21.2)14.5

(12.6-16.5)21.6(16.8-23.7)20.7(17.1-23.5)Log-rankP值0.0090.674TAX327：Gleason7-10亞組

多西他賽較米托蒽研究結(jié)果：Gleason7-10亞組中

多西他賽較米托蒽醌的PSA緩解率更高Gleason7-10Gleason2-6多西他賽每三周米托蒽醌每三周多西他賽每三周米托蒽醌每三周患者數(shù)(例)1851646271數(shù)據(jù)丟失的患者數(shù)(例)4400PSA降低≥30%(%)71.351.367.756.3P值<0.0010.212PSA降低≥50%(%)61.941.958.147.6P值<0.0010.297VanSoestRJetal.EurJCancer2013Aug11.pii:S0302-2838(13)00828-2.Gleason評分的預(yù)測價值獨立于其他預(yù)后因素研究結(jié)果：Gleason7-10亞組中

多西他賽較米托蒽醌多西他賽&阿比特龍/恩扎魯胺的治療順序MezynskiJetal.AnnOncol2012;23:2943-2947.SchweizerMT,etal.EurUrol2014;66(4):646-652.TAX3271

(多西他賽q3w)*I-II期(阿比特龍→多西他賽)PSA降低≥50%45%26%至PSA進展時間(中位)7.7月4.6月總生存期(中位)18.9月12.5月1.000.750.500.250.0005101520PFS僅多西他賽(n=94)中位PFS：7.6個月(95%CI,6.2-8.4)阿比特龍-多西他賽(n=24)中位PFS：4.4個月(95%CI,3.1-6.7)P=0.003時間(月)1.000.750.500.250.0005101520PSAPFS時間(月)僅多西他賽(n=92)中位PSA-PFS：6.7個月(95%CI,5.3-7.6)阿比特龍-多西他賽(n=24)中位PSA-PFS：4.1個月(95%CI,2.8-5.8)P=0.002119名既往曾/未曾接受阿比特龍治療mCRPC患者的回顧性分析35名未經(jīng)化療的mCRPC患者，接受阿比特龍治療至疾病進展后多西他賽治療多西他賽&阿比特龍/恩扎魯胺的治療順序Mezynski多西他賽治療前使用阿比特龍FDA和EMA批準(zhǔn)阿比特龍在多西他賽治療前的情況下使用(COU-302)1008060402000612182430PFS(%)阿比特龍-潑尼松(n=546)僅潑尼松(n=542)時間(月)HR,0.53(95%CI,0.45-0.62)P<0.0018.3個月16.5個月RyanCJetal.NEnglJMed2013;368:138-148.多西他賽治療前使用阿比特龍FDA和EMA批準(zhǔn)阿比特龍在多西他24多西他賽治療前使用恩扎魯胺一項在未曾接受過化療的mCRPC患者中評價恩雜魯胺vs.安慰劑的臨床療效結(jié)果顯示：恩雜魯胺降低死亡風(fēng)險30%，降低影像學(xué)進展風(fēng)險81%恩雜魯胺組估算中位OS為32.4個月，安慰劑組30.2個月根據(jù)影像學(xué)結(jié)果，恩雜魯胺使59%患者(安慰劑組5%)的軟組織疾病獲得完全或部分緩解與安慰劑相比，恩雜魯胺延遲開始化療時間17個月(中位值)BeerTM,etal.JClinOncol2014;32(Suppl4):abstractLBA1.1717例未曾接受過化療的無癥狀或輕微癥狀的轉(zhuǎn)移性前列腺癌患者納入研究R160mg/d恩雜魯胺安慰劑PREVAIL研究中期分析多西他賽治療前使用恩扎魯胺一項在未曾接受過化療的mCRPC患25多西他賽&阿比特龍/恩扎魯胺的治療順序?qū)Π⒈忍佚?恩雜魯胺產(chǎn)生耐受后紫杉類的療效降低予以恩雜魯胺后阿比特龍便無效；反之亦然與近期的回顧性臨床觀察一致*1.LoriotYetal.AnnOncol2013;24:1807-1812.2.NoonanKLetal.AnnOncol2013;24:1802-1807.

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例患者于多西他賽治療后使用恩雜魯胺8%

患者PSA

降低

≥50%

無進展生存期中位:2.7月只有一例部分緩解

(8%)北美(KL

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例患者于多西他賽治療后使用恩雜魯胺3%

患者PSA

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無進展生存期中位:15.4周無客觀影像學(xué)緩解多西他賽&阿比特龍/恩扎魯胺的治療順序?qū)Π⒈忍佚?恩雜魯26使用阿比特龍的患者(在多西他賽后)對恩雜魯胺的治療療效一般只有1/17(2.9%)有部分影像學(xué)緩解對恩雜魯胺無效的患者有顯著較高的Gleason評分SchraderAetal.EurUrol2014;65:30-36.治療反應(yīng)N(%)首選抗雄治療(ADT)PSA降低≥50%33(94.3)生化進展2(5.7)阿比特龍任何PSA降低21(60.0)PSA降低>30%17(48.6)PSA降低>50%16(45.7)恩雜魯胺(在阿比特龍后)任何PSA降低18(51.4)PSA降低>30%13(37.1)PSA降低>50%10(28.6)使用阿比特龍的患者(在多西他賽后)對恩雜魯胺的治療療效一般只27恩雜魯胺vs.阿比特龍？沒有關(guān)于恩雜魯胺或阿比特龍治療未曾接受過化療患者孰優(yōu)孰劣的頭對頭試驗數(shù)據(jù)PREVAIL這項研究，間接比較看似表明，恩雜魯胺相比阿比特龍延長至細胞毒化療時間，至健康相關(guān)生活質(zhì)量惡化時間相似進一步比較這些藥物的研究將更清晰顯示這些藥物療效間的差異，并揭示最佳使用順序BaschE,etal.LancetOncol2013;14:1193-9.恩雜魯胺vs.阿比特龍？沒有關(guān)于恩雜魯胺或阿比特龍治療未2829LancetOncol2015;16:320–27高劑量放療+ADT隨著放療技術(shù)的進步，與傳統(tǒng)70Gy相比升高劑量(74-80Gy)可改善患者的5年OSEAU、NCCN指南推薦調(diào)高劑量的根治性放療+ADT治療局限性PCa一項開放標(biāo)簽的多中心III期隨機