無菌隔離技術(shù)2010課件

新版GMP對無菌隔離技術(shù)的要求與應(yīng)用華北制藥2010-8無菌隔離技術(shù)2010課件無菌隔離技術(shù)2010課件講課內(nèi)容摘要一、隔離技術(shù)簡介二、隔離技術(shù)應(yīng)用依據(jù)----法規(guī)/指南三、隔離系統(tǒng)的分類四、隔離系統(tǒng)組成要素與關(guān)鍵技術(shù)介紹五、用戶需求說明（URS）六、隔離器的安裝環(huán)境七、隔離系統(tǒng)的驗(yàn)證八、隔離系統(tǒng)的無菌維持與環(huán)境監(jiān)測技術(shù)九、隔離系統(tǒng)的運(yùn)行維護(hù)講課內(nèi)容摘要一、隔離技術(shù)簡介一、隔離技術(shù)簡介1、隔離技術(shù)的定義2、隔離技術(shù)的發(fā)展背景3、隔離技術(shù)的應(yīng)用目的4、隔離技術(shù)與傳統(tǒng)潔凈技術(shù)的比較5、隔離技術(shù)的一些典型用途6、主要制造商一、隔離技術(shù)簡介1、隔離技術(shù)的定義1、隔離技術(shù)概述：定義

隔離：采用物理屏障的手段將受控空間與外部環(huán)境相互

隔絕的技術(shù)。為一種絕對隔離。用于無菌藥品生產(chǎn)的隔離器：能夠利用可再生并且有效的方式去除污染，密封的或是通過高效空氣過濾器（HEPA）實(shí)現(xiàn)空氣交換，以此防止周圍環(huán)境中微生物的進(jìn)入及人員帶有的污染物進(jìn)入受控的環(huán)境。系統(tǒng)允許物料通過設(shè)計(jì)和驗(yàn)證過的通路進(jìn)入及（或）排出，并排除污染物的進(jìn)入。主要用于無菌處理或無菌測試。

1、隔離技術(shù)概述：定義隔離：采用物理屏障的手段將受控2、隔離技術(shù)概述：隔離技術(shù)的發(fā)展背景隔離技術(shù)的背景1）源于第二次世界大戰(zhàn)時(shí)的手套箱主要用于放射性物質(zhì)處理。2）戰(zhàn)后核工業(yè)制藥工業(yè)醫(yī)療領(lǐng)域電子工業(yè)航天工業(yè)食品工業(yè)航天工業(yè)2、隔離技術(shù)概述：隔離技術(shù)的發(fā)展背景隔離技術(shù)的背景核工業(yè)制藥2、隔離技術(shù)概述：隔離技術(shù)的發(fā)展背景生物學(xué)試驗(yàn)無菌生產(chǎn)制藥工業(yè)無菌分裝致敏性\毒性物質(zhì)圍堵無菌試驗(yàn)生物安全防護(hù)SPF級實(shí)驗(yàn)動物飼養(yǎng)2、隔離技術(shù)概述：隔離技術(shù)的發(fā)展背景生物學(xué)試驗(yàn)無菌生產(chǎn)制藥工無菌隔離技術(shù)2010課件無菌隔離技術(shù)2010課件無菌隔離技術(shù)2010課件3、隔離技術(shù)概述：應(yīng)用目的滿足產(chǎn)品質(zhì)量改進(jìn)的需要安全防護(hù)的改進(jìn)要求降低運(yùn)行成本提供特殊環(huán)境GMP/cGMP資格“可移動的無菌室”

3、隔離技術(shù)概述：應(yīng)用目的滿足產(chǎn)品質(zhì)量改進(jìn)的需要4、隔離技術(shù)VS傳統(tǒng)潔凈技術(shù)項(xiàng)目傳統(tǒng)潔凈室無菌隔離技術(shù)消毒/滅菌方法消毒劑擦拭/薰蒸/紫外線照射等方法，受空間等諸多因素影響，效果難以驗(yàn)證自動氣體滅菌器滅菌，省時(shí)省力，氣體分布均勻，效果較好，容易驗(yàn)證潔凈環(huán)境的控制易受人員、物料等諸多因素影響，易受污染，難以控制與外界完全隔離，僅通過HEPA進(jìn)行空氣交換并可恒定艙內(nèi)壓力以阻絕外界污染對操作人員的防護(hù)取決于操作人員自身完全物料傳送方式傳統(tǒng)的傳遞窗，易導(dǎo)致無菌室環(huán)境破壞雙門快速傳遞系統(tǒng)保證在無菌環(huán)境中傳遞人員進(jìn)出需復(fù)雜的換鞋/工作服更換等步驟，帶來額外工作量僅通穿戴手套/半身工作服即可運(yùn)行所需能耗高低誤操作導(dǎo)致的無菌環(huán)境污染的風(fēng)險(xiǎn)大，與操作人員有關(guān)可能性極小操作和維護(hù)成本高低4、隔離技術(shù)VS傳統(tǒng)潔凈技術(shù)項(xiàng)目傳統(tǒng)潔凈室無菌隔離技術(shù)消毒4、隔離技術(shù)VS傳統(tǒng)潔凈技術(shù)局部100級工作臺工作區(qū)的無菌保護(hù)無菌隔離器傳統(tǒng)潔凈室隔離器Class10000

Cleanroom4、隔離技術(shù)VS傳統(tǒng)潔凈技術(shù)局部100級工作區(qū)的無菌保護(hù)無無菌隔離技術(shù)2010課件無菌隔離技術(shù)2010課件關(guān)鍵操作區(qū)氣流方向示例一MMSCIP滅菌直接包材接觸部100級10000級關(guān)鍵操作區(qū)氣流方向示例一MMSCIP滅菌直接包材接觸部100關(guān)鍵操作區(qū)氣流方向示例二關(guān)鍵操作區(qū)氣流方向示例二關(guān)鍵操作區(qū)氣流方向示例二

MMSCIP滅菌直接包材接觸部0.45±20%m/sGrade”A”Grade”B”關(guān)鍵點(diǎn)操作者不能進(jìn)入Grade”A”區(qū)域。關(guān)鍵操作區(qū)氣流方向示例二

MMSCIP滅菌直接包材接觸部0.關(guān)鍵操作區(qū)氣流方向示例二關(guān)鍵操作區(qū)氣流方向示例二關(guān)鍵操作區(qū)氣流方向示例二MMSCIP滅菌直接包材接觸部0.45±20%m/sGrade”A”Grade”B”關(guān)鍵點(diǎn)操作者不能進(jìn)入Grade”A”區(qū)域。關(guān)鍵操作區(qū)氣流方向示例二MMSCIP滅菌直接包材接觸部0.4生產(chǎn)用隔離器示例一生產(chǎn)用隔離器示例一生產(chǎn)用隔離器示例二生產(chǎn)用隔離器示例二生產(chǎn)用隔離器示例三生產(chǎn)用隔離器示例三4、無菌隔離技術(shù)VS傳統(tǒng)潔凈技術(shù)≥5KW0.3~3KW傳統(tǒng)潔凈室隔離器能耗4、無菌隔離技術(shù)VS傳統(tǒng)潔凈技術(shù)≥5KW0.3~3KW傳隔無菌隔離技術(shù)2010課件無菌隔離技術(shù)2010課件無菌隔離技術(shù)2010課件無菌隔離技術(shù)2010課件潔凈區(qū)環(huán)境監(jiān)控要求比較WHO美國歐盟中國關(guān)鍵操作區(qū)的塵粒為控制各級別的潔凈區(qū)操作時(shí)的塵粒數(shù)，應(yīng)對塵粒進(jìn)行監(jiān)測每一生產(chǎn)班次應(yīng)定期進(jìn)行監(jiān)控；粒子計(jì)數(shù)探頭的安放位置應(yīng)能取到有代表性的樣品

應(yīng)對A級區(qū)的空氣粒子進(jìn)行連續(xù)測定，并建議對B級區(qū)也連續(xù)進(jìn)行測定潔凈室(區(qū))內(nèi)空氣的微生物數(shù)和塵粒數(shù)應(yīng)定期監(jiān)測，監(jiān)測結(jié)果應(yīng)記錄存檔。潔凈室(區(qū))在靜態(tài)條件下檢測的塵埃粒子數(shù)、浮游菌數(shù)或沉降菌數(shù)必須符合規(guī)定，應(yīng)定期監(jiān)控動態(tài)條件下的潔凈狀況。關(guān)鍵操作區(qū)的微生物無菌操作時(shí)，應(yīng)頻繁對微生物進(jìn)行動態(tài)監(jiān)測；關(guān)鍵操作結(jié)束后，應(yīng)對表面和人員的微生物進(jìn)行監(jiān)測；應(yīng)制定微生物監(jiān)控的警戒和糾偏標(biāo)準(zhǔn)，以監(jiān)控空氣質(zhì)量的趨勢關(guān)鍵區(qū)出現(xiàn)微生物污染時(shí)，要進(jìn)行必要的調(diào)查無菌操作時(shí)，應(yīng)頻繁對微生物進(jìn)行動態(tài)監(jiān)測；除在生產(chǎn)過程中需進(jìn)行微生物監(jiān)控外，系統(tǒng)驗(yàn)證、清潔和消毒等操作后，也應(yīng)進(jìn)行微生物監(jiān)控；應(yīng)對塵粒和微生物監(jiān)控制定適當(dāng)?shù)木浜图m偏標(biāo)準(zhǔn)關(guān)鍵操作區(qū)的壓差應(yīng)設(shè)送風(fēng)故障報(bào)警系統(tǒng)；壓差十分重要的毗鄰級別區(qū)之間應(yīng)安裝壓差表并定期記錄壓差每一班操作過程中，房間的壓差應(yīng)連續(xù)監(jiān)控并經(jīng)常記錄。所有報(bào)警應(yīng)有記錄，超過設(shè)定限度的各種偏差應(yīng)進(jìn)行調(diào)查?？闪腥肱涗浿袘?yīng)設(shè)送風(fēng)故障報(bào)警系統(tǒng)；壓差十分重要的毗鄰級別區(qū)之間應(yīng)安裝壓差表；壓差數(shù)據(jù)應(yīng)定期記錄或者歸入有關(guān)文檔中無要求潔凈區(qū)環(huán)境監(jiān)控要求比較WHO美國歐盟中國關(guān)鍵操作區(qū)的塵粒為控潔凈區(qū)環(huán)境監(jiān)控要求比較潔凈區(qū)環(huán)境監(jiān)控要求比較潔凈區(qū)環(huán)境監(jiān)控要求比較潔凈區(qū)環(huán)境監(jiān)控要求比較潔凈區(qū)環(huán)境監(jiān)控要求比較潔凈區(qū)環(huán)境監(jiān)控要求比較潔凈區(qū)環(huán)境監(jiān)控要求比較潔凈區(qū)環(huán)境監(jiān)控要求比較5、隔離技術(shù)概述：典型用途無菌測試無菌生產(chǎn)（填充、分裝、取樣等）毒性物質(zhì)圍堵生物安全防護(hù)實(shí)驗(yàn)動物飼養(yǎng)5、隔離技術(shù)概述：典型用途無菌測試6、隔離技術(shù)概述：隔離系統(tǒng)主要制造商

美國沃克公司

德國skan公司

法國LaCalhene公司無菌隔離系統(tǒng)

6、隔離技術(shù)概述：隔離系統(tǒng)主要制造商

美國沃克公司二、法規(guī)和指南1中國新版GMP二、法規(guī)和指南1中國新版GMP二、法規(guī)和指南二、法規(guī)和指南二、法規(guī)和指南FDACDER/CBER（藥物評估與研究中心/生物制品評估與研究中）2004年版《無菌操作指南》鼓勵使用隔離器，

“與傳統(tǒng)的無菌操作方式相比，使用隔離器具有切實(shí)的優(yōu)勢，比如可降低操作過程中被微生物污染的機(jī)率。

在生產(chǎn)區(qū)采用人員方面的隔離技術(shù),在無菌產(chǎn)品的生產(chǎn)中,會顯著降低周圍環(huán)境微生物污染的風(fēng)險(xiǎn)。有很多隔離和傳遞設(shè)施可供選擇,隔離和背景環(huán)境的設(shè)計(jì),必須保證各區(qū)域相應(yīng)的空氣質(zhì)量要求。二、法規(guī)和指南FDACDER/CBER（二、法規(guī)和指南PIC/S的縮寫和標(biāo)志，是用來形容這兩種藥品監(jiān)察公約（PIC）和藥品檢查合作計(jì)劃（PIC的計(jì)劃）一起并行運(yùn)作。PIC/S（藥物檢查合作計(jì)劃委員會）recommendationstotheinspectorsfor?Isolatorsusedforasepticprocessingandsterilitytesting?PIC/S

關(guān)于《隔離器用于無菌處理和無菌測試》對于檢查員的建議二、法規(guī)和指南PIC/S的縮寫和標(biāo)USP<1208>?Sterilitytesting-Validationofisolatorsystems?---美國藥典EuropeanPharmacopoeia

2.6.1.Sterility--歐洲藥典USP<1208>?Sterilitytesting二、法規(guī)和指南*2207生物制品生產(chǎn)過程中使用某些特定活生物體階段的設(shè)備應(yīng)專用，應(yīng)在隔離或封閉系統(tǒng)內(nèi)進(jìn)行。認(rèn)證檢查指南（2008年版）二、法規(guī)和指南*2207生物制品生產(chǎn)過程中使用某些特定活三、隔離器的類型隔離器硬艙體型屏護(hù)材料工作用途壓力控制氣流模式操作模式軟艙體型工作站\實(shí)驗(yàn)艙傳遞艙正壓型負(fù)壓型層流型紊流型手套型半身服型全身服型三、隔離器的類型隔離器硬艙體屏工壓氣操軟艙體工作站\實(shí)驗(yàn)艙傳三、隔離器的類型軟艙體手套式硬艙體手套式三、隔離器的類型軟艙體手套式硬艙體手套式三、隔離器的類型傳遞艙實(shí)驗(yàn)艙內(nèi)置無菌檢測系統(tǒng)三、隔離器的類型傳遞艙實(shí)驗(yàn)艙內(nèi)置無菌檢測系統(tǒng)三、隔離器的類型正壓隔離器負(fù)壓隔離器三、隔離器的類型正壓隔離器負(fù)壓隔離器三、隔離器的類型手套型半身服型全身服型三、隔離器的類型手套型半身服型全身服型無菌隔離技術(shù)2010課件無菌隔離技術(shù)2010課件無菌隔離技術(shù)2010課件無菌隔離技術(shù)2010課件無菌隔離技術(shù)2010課件無菌隔離技術(shù)2010課件無菌隔離技術(shù)2010課件無菌隔離技術(shù)2010課件無菌隔離技術(shù)2010課件無菌隔離技術(shù)2010課件無菌隔離技術(shù)2010課件無菌隔離技術(shù)2010課件無菌隔離技術(shù)2010課件無菌隔離技術(shù)2010課件無菌隔離技術(shù)2010課件無菌隔離技術(shù)2010課件無菌隔離技術(shù)2010課件無菌隔離技術(shù)2010課件無菌隔離技術(shù)2010課件無菌隔離技術(shù)2010課件無菌隔離技術(shù)2010課件無菌隔離技術(shù)2010課件無菌隔離技術(shù)2010課件無菌隔離技術(shù)2010課件無菌隔離技術(shù)2010課件無菌隔離技術(shù)2010課件無菌隔離技術(shù)2010課件無菌隔離技術(shù)2010課件四、隔離系統(tǒng)結(jié)構(gòu)與關(guān)鍵技術(shù)介紹1、屏護(hù)材料2、傳遞/轉(zhuǎn)移技術(shù)3、空氣調(diào)節(jié)系統(tǒng)4、滅菌/去污技術(shù)四、隔離系統(tǒng)結(jié)構(gòu)與關(guān)鍵技術(shù)介紹1、屏護(hù)材料1、屏護(hù)材料柔韌性塑膠薄膜（多用于檢測）透明聚氯乙烯（PVC）剛性材質(zhì)（多用于生產(chǎn)）

1）聚碳酸酯（PC）

2）丙烯酸樹酯/亞克力（Acrylic）

3）鋼化玻璃

4）不銹鋼

1、屏護(hù)材料2、傳遞/轉(zhuǎn)移技術(shù)簡易通道氣室物料通道艙門廢物門快速傳遞門2、傳遞/轉(zhuǎn)移技術(shù)簡易通道2、傳遞/轉(zhuǎn)移技術(shù)快速轉(zhuǎn)移通道系統(tǒng)（RTPs）用于將傳遞隔離器連接至通常不移動的隔離器（工作站）上，將物料送入或廢物移出。RTPs的密封性能非常重要，密封條的完整性；密封圈表面需要擦拭等輔助方式清潔/消毒；物料轉(zhuǎn)移過程中盡可能避免碰到RTPs表面。2、傳遞/轉(zhuǎn)移技術(shù)快速轉(zhuǎn)移通道系統(tǒng)（RTPs）2、傳遞/轉(zhuǎn)移技術(shù)快速傳遞通道系統(tǒng)RTPs2、傳遞/轉(zhuǎn)移技術(shù)快速傳遞通道系統(tǒng)RTPs2、傳遞/轉(zhuǎn)移技術(shù)雙門傳遞系統(tǒng)傳遞過程2、傳遞/轉(zhuǎn)移技術(shù)雙門傳遞系統(tǒng)傳遞過程無菌隔離技術(shù)2010課件無菌隔離技術(shù)2010課件無菌隔離技術(shù)2010課件無菌隔離技術(shù)2010課件無菌隔離技術(shù)2010課件3、空氣調(diào)節(jié)系統(tǒng)內(nèi)部氣流模式：1）紊流

常規(guī)型隔離器采用，應(yīng)用于無菌測試居多

2）單向流垂直單向流

水平單向流

以應(yīng)用于無菌生產(chǎn)居多，但用來處理粉末類或氣霧劑等藥品時(shí)，必須考慮如何防止這些原料通過空氣回路再次進(jìn)入系統(tǒng)。

隔離器的制造者和使用者不應(yīng)該拘泥于傳統(tǒng)的潔凈室空氣調(diào)節(jié)系統(tǒng)（HAVC）的設(shè)計(jì)要求。使用者僅需要論證他們的特殊選擇在此應(yīng)用/運(yùn)行條件下能夠有效的運(yùn)行即可。

3、空氣調(diào)節(jié)系統(tǒng)內(nèi)部氣流模式：3、空氣調(diào)節(jié)系統(tǒng)空氣過濾單元：空氣過濾單元最重要的，亦是唯一的功能是實(shí)現(xiàn)隔離器內(nèi)部無菌狀態(tài)的維持進(jìn)、排氣口必須安裝HEPA級別的過濾器，亦可選用更高級別的ULPA無菌維持階段通過進(jìn)、排氣口的風(fēng)機(jī)系統(tǒng)連續(xù)的充入經(jīng)過濾的空氣以維持內(nèi)部設(shè)定的壓力滅菌/去污結(jié)束，考慮到安全因素和滅菌/消毒劑的快速排空，隔離器必須具有一個獨(dú)立的通風(fēng)管道系統(tǒng)。該系統(tǒng)并須被證實(shí)對隔離器的完整性沒有影響3、空氣調(diào)節(jié)系統(tǒng)空氣過濾單元：3、空氣調(diào)節(jié)系統(tǒng)溫度和濕度采用VHPS技術(shù)滅菌/去污的隔離器自身適宜于極低濕度環(huán)境中運(yùn)行。循環(huán)過程中，溫度和濕度應(yīng)該作為很重要的考慮事項(xiàng)。通常，在考慮操作員的舒適度的情況下，溫度控制在20-25℃，濕度為50％±10％范圍內(nèi)。若不考慮操作員的舒適度，溫度和濕度的控制范圍僅由加工要求確定。3、空氣調(diào)節(jié)系統(tǒng)溫度和濕度3、空氣調(diào)節(jié)系統(tǒng)換氣次數(shù)和風(fēng)速

隔離器系統(tǒng)的換氣次數(shù)規(guī)范應(yīng)該針對具體情況進(jìn)行確定。通常不需要遵照傳統(tǒng)潔凈室所建議的每小時(shí)最低20次的要求。通常，氣流量能夠維持一個設(shè)定的壓力（單向流型隔離器能夠基本維持單向的氣流）。無論目的是防止污染物進(jìn)入隔離器內(nèi)部（應(yīng)用于無菌）或?qū)⑽廴疚飮略诟綦x器內(nèi)部（應(yīng)用于防護(hù)），更少的換氣次數(shù)顯然能簡化隔離器的設(shè)計(jì)和操作，并提高整個系統(tǒng)性能的穩(wěn)定性。單向流隔離器的氣流速度（風(fēng)速），僅需要保持充足以維持內(nèi)部空氣的穩(wěn)定。紊流隔離器一般無風(fēng)速要求。3、空氣調(diào)節(jié)系統(tǒng)換氣次數(shù)和風(fēng)速4、滅菌/去污技術(shù)

4.1概述現(xiàn)在：低溫氣體自動化滅菌技術(shù)自動化氣體發(fā)生器1）STERIS、BIOQUELL、

SKAN、Gaodetailin2）Plazlyte、Citomat3）Gaodetailin4）Johnson&Johnson早期：

擦拭、噴霧、薰蒸滅菌劑：1）汽化過氧化氫(VHP)2）過氧乙酸(PAA)3）臭氧(Ozone)4）二氧化氯(CD)4、滅菌/去污技術(shù)

4.1概述現(xiàn)在：自動化氣體發(fā)生器1）ST4、隔離器的去污/滅菌技術(shù)BIOQUELLVPHPSTERISVHP

HTYVHPS最新的自動化滅菌系統(tǒng)4、隔離器的去污/滅菌技術(shù)BIOQUELLVPHPSTER4、隔離器的去污/滅菌技術(shù)Citomat型過氧乙酸滅菌系統(tǒng)HTY型臭氧消毒系統(tǒng)HTY簡易型VHPS

簡易型滅菌/消毒單元4、隔離器的去污/滅菌技術(shù)Citomat型過氧乙酸滅菌系統(tǒng)

4.2汽化過氧化氫滅菌(VHPS)技術(shù)VHP（Vaporized/VaporousHydrogenPeroxide)汽化過氧化氫發(fā)生消毒系統(tǒng)VPHP（VaporPhaseHydrogenPeroxide）隔離器循環(huán)使用氣相參數(shù)釋放過氧化氫（VPHP）消毒器HPV（HydrogenPeroxideVapor）過氧化氫蒸氣（HPV）的消毒系統(tǒng)VHPS（Vaporized/VaporousHydrogenPeroxideSterilization）過氧化氫蒸氣（VHPS）的消毒系統(tǒng)

4.2汽化過氧化氫滅菌(VHPS)技術(shù)VHP（Vapori五、用戶需求細(xì)則（URS）如何制定URS？以項(xiàng)目的形式制定專門的計(jì)劃，專人負(fù)責(zé)；以文件形式逐項(xiàng)詳細(xì)列出要求；與供應(yīng)商及技術(shù)工程師進(jìn)行充分溝通非常重要；安裝輔助設(shè)備規(guī)格的及時(shí)提交；進(jìn)行必要的現(xiàn)場考察；培訓(xùn)；驗(yàn)證與再驗(yàn)證計(jì)劃及實(shí)施安排。五、用戶需求細(xì)則（URS）如何制定URS？五、用戶需求細(xì)則（URS）標(biāo)準(zhǔn)型隔離器URS主要內(nèi)容：材質(zhì)與結(jié)構(gòu)1、基本結(jié)構(gòu)2、關(guān)鍵部件材質(zhì)3、送風(fēng)系統(tǒng)及空氣過濾4、接口5、控制單元6、.附加設(shè)備五、用戶需求細(xì)則（URS）標(biāo)準(zhǔn)型隔離器URS主要內(nèi)容：材質(zhì)與五、用戶需求細(xì)則（URS）標(biāo)準(zhǔn)型隔離器URS主要內(nèi)容：性能生產(chǎn)/檢測處理量無菌保證要求清潔和清潔確認(rèn)密封性能環(huán)境控制泄漏測試監(jiān)控系統(tǒng)環(huán)境微生物監(jiān)測過程模擬試驗(yàn)五、用戶需求細(xì)則（URS）標(biāo)準(zhǔn)型隔離器URS主要內(nèi)容：性能六、隔離器的安裝環(huán)境是否需要特定的潔凈度？PDATR34技術(shù)報(bào)告建議：不必有特定的潔凈度，合理設(shè)計(jì)的隔離器不會允許內(nèi)部氣體與外部環(huán)境對流。注意：某些監(jiān)管機(jī)構(gòu)對無菌生產(chǎn)用隔離器提出了背景環(huán)境要求，如歐盟GMP規(guī)定：隔離器背景環(huán)境的潔凈級別，視隔離區(qū)的設(shè)計(jì)和應(yīng)用而定。要控制無菌生產(chǎn)隔離器的背景環(huán)境，并且最低為D級（10萬級）。用于無菌測試的隔離器：普遍共識是無需放置于潔凈室內(nèi)。六、隔離器的安裝環(huán)境是否需要特定的潔凈度？FDAcGMP：“無菌生產(chǎn)用隔離器周圍環(huán)境潔凈級別應(yīng)根據(jù)其接口（如傳遞接口）的設(shè)計(jì)和數(shù)目決定。通常要求環(huán)境達(dá)到10萬級（ISO8）或更高的標(biāo)準(zhǔn)。無菌生產(chǎn)用隔離器不得安裝于未進(jìn)行潔凈度分級的房間內(nèi)?！?/p>

USP：用于無菌測試的隔離器無需安裝于潔凈室內(nèi)，但應(yīng)控制無關(guān)人員進(jìn)入。房間內(nèi)的溫度、濕度等條件需要控制。EUGMP：“隔離器背景環(huán)境應(yīng)為受控環(huán)境。無菌生產(chǎn)用隔離器安裝環(huán)境應(yīng)至少達(dá)到GradD（10萬級）要求?！盤DA：建議隔離器安裝于受控環(huán)境中，但對環(huán)境沒有級別要求。六、隔離器的安裝環(huán)境六、隔離器的安裝環(huán)境六、隔離器的安裝環(huán)境無菌測試隔離器房間設(shè)計(jì)充足的室內(nèi)空間以保證空氣交換，以便隔離器的去除污染隔離器與VHP均接有應(yīng)急電源有VHP在緊急情況下自動關(guān)閉和排氣系統(tǒng)最好裝有HEPA過濾器，HEPA安裝在遠(yuǎn)離隔離器排風(fēng)口處蒸汽滅菌接口物料接口保證傳遞艙有效的移動距離。六、隔離器的安裝環(huán)境無菌測試隔離器房間設(shè)計(jì)七、隔離器的驗(yàn)證驗(yàn)證分類：設(shè)計(jì)驗(yàn)證（DQ）安裝驗(yàn)證（IQ）操作驗(yàn)證（OQ）性能驗(yàn)證（PQ）七、隔離器的驗(yàn)證驗(yàn)證分類：7.0無菌檢查用隔離系統(tǒng)的驗(yàn)證安裝確認(rèn)(IQ)設(shè)計(jì)與安裝檢查運(yùn)行確認(rèn)(OQ)系統(tǒng)完整性溫度分布控制系統(tǒng)驗(yàn)證滅菌循環(huán)開發(fā)芽孢殺滅試驗(yàn)微生物監(jiān)測負(fù)載量模擬VHP濃度及分布VHP排殘7.0無菌檢查用隔離系統(tǒng)的驗(yàn)證安裝確認(rèn)設(shè)計(jì)與安裝檢查運(yùn)行7.0無菌檢查用隔離系統(tǒng)的驗(yàn)證包裝完整性VHP侵入試驗(yàn)（CI或BI）促生長試驗(yàn)無菌狀態(tài)維持空氣取樣表面取樣手套完整性監(jiān)測過程模擬培養(yǎng)基分裝或無菌檢查試驗(yàn)7.0無菌檢查用隔離系統(tǒng)的驗(yàn)證包裝VHP侵入試驗(yàn)（CI或B7.1隔離系統(tǒng)的驗(yàn)證:安裝驗(yàn)證主要驗(yàn)證項(xiàng)目文件資料（訂購合同、供應(yīng)商提供的文件等）結(jié)構(gòu)與構(gòu)造材料安裝環(huán)境、公用介質(zhì)測量儀表HEPA及其它除菌過濾器易耗部件計(jì)算機(jī)軟件（適用時(shí)）7.1隔離系統(tǒng)的驗(yàn)證:安裝驗(yàn)證主要驗(yàn)證項(xiàng)目7.2隔離系統(tǒng)的驗(yàn)證:操作驗(yàn)證1、控制有效性2、參數(shù)設(shè)定3、報(bào)警功能4、記算機(jī)系統(tǒng)（適用時(shí)）5、塵埃微粒6、系統(tǒng)完整性1）壓力下降試驗(yàn)2）檢漏氣體探測試驗(yàn)

3）HEPA粒子掃描7、滅菌器功能與過程參數(shù)8、滅菌循環(huán)程序（步驟、運(yùn)行值與設(shè)定值的符合性）7.2隔離系統(tǒng)的驗(yàn)證:操作驗(yàn)證1、控制有效性7.2隔離系統(tǒng)的驗(yàn)證:操作驗(yàn)證塵埃微粒：用于無菌測試的隔離器在空載靜態(tài)條件下需達(dá)到100級要求7.2隔離系統(tǒng)的驗(yàn)證:操作驗(yàn)證塵埃微粒：7.3隔離系統(tǒng)的驗(yàn)證:滅菌循環(huán)的開發(fā)要求：

所采用的滅菌參數(shù)及循環(huán)程序應(yīng)能使隔離器內(nèi)表面或無菌器具暴露的外表面上高耐受性的生物指示劑下降6個對數(shù)單位，并具有重現(xiàn)性。7.3隔離系統(tǒng)的驗(yàn)證:滅菌循環(huán)的開發(fā)要求：7.3隔離系統(tǒng)的驗(yàn)證:滅菌循環(huán)的開發(fā)隔離器內(nèi)物料裝載模式與要求開發(fā)與驗(yàn)證最壞裝載模式下的循環(huán)盡可能利用傳遞艙

以提高效率BI的放置位置需標(biāo)明7.3隔離系統(tǒng)的驗(yàn)證:滅菌循環(huán)的開發(fā)隔離器內(nèi)物料裝載模式與7.3隔離系統(tǒng)的驗(yàn)證:滅菌循環(huán)的開發(fā)BI放置數(shù)量要求：“根據(jù)隔離器體積大小，每立方米放置5-10個BI是足夠的，均勻分布于內(nèi)表面，以證實(shí)殺菌劑的分布均勻性”

PDATR347.3隔離系統(tǒng)的驗(yàn)證:滅菌循環(huán)的開發(fā)BI放置數(shù)量要求：汽化過氧化氫滅菌過程采用的生物指示劑（BI）

菌種：嗜熱脂肪芽胞桿菌

ATCC12980或ATCC7953

載體：一般選用玻璃片或不銹鋼片

（不能選用濾紙片）D值：由BI供應(yīng)商提供的數(shù)據(jù)是可接受的。7.3隔離系統(tǒng)驗(yàn)證：滅菌循環(huán)開發(fā)汽化過氧化氫滅菌過程采用的生物指示劑（BI）7.3隔離系統(tǒng)7.5隔離系統(tǒng)驗(yàn)證：清潔驗(yàn)證無菌試驗(yàn)用隔離器的清潔驗(yàn)證并非關(guān)鍵，清潔至無目視污染的程度即可?？股仡悇e的粉劑應(yīng)予重視，防止其擴(kuò)散而影響其它產(chǎn)品或批次中低污染微生物的檢出。（可行的辦法，盡可能在密閉的容器中操作）清潔方法、頻率、材料等應(yīng)進(jìn)行文件規(guī)定并形成記錄。7.5隔離系統(tǒng)驗(yàn)證：清潔驗(yàn)證無菌試驗(yàn)用隔離器的清潔驗(yàn)證并非八、無菌狀態(tài)維持與環(huán)境監(jiān)測建立隔離器內(nèi)部環(huán)間的監(jiān)測系統(tǒng)和程序：環(huán)境物理監(jiān)測：塵埃微粒、壓差等環(huán)境微生物監(jiān)測：1）主動空氣取樣（浮游菌）2）被動空氣取樣（沉降菌）3）表面取樣（棉簽、RODAC）4）手套測試（棉簽、指?。┌?、無菌狀態(tài)維持與環(huán)境監(jiān)測建立隔離器內(nèi)部環(huán)間的監(jiān)測系統(tǒng)和程序環(huán)境物理監(jiān)測

1）塵埃粒子檢測確認(rèn)HEPA的有效性，

非層流隔離器注意自凈方法；計(jì)數(shù)器不能放入艙內(nèi)，應(yīng)通過采樣管采樣。2）壓差3）換氣量、風(fēng)速（有要求時(shí)）4）溫度、濕度8.1系統(tǒng)內(nèi)環(huán)境物理監(jiān)測環(huán)境物理監(jiān)測8.1系統(tǒng)內(nèi)環(huán)境物理監(jiān)測8.2系統(tǒng)內(nèi)環(huán)境微生物監(jiān)測微生物監(jiān)測培養(yǎng)基要求：TSA、TSB、營養(yǎng)瓊脂平板等均可使用。

最好含卵磷酯等抗VHP的中和劑；所用平板最好用抗VHP包裝的經(jīng)輻射滅菌，以避免VHP殘留對培養(yǎng)基靈敏度造成的不良影響。靈敏度有限，監(jiān)測結(jié)果要求不得有微生物生長。8.2系統(tǒng)內(nèi)環(huán)境微生物監(jiān)測微生物監(jiān)測8.2系統(tǒng)內(nèi)環(huán)境微生物監(jiān)測適用不適用8.2系統(tǒng)內(nèi)環(huán)境微生物監(jiān)測適用不適用隔離器應(yīng)用于無菌測試優(yōu)點(diǎn):提供更可靠的無菌環(huán)境

由于VHP具有較強(qiáng)的殺菌效力(尤其對芽孢的殺滅)，使隔離艙內(nèi)的無菌環(huán)境更有保障，無菌測試的假陽性結(jié)果幾乎不可能出現(xiàn)；隔離系統(tǒng)能支持兩種無菌測試的方法，直接接種法和薄膜過濾法，具有廣泛的適用范圍；保護(hù)樣品與試驗(yàn)器具，亦保護(hù)操作者免受有毒樣品的傷害，雙重保護(hù)功能。內(nèi)置式集菌儀（蠕動泵）

隔離器應(yīng)用于無菌測試優(yōu)點(diǎn):九、日常使用維護(hù)1）避免接觸傳遞門的邊緣和密封圈。

2）實(shí)驗(yàn)前后用殺孢子劑對手套及關(guān)鍵部位進(jìn)行消毒。

3）更換手套時(shí)先對新手套檢漏。

4）帶雙層手套。

5）不得將無塵布、紗布等多纖維物品直接放入隔離器內(nèi)。存在不能有效滅菌的風(fēng)險(xiǎn)。

6）根據(jù)日常使用經(jīng)驗(yàn)制定手套、袖套更換周期表在手套、袖套老化前就給予更換。

7）每次實(shí)驗(yàn)均放環(huán)境監(jiān)測培養(yǎng)基瓶并做手套擦拭。

8）擺放物品時(shí)戴手套，通過操作口進(jìn)行艙內(nèi)位置調(diào)整。九、日常使用維護(hù)1）避免接觸傳遞門的邊緣和密封圈。9.1預(yù)防性維護(hù)程序根據(jù)使用頻次，考慮制定維護(hù)、校準(zhǔn)及再驗(yàn)證計(jì)劃重點(diǎn)確認(rèn)：壓力、濕度、VHP濃度隔離器應(yīng)定期進(jìn)行完整性測試報(bào)警系統(tǒng)—需維護(hù)并定期測試出現(xiàn)報(bào)警事件—發(fā)生后需進(jìn)行評估、調(diào)查、記錄每次使用前及使用后均應(yīng)檢查手套的完整性定期檢查傳遞系統(tǒng)、進(jìn)料門處—墊圈、接縫出現(xiàn)故障前，事先明確配件的更換頻率9.1預(yù)防性維護(hù)程序根據(jù)使用頻次，考慮制定維護(hù)、校準(zhǔn)及再驗(yàn)隔離器對無菌檢查操作人員的要求經(jīng)過系統(tǒng)的培訓(xùn)并了解設(shè)備性能非常重要執(zhí)行確認(rèn)過的工作循環(huán)程序能意識到風(fēng)險(xiǎn)并做好預(yù)防性措施，如手套可能會有潛在的漏洞，戴雙層手套以避免有針孔式漏洞無菌操作技術(shù)仍然非常重要操作過程中使用經(jīng)過滅菌的工具負(fù)載量與負(fù)載方式的惡劣性不超過驗(yàn)證模式隔離器對無菌檢查操作人員的要求經(jīng)過系統(tǒng)的培訓(xùn)并了解設(shè)備性能非謝謝!無菌隔離技術(shù)2010課件新版GMP對無菌隔離技術(shù)的要求與應(yīng)用華北制藥2010-8無菌隔離技術(shù)2010課件無菌隔離技術(shù)2010課件講課內(nèi)容摘要一、隔離技術(shù)簡介二、隔離技術(shù)應(yīng)用依據(jù)----法規(guī)/指南三、隔離系統(tǒng)的分類四、隔離系統(tǒng)組成要素與關(guān)鍵技術(shù)介紹五、用戶需求說明（URS）六、隔離器的安裝環(huán)境七、隔離系統(tǒng)的驗(yàn)證八、隔離系統(tǒng)的無菌維持與環(huán)境監(jiān)測技術(shù)九、隔離系統(tǒng)的運(yùn)行維護(hù)講課內(nèi)容摘要一、隔離技術(shù)簡介一、隔離技術(shù)簡介1、隔離技術(shù)的定義2、隔離技術(shù)的發(fā)展背景3、隔離技術(shù)的應(yīng)用目的4、隔離技術(shù)與傳統(tǒng)潔凈技術(shù)的比較5、隔離技術(shù)的一些典型用途6、主要制造商一、隔離技術(shù)簡介1、隔離技術(shù)的定義1、隔離技術(shù)概述：定義

隔離：采用物理屏障的手段將受控空間與外部環(huán)境相互

隔絕的技術(shù)。為一種絕對隔離。用于無菌藥品生產(chǎn)的隔離器：能夠利用可再生并且有效的方式去除污染，密封的或是通過高效空氣過濾器（HEPA）實(shí)現(xiàn)空氣交換，以此防止周圍環(huán)境中微生物的進(jìn)入及人員帶有的污染物進(jìn)入受控的環(huán)境。系統(tǒng)允許物料通過設(shè)計(jì)和驗(yàn)證過的通路進(jìn)入及（或）排出，并排除污染物的進(jìn)入。主要用于無菌處理或無菌測試。

1、隔離技術(shù)概述：定義隔離：采用物理屏障的手段將受控2、隔離技術(shù)概述：隔離技術(shù)的發(fā)展背景隔離技術(shù)的背景1）源于第二次世界大戰(zhàn)時(shí)的手套箱主要用于放射性物質(zhì)處理。2）戰(zhàn)后核工業(yè)制藥工業(yè)醫(yī)療領(lǐng)域電子工業(yè)航天工業(yè)食品工業(yè)航天工業(yè)2、隔離技術(shù)概述：隔離技術(shù)的發(fā)展背景隔離技術(shù)的背景核工業(yè)制藥2、隔離技術(shù)概述：隔離技術(shù)的發(fā)展背景生物學(xué)試驗(yàn)無菌生產(chǎn)制藥工業(yè)無菌分裝致敏性\毒性物質(zhì)圍堵無菌試驗(yàn)生物安全防護(hù)SPF級實(shí)驗(yàn)動物飼養(yǎng)2、隔離技術(shù)概述：隔離技術(shù)的發(fā)展背景生物學(xué)試驗(yàn)無菌生產(chǎn)制藥工無菌隔離技術(shù)2010課件無菌隔離技術(shù)2010課件無菌隔離技術(shù)2010課件3、隔離技術(shù)概述：應(yīng)用目的滿足產(chǎn)品質(zhì)量改進(jìn)的需要安全防護(hù)的改進(jìn)要求降低運(yùn)行成本提供特殊環(huán)境GMP/cGMP資格“可移動的無菌室”

3、隔離技術(shù)概述：應(yīng)用目的滿足產(chǎn)品質(zhì)量改進(jìn)的需要4、隔離技術(shù)VS傳統(tǒng)潔凈技術(shù)項(xiàng)目傳統(tǒng)潔凈室無菌隔離技術(shù)消毒/滅菌方法消毒劑擦拭/薰蒸/紫外線照射等方法，受空間等諸多因素影響，效果難以驗(yàn)證自動氣體滅菌器滅菌，省時(shí)省力，氣體分布均勻，效果較好，容易驗(yàn)證潔凈環(huán)境的控制易受人員、物料等諸多因素影響，易受污染，難以控制與外界完全隔離，僅通過HEPA進(jìn)行空氣交換并可恒定艙內(nèi)壓力以阻絕外界污染對操作人員的防護(hù)取決于操作人員自身完全物料傳送方式傳統(tǒng)的傳遞窗，易導(dǎo)致無菌室環(huán)境破壞雙門快速傳遞系統(tǒng)保證在無菌環(huán)境中傳遞人員進(jìn)出需復(fù)雜的換鞋/工作服更換等步驟，帶來額外工作量僅通穿戴手套/半身工作服即可運(yùn)行所需能耗高低誤操作導(dǎo)致的無菌環(huán)境污染的風(fēng)險(xiǎn)大，與操作人員有關(guān)可能性極小操作和維護(hù)成本高低4、隔離技術(shù)VS傳統(tǒng)潔凈技術(shù)項(xiàng)目傳統(tǒng)潔凈室無菌隔離技術(shù)消毒4、隔離技術(shù)VS傳統(tǒng)潔凈技術(shù)局部100級工作臺工作區(qū)的無菌保護(hù)無菌隔離器傳統(tǒng)潔凈室隔離器Class10000

Cleanroom4、隔離技術(shù)VS傳統(tǒng)潔凈技術(shù)局部100級工作區(qū)的無菌保護(hù)無無菌隔離技術(shù)2010課件無菌隔離技術(shù)2010課件關(guān)鍵操作區(qū)氣流方向示例一MMSCIP滅菌直接包材接觸部100級10000級關(guān)鍵操作區(qū)氣流方向示例一MMSCIP滅菌直接包材接觸部100關(guān)鍵操作區(qū)氣流方向示例二關(guān)鍵操作區(qū)氣流方向示例二關(guān)鍵操作區(qū)氣流方向示例二

MMSCIP滅菌直接包材接觸部0.45±20%m/sGrade”A”Grade”B”關(guān)鍵點(diǎn)操作者不能進(jìn)入Grade”A”區(qū)域。關(guān)鍵操作區(qū)氣流方向示例二

MMSCIP滅菌直接包材接觸部0.關(guān)鍵操作區(qū)氣流方向示例二關(guān)鍵操作區(qū)氣流方向示例二關(guān)鍵操作區(qū)氣流方向示例二MMSCIP滅菌直接包材接觸部0.45±20%m/sGrade”A”Grade”B”關(guān)鍵點(diǎn)操作者不能進(jìn)入Grade”A”區(qū)域。關(guān)鍵操作區(qū)氣流方向示例二MMSCIP滅菌直接包材接觸部0.4生產(chǎn)用隔離器示例一生產(chǎn)用隔離器示例一生產(chǎn)用隔離器示例二生產(chǎn)用隔離器示例二生產(chǎn)用隔離器示例三生產(chǎn)用隔離器示例三4、無菌隔離技術(shù)VS傳統(tǒng)潔凈技術(shù)≥5KW0.3~3KW傳統(tǒng)潔凈室隔離器能耗4、無菌隔離技術(shù)VS傳統(tǒng)潔凈技術(shù)≥5KW0.3~3KW傳隔無菌隔離技術(shù)2010課件無菌隔離技術(shù)2010課件無菌隔離技術(shù)2010課件無菌隔離技術(shù)2010課件潔凈區(qū)環(huán)境監(jiān)控要求比較WHO美國歐盟中國關(guān)鍵操作區(qū)的塵粒為控制各級別的潔凈區(qū)操作時(shí)的塵粒數(shù)，應(yīng)對塵粒進(jìn)行監(jiān)測每一生產(chǎn)班次應(yīng)定期進(jìn)行監(jiān)控；粒子計(jì)數(shù)探頭的安放位置應(yīng)能取到有代表性的樣品

應(yīng)對A級區(qū)的空氣粒子進(jìn)行連續(xù)測定，并建議對B級區(qū)也連續(xù)進(jìn)行測定潔凈室(區(qū))內(nèi)空氣的微生物數(shù)和塵粒數(shù)應(yīng)定期監(jiān)測，監(jiān)測結(jié)果應(yīng)記錄存檔。潔凈室(區(qū))在靜態(tài)條件下檢測的塵埃粒子數(shù)、浮游菌數(shù)或沉降菌數(shù)必須符合規(guī)定，應(yīng)定期監(jiān)控動態(tài)條件下的潔凈狀況。關(guān)鍵操作區(qū)的微生物無菌操作時(shí)，應(yīng)頻繁對微生物進(jìn)行動態(tài)監(jiān)測；關(guān)鍵操作結(jié)束后，應(yīng)對表面和人員的微生物進(jìn)行監(jiān)測；應(yīng)制定微生物監(jiān)控的警戒和糾偏標(biāo)準(zhǔn)，以監(jiān)控空氣質(zhì)量的趨勢關(guān)鍵區(qū)出現(xiàn)微生物污染時(shí)，要進(jìn)行必要的調(diào)查無菌操作時(shí)，應(yīng)頻繁對微生物進(jìn)行動態(tài)監(jiān)測；除在生產(chǎn)過程中需進(jìn)行微生物監(jiān)控外，系統(tǒng)驗(yàn)證、清潔和消毒等操作后，也應(yīng)進(jìn)行微生物監(jiān)控；應(yīng)對塵粒和微生物監(jiān)控制定適當(dāng)?shù)木浜图m偏標(biāo)準(zhǔn)關(guān)鍵操作區(qū)的壓差應(yīng)設(shè)送風(fēng)故障報(bào)警系統(tǒng)；壓差十分重要的毗鄰級別區(qū)之間應(yīng)安裝壓差表并定期記錄壓差每一班操作過程中，房間的壓差應(yīng)連續(xù)監(jiān)控并經(jīng)常記錄。所有報(bào)警應(yīng)有記錄，超過設(shè)定限度的各種偏差應(yīng)進(jìn)行調(diào)查?？闪腥肱涗浿袘?yīng)設(shè)送風(fēng)故障報(bào)警系統(tǒng)；壓差十分重要的毗鄰級別區(qū)之間應(yīng)安裝壓差表；壓差數(shù)據(jù)應(yīng)定期記錄或者歸入有關(guān)文檔中無要求潔凈區(qū)環(huán)境監(jiān)控要求比較WHO美國歐盟中國關(guān)鍵操作區(qū)的塵粒為控潔凈區(qū)環(huán)境監(jiān)控要求比較潔凈區(qū)環(huán)境監(jiān)控要求比較潔凈區(qū)環(huán)境監(jiān)控要求比較潔凈區(qū)環(huán)境監(jiān)控要求比較潔凈區(qū)環(huán)境監(jiān)控要求比較潔凈區(qū)環(huán)境監(jiān)控要求比較潔凈區(qū)環(huán)境監(jiān)控要求比較潔凈區(qū)環(huán)境監(jiān)控要求比較5、隔離技術(shù)概述：典型用途無菌測試無菌生產(chǎn)（填充、分裝、取樣等）毒性物質(zhì)圍堵生物安全防護(hù)實(shí)驗(yàn)動物飼養(yǎng)5、隔離技術(shù)概述：典型用途無菌測試6、隔離技術(shù)概述：隔離系統(tǒng)主要制造商

美國沃克公司

德國skan公司

法國LaCalhene公司無菌隔離系統(tǒng)

6、隔離技術(shù)概述：隔離系統(tǒng)主要制造商

美國沃克公司二、法規(guī)和指南1中國新版GMP二、法規(guī)和指南1中國新版GMP二、法規(guī)和指南二、法規(guī)和指南二、法規(guī)和指南FDACDER/CBER（藥物評估與研究中心/生物制品評估與研究中）2004年版《無菌操作指南》鼓勵使用隔離器，

“與傳統(tǒng)的無菌操作方式相比，使用隔離器具有切實(shí)的優(yōu)勢，比如可降低操作過程中被微生物污染的機(jī)率。

在生產(chǎn)區(qū)采用人員方面的隔離技術(shù),在無菌產(chǎn)品的生產(chǎn)中,會顯著降低周圍環(huán)境微生物污染的風(fēng)險(xiǎn)。有很多隔離和傳遞設(shè)施可供選擇,隔離和背景環(huán)境的設(shè)計(jì),必須保證各區(qū)域相應(yīng)的空氣質(zhì)量要求。二、法規(guī)和指南FDACDER/CBER（二、法規(guī)和指南PIC/S的縮寫和標(biāo)志，是用來形容這兩種藥品監(jiān)察公約（PIC）和藥品檢查合作計(jì)劃（PIC的計(jì)劃）一起并行運(yùn)作。PIC/S（藥物檢查合作計(jì)劃委員會）recommendationstotheinspectorsfor?Isolatorsusedforasepticprocessingandsterilitytesting?PIC/S

關(guān)于《隔離器用于無菌處理和無菌測試》對于檢查員的建議二、法規(guī)和指南PIC/S的縮寫和標(biāo)USP<1208>?Sterilitytesting-Validationofisolatorsystems?---美國藥典EuropeanPharmacopoeia

2.6.1.Sterility--歐洲藥典USP<1208>?Sterilitytesting二、法規(guī)和指南*2207生物制品生產(chǎn)過程中使用某些特定活生物體階段的設(shè)備應(yīng)專用，應(yīng)在隔離或封閉系統(tǒng)內(nèi)進(jìn)行。認(rèn)證檢查指南（2008年版）二、法規(guī)和指南*2207生物制品生產(chǎn)過程中使用某些特定活三、隔離器的類型隔離器硬艙體型屏護(hù)材料工作用途壓力控制氣流模式操作模式軟艙體型工作站\實(shí)驗(yàn)艙傳遞艙正壓型負(fù)壓型層流型紊流型手套型半身服型全身服型三、隔離器的類型隔離器硬艙體屏工壓氣操軟艙體工作站\實(shí)驗(yàn)艙傳三、隔離器的類型軟艙體手套式硬艙體手套式三、隔離器的類型軟艙體手套式硬艙體手套式三、隔離器的類型傳遞艙實(shí)驗(yàn)艙內(nèi)置無菌檢測系統(tǒng)三、隔離器的類型傳遞艙實(shí)驗(yàn)艙內(nèi)置無菌檢測系統(tǒng)三、隔離器的類型正壓隔離器負(fù)壓隔離器三、隔離器的類型正壓隔離器負(fù)壓隔離器三、隔離器的類型手套型半身服型全身服型三、隔離器的類型手套型半身服型全身服型無菌隔離技術(shù)2010課件無菌隔離技術(shù)2010課件無菌隔離技術(shù)2010課件無菌隔離技術(shù)2010課件無菌隔離技術(shù)2010課件無菌隔離技術(shù)2010課件無菌隔離技術(shù)2010課件無菌隔離技術(shù)2010課件無菌隔離技術(shù)2010課件無菌隔離技術(shù)2010課件無菌隔離技術(shù)2010課件無菌隔離技術(shù)2010課件無菌隔離技術(shù)2010課件無菌隔離技術(shù)2010課件無菌隔離技術(shù)2010課件無菌隔離技術(shù)2010課件無菌隔離技術(shù)2010課件無菌隔離技術(shù)2010課件無菌隔離技術(shù)2010課件無菌隔離技術(shù)2010課件無菌隔離技術(shù)2010課件無菌隔離技術(shù)2010課件無菌隔離技術(shù)2010課件無菌隔離技術(shù)2010課件無菌隔離技術(shù)2010課件無菌隔離技術(shù)2010課件無菌隔離技術(shù)2010課件無菌隔離技術(shù)2010課件四、隔離系統(tǒng)結(jié)構(gòu)與關(guān)鍵技術(shù)介紹1、屏護(hù)材料2、傳遞/轉(zhuǎn)移技術(shù)3、空氣調(diào)節(jié)系統(tǒng)4、滅菌/去污技術(shù)四、隔離系統(tǒng)結(jié)構(gòu)與關(guān)鍵技術(shù)介紹1、屏護(hù)材料1、屏護(hù)材料柔韌性塑膠薄膜（多用于檢測）透明聚氯乙烯（PVC）剛性材質(zhì)（多用于生產(chǎn)）

1）聚碳酸酯（PC）

2）丙烯酸樹酯/亞克力（Acrylic）

3）鋼化玻璃

4）不銹鋼

1、屏護(hù)材料2、傳遞/轉(zhuǎn)移技術(shù)簡易通道氣室物料通道艙門廢物門快速傳遞門2、傳遞/轉(zhuǎn)移技術(shù)簡易通道2、傳遞/轉(zhuǎn)移技術(shù)快速轉(zhuǎn)移通道系統(tǒng)（RTPs）用于將傳遞隔離器連接至通常不移動的隔離器（工作站）上，將物料送入或廢物移出。RTPs的密封性能非常重要，密封條的完整性；密封圈表面需要擦拭等輔助方式清潔/消毒；物料轉(zhuǎn)移過程中盡可能避免碰到RTPs表面。2、傳遞/轉(zhuǎn)移技術(shù)快速轉(zhuǎn)移通道系統(tǒng)（RTPs）2、傳遞/轉(zhuǎn)移技術(shù)快速傳遞通道系統(tǒng)RTPs2、傳遞/轉(zhuǎn)移技術(shù)快速傳遞通道系統(tǒng)RTPs2、傳遞/轉(zhuǎn)移技術(shù)雙門傳遞系統(tǒng)傳遞過程2、傳遞/轉(zhuǎn)移技術(shù)雙門傳遞系統(tǒng)傳遞過程無菌隔離技術(shù)2010課件無菌隔離技術(shù)2010課件無菌隔離技術(shù)2010課件無菌隔離技術(shù)2010課件無菌隔離技術(shù)2010課件3、空氣調(diào)節(jié)系統(tǒng)內(nèi)部氣流模式：1）紊流

常規(guī)型隔離器采用，應(yīng)用于無菌測試居多

2）單向流垂直單向流

水平單向流

以應(yīng)用于無菌生產(chǎn)居多，但用來處理粉末類或氣霧劑等藥品時(shí)，必須考慮如何防止這些原料通過空氣回路再次進(jìn)入系統(tǒng)。

隔離器的制造者和使用者不應(yīng)該拘泥于傳統(tǒng)的潔凈室空氣調(diào)節(jié)系統(tǒng)（HAVC）的設(shè)計(jì)要求。使用者僅需要論證他們的特殊選擇在此應(yīng)用/運(yùn)行條件下能夠有效的運(yùn)行即可。

3、空氣調(diào)節(jié)系統(tǒng)內(nèi)部氣流模式：3、空氣調(diào)節(jié)系統(tǒng)空氣過濾單元：空氣過濾單元最重要的，亦是唯一的功能是實(shí)現(xiàn)隔離器內(nèi)部無菌狀態(tài)的維持進(jìn)、排氣口必須安裝HEPA級別的過濾器，亦可選用更高級別的ULPA無菌維持階段通過進(jìn)、排氣口的風(fēng)機(jī)系統(tǒng)連續(xù)的充入經(jīng)過濾的空氣以維持內(nèi)部設(shè)定的壓力滅菌/去污結(jié)束，考慮到安全因素和滅菌/消毒劑的快速排空，隔離器必須具有一個獨(dú)立的通風(fēng)管道系統(tǒng)。該系統(tǒng)并須被證實(shí)對隔離器的完整性沒有影響3、空氣調(diào)節(jié)系統(tǒng)空氣過濾單元：3、空氣調(diào)節(jié)系統(tǒng)溫度和濕度采用VHPS技術(shù)滅菌/去污的隔離器自身適宜于極低濕度環(huán)境中運(yùn)行。循環(huán)過程中，溫度和濕度應(yīng)該作為很重要的考慮事項(xiàng)。通常，在考慮操作員的舒適度的情況下，溫度控制在20-25℃，濕度為50％±10％范圍內(nèi)。若不考慮操作員的舒適度，溫度和濕度的控制范圍僅由加工要求確定。3、空氣調(diào)節(jié)系統(tǒng)溫度和濕度3、空氣調(diào)節(jié)系統(tǒng)換氣次數(shù)和風(fēng)速

隔離器系統(tǒng)的換氣次數(shù)規(guī)范應(yīng)該針對具體情況進(jìn)行確定。通常不需要遵照傳統(tǒng)潔凈室所建議的每小時(shí)最低20次的要求。通常，氣流量能夠維持一個設(shè)定的壓力（單向流型隔離器能夠基本維持單向的氣流）。無論目的是防止污染物進(jìn)入隔離器內(nèi)部（應(yīng)用于無菌）或?qū)⑽廴疚飮略诟綦x器內(nèi)部（應(yīng)用于防護(hù)），更少的換氣次數(shù)顯然能簡化隔離器的設(shè)計(jì)和操作，并提高整個系統(tǒng)性能的穩(wěn)定性。單向流隔離器的氣流速度（風(fēng)速），僅需要保持充足以維持內(nèi)部空氣的穩(wěn)定。紊流隔離器一般無風(fēng)速要求。3、空氣調(diào)節(jié)系統(tǒng)換氣次數(shù)和風(fēng)速4、滅菌/去污技術(shù)

4.1概述現(xiàn)在：低溫氣體自動化滅菌技術(shù)自動化氣體發(fā)生器1）STERIS、BIOQUELL、

SKAN、Gaodetailin2）Plazlyte、Citomat3）Gaodetailin4）Johnson&Johnson早期：

擦拭、噴霧、薰蒸滅菌劑：1）汽化過氧化氫(VHP)2）過氧乙酸(PAA)3）臭氧(Ozone)4）二氧化氯(CD)4、滅菌/去污技術(shù)

4.1概述現(xiàn)在：自動化氣體發(fā)生器1）ST4、隔離器的去污/滅菌技術(shù)BIOQUELLVPHPSTERISVHP

HTYVHPS最新的自動化滅菌系統(tǒng)4、隔離器的去污/滅菌技術(shù)BIOQUELLVPHPSTER4、隔離器的去污/滅菌技術(shù)Citomat型過氧乙酸滅菌系統(tǒng)HTY型臭氧消毒系統(tǒng)HTY簡易型VHPS

簡易型滅菌/消毒單元4、隔離器的去污/滅菌技術(shù)Citomat型過氧乙酸滅菌系統(tǒng)

4.2汽化過氧化氫滅菌(VHPS)技術(shù)VHP（Vaporized/VaporousHydrogenPeroxide)汽化過氧化氫發(fā)生消毒系統(tǒng)VPHP（VaporPhaseHydrogenPeroxide）隔離器循環(huán)使用氣相參數(shù)釋放過氧化氫（VPHP）消毒器HPV（HydrogenPeroxideVapor）過氧化氫蒸氣（HPV）的消毒系統(tǒng)VHPS（Vaporized/VaporousHydrogenPeroxideSterilization）過氧化氫蒸氣（VHPS）的消毒系統(tǒng)

4.2汽化過氧化氫滅菌(VHPS)技術(shù)VHP（Vapori五、用戶需求細(xì)則（URS）如何制定URS？以項(xiàng)目的形式制定專門的計(jì)劃，專人負(fù)責(zé)；以文件形式逐項(xiàng)詳細(xì)列出要求；與供應(yīng)商及技術(shù)工程師進(jìn)行充分溝通非常重要；安裝輔助設(shè)備規(guī)格的及時(shí)提交；進(jìn)行必要的現(xiàn)場考察；培訓(xùn)；驗(yàn)證與再驗(yàn)證計(jì)劃及實(shí)施安排。五、用戶需求細(xì)則（URS）如何制定URS？五、用戶需求細(xì)則（URS）標(biāo)準(zhǔn)型隔離器URS主要內(nèi)容：材質(zhì)與結(jié)構(gòu)1、基本結(jié)構(gòu)2、關(guān)鍵部件材質(zhì)3、送風(fēng)系統(tǒng)及空氣過濾4、接口5、控制單元6、.附加設(shè)備五、用戶需求細(xì)則（URS）標(biāo)準(zhǔn)型隔離器URS主要內(nèi)容：材質(zhì)與五、用戶需求細(xì)則（URS）標(biāo)準(zhǔn)型隔離器URS主要內(nèi)容：性能生產(chǎn)/檢測處理量無菌保證要求清潔和清潔確認(rèn)密封性能環(huán)境控制泄漏測試監(jiān)控系統(tǒng)環(huán)境微生物監(jiān)測過程模擬試驗(yàn)五、用戶需求細(xì)則（URS）標(biāo)準(zhǔn)型隔離器URS主要內(nèi)容：性能六、隔離器的安裝環(huán)境是否需要特定的潔凈度？PDATR34技術(shù)報(bào)告建議：不必有特定的潔凈度，合理設(shè)計(jì)的隔離器不會允許內(nèi)部氣體與外部環(huán)境對流。注意：某些監(jiān)管機(jī)構(gòu)對無菌生產(chǎn)用隔離器提出了背景環(huán)境要求，如歐盟GMP規(guī)定：隔離器背景環(huán)境的潔凈級別，視隔離區(qū)的設(shè)計(jì)和應(yīng)用而定。要控制無菌生產(chǎn)隔離器的背景環(huán)境，并且最低為D級（10萬級）。用于無菌測試的隔離器：普遍共識是無需放置于潔凈室內(nèi)。六、隔離器的安裝環(huán)境是否需要特定的潔凈度？FDAcGMP：“無菌生產(chǎn)用隔離器周圍環(huán)境潔凈級別應(yīng)根據(jù)其接口（如傳遞接口）的設(shè)計(jì)和數(shù)目決定。通常要求環(huán)境達(dá)到10萬級（ISO8）或更高的標(biāo)準(zhǔn)。無菌生產(chǎn)用隔離器不得安裝于未進(jìn)行潔凈度分級的房間內(nèi)?！?/p>

USP：用于無菌測試的隔離器無需安裝于潔凈室內(nèi)，但應(yīng)控制無關(guān)人員進(jìn)入。房間內(nèi)的溫度、濕度等條件需要控制。EUGMP：“隔離器背景環(huán)境應(yīng)為受控環(huán)境。無菌生產(chǎn)用隔離器安裝環(huán)境應(yīng)至少達(dá)到GradD（10萬級）要求。”PDA：建議隔離器安裝于受控環(huán)境中，但對環(huán)境沒有級別要求。六、隔離器的安裝環(huán)境六、隔離器的安裝環(huán)境六、隔離器的安裝環(huán)境無菌測試隔離器房間設(shè)計(jì)充足的室內(nèi)空間以保證空氣交換，以便隔離器的去除污染隔離器與VHP均接有應(yīng)急電源有VHP在緊急情況下自動關(guān)閉和排氣系統(tǒng)最好裝有HEPA過濾器，HEPA安裝在遠(yuǎn)離隔離器排風(fēng)口處蒸汽滅菌接口物料接口保證傳遞艙有效的移動距離。六、隔離器的安裝環(huán)境無菌測試隔離器房間設(shè)計(jì)七、隔離器的驗(yàn)證驗(yàn)證分類：設(shè)計(jì)驗(yàn)證（DQ）安裝驗(yàn)證（IQ）操作驗(yàn)證（OQ）性能驗(yàn)證（PQ）七、隔離器的驗(yàn)證驗(yàn)證分類：7.0無菌檢查用隔離系統(tǒng)的驗(yàn)證安裝確認(rèn)(IQ)設(shè)計(jì)與安裝檢查運(yùn)行確認(rèn)(OQ)系統(tǒng)完整性溫度分布控制系統(tǒng)驗(yàn)證滅菌循環(huán)開發(fā)芽孢殺滅試驗(yàn)微生物監(jiān)測負(fù)載量模擬VHP濃度及分布VHP排殘7.0無菌檢查用隔離系統(tǒng)的驗(yàn)證安裝確認(rèn)設(shè)計(jì)與安裝檢查運(yùn)行7.0無菌檢查用隔離系統(tǒng)的驗(yàn)證包裝完整性VHP侵入試驗(yàn)（CI或BI）促生長試驗(yàn)無菌狀態(tài)維持空氣取樣表面取樣手套完整性監(jiān)測過程模擬培養(yǎng)基分裝或無菌檢查試驗(yàn)7.0無菌檢查用隔離系統(tǒng)的驗(yàn)證包裝VHP侵入試驗(yàn)（CI或B7.1隔離系統(tǒng)的驗(yàn)證:安裝驗(yàn)證主要驗(yàn)證項(xiàng)目文件資料（訂購合同、供應(yīng)商提供的文件等）結(jié)構(gòu)與構(gòu)造材料安裝環(huán)境、公用介質(zhì)測量儀表HEPA及其它除菌過濾器易耗部件計(jì)算機(jī)軟件（適用時(shí)）7.1隔離系統(tǒng)的驗(yàn)證:安裝驗(yàn)證主要驗(yàn)證項(xiàng)目7.2隔離系統(tǒng)的驗(yàn)證:操作驗(yàn)證1、控制有效性2、參數(shù)設(shè)定3、報(bào)警功能4、記算機(jī)系統(tǒng)（適用時(shí)）5、塵埃微粒6、系統(tǒng)完整性1）壓力下降試驗(yàn)2）檢漏氣體探測試驗(yàn)

3）HEPA粒子掃描7、滅菌器功能與過程參數(shù)8、滅菌循環(huán)程序（步驟、運(yùn)行值與設(shè)定值的符合性）7.2隔離系統(tǒng)的驗(yàn)證:操作驗(yàn)證1、控制有效性7.2隔離系統(tǒng)的驗(yàn)證:操作驗(yàn)證塵埃微粒：