宮頸癌與課件

子宮頸癌與HPV感染子宮頸癌與HPV感染宮頸癌是發(fā)病率最高的女性生殖系統(tǒng)惡性腫瘤，2008年全球?qū)m頸癌新發(fā)病例529800，死亡275100，其中86%在發(fā)展中國(guó)家。宮頸癌的預(yù)防是一個(gè)全球迫切解決的公共健康問題。宮頸癌是發(fā)病率最高的女性生殖系統(tǒng)惡性腫瘤，2008年全球?qū)m頸子宮頸癌仍是威脅

中國(guó)婦女健康和生命的

主要?dú)⑹种袊?guó)宮頸癌發(fā)病率新發(fā)病例130，000/年占世界新發(fā)病例的28%宮頸癌死亡病例20，000–30，000/年宮頸癌發(fā)病有明顯年輕化趨勢(shì)子宮頸癌仍是威脅

中國(guó)婦女健康和生命的

主要?dú)⑹种袊?guó)宮頸癌發(fā)Inthelate70’swasabletoisolateHPV16inaround50%ofallCervicalCancerBiopsymaterial2009Inthelate70’swasable2009宮頸癌與課件目前已知，99.7%宮頸癌患者有人乳頭瘤病毒（HPV）感染，其中超過70%的病例為HPV16和18型感染。目前已知，99.7%宮頸癌患者有人乳頭瘤病毒（HPV）感染，宮頸癌與課件宮頸癌與課件宮頸癌與課件宮頸癌與課件只有持續(xù)的HPV感染（PersistenceofHPV）才會(huì)發(fā)生CIN或CCHPVinfection平均8~24月可發(fā)生CIN1、CIN2、CIN3再平均8~12年可發(fā)生浸潤(rùn)癌（InvasiveCervicalCancer，ICC）宮頸癌是常見HPV感染發(fā)生的偶然事件，卻具有必然性。只有持續(xù)的HPV感染（PersistenceofHPV）HPV感染，特別是高危型、持續(xù)性感染引起子宮頸癌前病變（子宮頸上皮內(nèi)瘤變，CIN）和子宮頸癌CIN1-30%CIN2-55%CIN3-65%CC-99.8%HPV16、18–RR：100-150-250HPV感染，特別是高危型、持續(xù)性感染引起子宮頸癌前病變（子宮HPV&CC

是必然的，還是偶然的

HPV≈CC只有宮頸上皮的HPV持續(xù)性感染才可能誘發(fā)腫瘤形成

——必然的！必要的！單純HPV感染不都引起免疫功能健全的宿主發(fā)生癌

——偶然的！有條件的！HPV&CC

是必然的，還是偶然的

HPV≈C宮頸癌與課件HPV病毒結(jié)構(gòu)HPVDNA是乳頭瘤病毒基因組，為雙鏈環(huán)狀DNA，擁有8000個(gè)堿基對(duì)。HPVDNA編碼六個(gè)早期開放讀碼邊框（E1,E2,E4,E5,E6和E7）及2個(gè)晚期讀碼邊框（L1和L2)。L1和L2蛋白構(gòu)建病毒衣殼，在感染的較遲階段表達(dá)于表皮淺層。在病毒基因組與宿主細(xì)胞基因組融合時(shí)候會(huì)脫落，導(dǎo)致病毒基因不完整，檢測(cè)失效。HPV病毒結(jié)構(gòu)HPVDNA是乳頭瘤病毒基因組，為雙鏈環(huán)狀D病毒特點(diǎn)45nm-55nm、小型環(huán)狀雙鏈DNA病毒在自然界中穩(wěn)定性好，即便在沒有宿主的寒冷的條件下也能獨(dú)立存活數(shù)個(gè)月表面密布?xì)の⒘＃?2個(gè)），無包膜的核衣殼結(jié)構(gòu)，88%是病毒蛋白(包括L1主要衣殼蛋白和L2）侵染特點(diǎn)常見癥狀引自國(guó)際病毒分類委員會(huì)官方網(wǎng)站HPV病毒病毒特點(diǎn)45nm-55nm、小型環(huán)狀雙鏈DNA病毒侵染特點(diǎn)病毒特點(diǎn)攻擊和感染的靶細(xì)胞主要是：具有高度增殖能力的黏膜上皮細(xì)胞，即基底層細(xì)胞，具有高度的組織特異性基底層細(xì)胞常覆有幾層分化成熟細(xì)胞，所以一般只有物理保護(hù)屏障受損時(shí)，病毒才有機(jī)會(huì)進(jìn)入基底層細(xì)胞子宮頸鱗狀、柱狀上皮連接處的上皮細(xì)胞，結(jié)構(gòu)類似基底層細(xì)胞，且容易損傷，故容易感染HPV病毒免疫逃逸性：HPV感染一般不引起強(qiáng)烈的免疫反應(yīng),不伴隨炎癥侵染特點(diǎn)常見癥狀HPV病毒通過皮膚、粘膜表面的微小創(chuàng)口侵入HPV病毒病毒特點(diǎn)攻擊和感染的靶細(xì)胞主要是：具有高度增殖能力的黏膜上皮HPV病毒侵染宿主細(xì)胞的過程角質(zhì)層

(28-56天)透明層

顆粒層（14天）棘細(xì)胞層

（14-42天)基底層

基因轉(zhuǎn)錄（13-19天）真皮E6/E7表達(dá),增進(jìn)細(xì)胞分裂。HPV病毒DNA隨著細(xì)胞的分裂和分化逐步上移隨著細(xì)胞分化,E1,/E2/E4/E5蛋白表達(dá).E1/E2/E4涉及病毒基因組復(fù)制,E5編碼轉(zhuǎn)化蛋白。當(dāng)被感染細(xì)胞進(jìn)入分化末期，L1/L2外殼蛋白表達(dá).新病毒隨著死亡的皮膚細(xì)胞分散脫落。

HPV病毒侵染宿主細(xì)胞的過程角質(zhì)層 人乳頭瘤病毒的入侵方式FromLowy&Schiller,JClinInvest116:1167-73,2006人乳頭瘤病毒的入侵方式FromLowy&SchilleHPV感染宮頸的臨床時(shí)期和基因組存在方式

1）感染早期：活動(dòng)性感染游離態(tài)：細(xì)胞中可出現(xiàn)多拷貝數(shù)完整的封閉環(huán)狀病毒DNA,與宿主基因組各自獨(dú)立存在，呈游離狀態(tài)。

2）感染中期：

混合態(tài)：游離和整合的病毒同時(shí)存在，即活動(dòng)性感染和潛伏性感染同時(shí)發(fā)生。3）長(zhǎng)期感染：整合狀態(tài)：沒有完整的病毒DNA存在,于E1/E2區(qū)病毒DNA斷裂或丟失,形成線狀雙鏈DNA,與宿主細(xì)胞基因組發(fā)生整合，也就是潛伏性感染。

HPV感染宮頸的臨床時(shí)期和基因組存在方式

A、病毒結(jié)合至基底膜上的硫酸乙酰肝素蛋白多糖受體

B、暴露L2易感位點(diǎn)，被前體蛋白轉(zhuǎn)化酶（弗林蛋白酶或PC5/6）消化

C、之后L1的未暴露區(qū)與基底細(xì)胞膜的一個(gè)未知的第二受體結(jié)合

HPV病毒侵染宿主細(xì)胞的過程（一） A、病毒結(jié)合至基底膜上的硫酸乙酰肝素蛋白多糖受體HPV

內(nèi)涵體病毒基因組和L2的復(fù)合體釋放

胞吞作用病毒通過胞吞作用進(jìn)入基底細(xì)胞，24小時(shí)后病毒DNA進(jìn)入宿主細(xì)胞核開始復(fù)制。然后隨著基底細(xì)胞的分化成熟向表層移動(dòng)，細(xì)胞內(nèi)病毒衣殼蛋白表達(dá)并包裝病毒DNA形成完整的病毒顆粒，修飾后可釋放到上皮表面，繼續(xù)傳播。HPV病毒侵染宿主細(xì)胞的過程（二） 內(nèi)涵體病毒基因組和L2的復(fù)合體釋放胞吞作用病毒通過胞吞作HPV感染宮頸細(xì)胞的免疫清除

與免疫逃逸反應(yīng)圖解CD8Cell細(xì)胞毒性T細(xì)胞APCCD4Cell輔助T細(xì)胞BCell漿細(xì)胞抗體IL-2,IL-4,IL-5IL-2ClassIMHCClassIIMHC+TCRHPV病毒HPVL1殼蛋白吞噬細(xì)胞系統(tǒng)MHC=主要組織相容性復(fù)合物APC=抗原表達(dá)細(xì)胞TCR=T-細(xì)胞受體吞噬細(xì)胞系統(tǒng)的

L1抗原表達(dá)細(xì)胞免疫逃逸的癌細(xì)胞HPV病毒感染引起宿主細(xì)胞核發(fā)生棘突狀改變，使T細(xì)胞免疫系統(tǒng)失去L1結(jié)合位點(diǎn)IgMT細(xì)胞系統(tǒng)的L1抗原表達(dá)細(xì)胞的免疫清除HPV感染細(xì)胞Th-2Th-1APC淺表細(xì)胞基底細(xì)胞HPV感染宮頸細(xì)胞的免疫清除

與免疫逃逸反應(yīng)圖解CD8Ce高危型HPV病毒感染的分子機(jī)制與致癌的關(guān)系

“潛伏性感染”是高危型HPV病毒刺激和干擾宿主細(xì)胞基因組（DNA）正常功能和特性、最終引發(fā)癌癥的主因

E6基因E7基因抑癌基因p53抑癌基因pRbE2基因缺失病毒DNA整合到宿主細(xì)胞基因組表達(dá)結(jié)合癌變高危型HPV病毒感染的分子機(jī)制與致癌的關(guān)系“潛伏性感HPV感染模式的臨床意義

活動(dòng)性感染（ActiveInfection）：病毒感染宿主細(xì)胞后，在宿主細(xì)胞核內(nèi)完成病毒的復(fù)制、表達(dá)、包裝、釋放等全部遺傳過程。誘發(fā)臨床癥狀，主要通過性生活繼續(xù)傳染。潛伏性感染（LatentInfection）：不形成完整病毒顆粒，不表現(xiàn)臨床癥狀，病毒DNA整合到宿主細(xì)胞基因組DNA上。由于其不斷刺激、干擾細(xì)胞基因組的正常性質(zhì)和功能，又不受細(xì)胞基因組調(diào)控系統(tǒng)的調(diào)控，最終導(dǎo)致宿主細(xì)胞基因組發(fā)生癌變?；顒?dòng)性感染潛伏性感染宮頸組織受傷機(jī)體免疫抑制持續(xù)感染HPV感染模式的臨床意義活動(dòng)性感染（ActiveInfe

高危型HPV病毒感染的科學(xué)治療觀點(diǎn)

高危型ＨＰＶ病毒感染的兩種方式“活動(dòng)感染”和“潛伏感染”與“一過性感染”和“持續(xù)性感染”相關(guān)。

病毒感染初期是帶有外殼的完整病毒，病毒DNA不整合到宿主細(xì)胞DNA中，因此容易被識(shí)別，是清除ＨＰＶ病毒感染的最佳階段。

從“一過性感染”轉(zhuǎn)為“潛伏性感染”，再清除病毒就比較困難了。

因此，早查、早干預(yù)，及時(shí)清除ＨＰＶ病毒是防治宮頸癌的科學(xué)觀念。高危型HPV病毒感染的科學(xué)治療觀點(diǎn)清除高危型HPV病毒應(yīng)該實(shí)行個(gè)性化治療

人體免疫功能不同，影響因素眾多免疫力影響因素：個(gè)體基因易感性年齡情緒身體狀況同一個(gè)人不同時(shí)期清除高危型HPV病毒應(yīng)該實(shí)行個(gè)性化治療人體免疫功能不同激活機(jī)體局部免疫系統(tǒng)，特別是細(xì)胞免疫功能，識(shí)別和清除被感染病毒的細(xì)胞，進(jìn)而清除HPV感染。當(dāng)HPV為潛伏性感染（DNA整合狀態(tài)）時(shí)，免疫系統(tǒng)識(shí)別和清除困難，需要較長(zhǎng)的治療時(shí)間。激活機(jī)體局部免疫系統(tǒng)激活機(jī)體局部免疫系統(tǒng)，特別是細(xì)胞免疫功能，識(shí)別和清除被感染病宮頸癌與課件接種人群：

1.主要目標(biāo)年齡人群：發(fā)生首次性行為前的女孩，年齡范圍9-13歲2.次要目標(biāo)人群：較多的女性青少年和年輕婦女3.不推薦降男性HPV疫苗接種列為優(yōu)先重點(diǎn)，特別在資源有限的地區(qū)接種人群：

1.主要目標(biāo)年齡人群：發(fā)生首次性行為前的女孩，年

接種程序

1.15歲以下的女孩：間隔時(shí)間為6個(gè)月的2劑次接種程序（行活躍期之前）2.年滿15歲的女性：3劑次接種程序（0、1/2、6個(gè)月）3.免疫功能低下者合/或HIV感染女性：3劑次接種程序（0、1/2、6個(gè)月）接種程序

1.15歲以子宮頸癌與HPV感染子宮頸癌與HPV感染宮頸癌是發(fā)病率最高的女性生殖系統(tǒng)惡性腫瘤，2008年全球?qū)m頸癌新發(fā)病例529800，死亡275100，其中86%在發(fā)展中國(guó)家。宮頸癌的預(yù)防是一個(gè)全球迫切解決的公共健康問題。宮頸癌是發(fā)病率最高的女性生殖系統(tǒng)惡性腫瘤，2008年全球?qū)m頸子宮頸癌仍是威脅

中國(guó)婦女健康和生命的

主要?dú)⑹种袊?guó)宮頸癌發(fā)病率新發(fā)病例130，000/年占世界新發(fā)病例的28%宮頸癌死亡病例20，000–30，000/年宮頸癌發(fā)病有明顯年輕化趨勢(shì)子宮頸癌仍是威脅

中國(guó)婦女健康和生命的

主要?dú)⑹种袊?guó)宮頸癌發(fā)Inthelate70’swasabletoisolateHPV16inaround50%ofallCervicalCancerBiopsymaterial2009Inthelate70’swasable2009宮頸癌與課件目前已知，99.7%宮頸癌患者有人乳頭瘤病毒（HPV）感染，其中超過70%的病例為HPV16和18型感染。目前已知，99.7%宮頸癌患者有人乳頭瘤病毒（HPV）感染，宮頸癌與課件宮頸癌與課件宮頸癌與課件宮頸癌與課件只有持續(xù)的HPV感染（PersistenceofHPV）才會(huì)發(fā)生CIN或CCHPVinfection平均8~24月可發(fā)生CIN1、CIN2、CIN3再平均8~12年可發(fā)生浸潤(rùn)癌（InvasiveCervicalCancer，ICC）宮頸癌是常見HPV感染發(fā)生的偶然事件，卻具有必然性。只有持續(xù)的HPV感染（PersistenceofHPV）HPV感染，特別是高危型、持續(xù)性感染引起子宮頸癌前病變（子宮頸上皮內(nèi)瘤變，CIN）和子宮頸癌CIN1-30%CIN2-55%CIN3-65%CC-99.8%HPV16、18–RR：100-150-250HPV感染，特別是高危型、持續(xù)性感染引起子宮頸癌前病變（子宮HPV&CC

是必然的，還是偶然的

HPV≈CC只有宮頸上皮的HPV持續(xù)性感染才可能誘發(fā)腫瘤形成

——必然的！必要的！單純HPV感染不都引起免疫功能健全的宿主發(fā)生癌

——偶然的！有條件的！HPV&CC

是必然的，還是偶然的

HPV≈C宮頸癌與課件HPV病毒結(jié)構(gòu)HPVDNA是乳頭瘤病毒基因組，為雙鏈環(huán)狀DNA，擁有8000個(gè)堿基對(duì)。HPVDNA編碼六個(gè)早期開放讀碼邊框（E1,E2,E4,E5,E6和E7）及2個(gè)晚期讀碼邊框（L1和L2)。L1和L2蛋白構(gòu)建病毒衣殼，在感染的較遲階段表達(dá)于表皮淺層。在病毒基因組與宿主細(xì)胞基因組融合時(shí)候會(huì)脫落，導(dǎo)致病毒基因不完整，檢測(cè)失效。HPV病毒結(jié)構(gòu)HPVDNA是乳頭瘤病毒基因組，為雙鏈環(huán)狀D病毒特點(diǎn)45nm-55nm、小型環(huán)狀雙鏈DNA病毒在自然界中穩(wěn)定性好，即便在沒有宿主的寒冷的條件下也能獨(dú)立存活數(shù)個(gè)月表面密布?xì)の⒘＃?2個(gè)），無包膜的核衣殼結(jié)構(gòu)，88%是病毒蛋白(包括L1主要衣殼蛋白和L2）侵染特點(diǎn)常見癥狀引自國(guó)際病毒分類委員會(huì)官方網(wǎng)站HPV病毒病毒特點(diǎn)45nm-55nm、小型環(huán)狀雙鏈DNA病毒侵染特點(diǎn)病毒特點(diǎn)攻擊和感染的靶細(xì)胞主要是：具有高度增殖能力的黏膜上皮細(xì)胞，即基底層細(xì)胞，具有高度的組織特異性基底層細(xì)胞常覆有幾層分化成熟細(xì)胞，所以一般只有物理保護(hù)屏障受損時(shí)，病毒才有機(jī)會(huì)進(jìn)入基底層細(xì)胞子宮頸鱗狀、柱狀上皮連接處的上皮細(xì)胞，結(jié)構(gòu)類似基底層細(xì)胞，且容易損傷，故容易感染HPV病毒免疫逃逸性：HPV感染一般不引起強(qiáng)烈的免疫反應(yīng),不伴隨炎癥侵染特點(diǎn)常見癥狀HPV病毒通過皮膚、粘膜表面的微小創(chuàng)口侵入HPV病毒病毒特點(diǎn)攻擊和感染的靶細(xì)胞主要是：具有高度增殖能力的黏膜上皮HPV病毒侵染宿主細(xì)胞的過程角質(zhì)層

(28-56天)透明層

顆粒層（14天）棘細(xì)胞層

（14-42天)基底層

基因轉(zhuǎn)錄（13-19天）真皮E6/E7表達(dá),增進(jìn)細(xì)胞分裂。HPV病毒DNA隨著細(xì)胞的分裂和分化逐步上移隨著細(xì)胞分化,E1,/E2/E4/E5蛋白表達(dá).E1/E2/E4涉及病毒基因組復(fù)制,E5編碼轉(zhuǎn)化蛋白。當(dāng)被感染細(xì)胞進(jìn)入分化末期，L1/L2外殼蛋白表達(dá).新病毒隨著死亡的皮膚細(xì)胞分散脫落。

HPV病毒侵染宿主細(xì)胞的過程角質(zhì)層 人乳頭瘤病毒的入侵方式FromLowy&Schiller,JClinInvest116:1167-73,2006人乳頭瘤病毒的入侵方式FromLowy&SchilleHPV感染宮頸的臨床時(shí)期和基因組存在方式

1）感染早期：活動(dòng)性感染游離態(tài)：細(xì)胞中可出現(xiàn)多拷貝數(shù)完整的封閉環(huán)狀病毒DNA,與宿主基因組各自獨(dú)立存在，呈游離狀態(tài)。

2）感染中期：

混合態(tài)：游離和整合的病毒同時(shí)存在，即活動(dòng)性感染和潛伏性感染同時(shí)發(fā)生。3）長(zhǎng)期感染：整合狀態(tài)：沒有完整的病毒DNA存在,于E1/E2區(qū)病毒DNA斷裂或丟失,形成線狀雙鏈DNA,與宿主細(xì)胞基因組發(fā)生整合，也就是潛伏性感染。

HPV感染宮頸的臨床時(shí)期和基因組存在方式

A、病毒結(jié)合至基底膜上的硫酸乙酰肝素蛋白多糖受體

B、暴露L2易感位點(diǎn)，被前體蛋白轉(zhuǎn)化酶（弗林蛋白酶或PC5/6）消化

C、之后L1的未暴露區(qū)與基底細(xì)胞膜的一個(gè)未知的第二受體結(jié)合

HPV病毒侵染宿主細(xì)胞的過程（一） A、病毒結(jié)合至基底膜上的硫酸乙酰肝素蛋白多糖受體HPV

內(nèi)涵體病毒基因組和L2的復(fù)合體釋放

胞吞作用病毒通過胞吞作用進(jìn)入基底細(xì)胞，24小時(shí)后病毒DNA進(jìn)入宿主細(xì)胞核開始復(fù)制。然后隨著基底細(xì)胞的分化成熟向表層移動(dòng)，細(xì)胞內(nèi)病毒衣殼蛋白表達(dá)并包裝病毒DNA形成完整的病毒顆粒，修飾后可釋放到上皮表面，繼續(xù)傳播。HPV病毒侵染宿主細(xì)胞的過程（二） 內(nèi)涵體病毒基因組和L2的復(fù)合體釋放胞吞作用病毒通過胞吞作HPV感染宮頸細(xì)胞的免疫清除

與免疫逃逸反應(yīng)圖解CD8Cell細(xì)胞毒性T細(xì)胞APCCD4Cell輔助T細(xì)胞BCell漿細(xì)胞抗體IL-2,IL-4,IL-5IL-2ClassIMHCClassIIMHC+TCRHPV病毒HPVL1殼蛋白吞噬細(xì)胞系統(tǒng)MHC=主要組織相容性復(fù)合物APC=抗原表達(dá)細(xì)胞TCR=T-細(xì)胞受體吞噬細(xì)胞系統(tǒng)的

L1抗原表達(dá)細(xì)胞免疫逃逸的癌細(xì)胞HPV病毒感染引起宿主細(xì)胞核發(fā)生棘突狀改變，使T細(xì)胞免疫系統(tǒng)失去L1結(jié)合位點(diǎn)IgMT細(xì)胞系統(tǒng)的L1抗原表達(dá)細(xì)胞的免疫清除HPV感染細(xì)胞Th-2Th-1APC淺表細(xì)胞基底細(xì)胞HPV感染宮頸細(xì)胞的免疫清除

與免疫逃逸反應(yīng)圖解CD8Ce高危型HPV病毒感染的分子機(jī)制與致癌的關(guān)系

“潛伏性感染”是高危型HPV病毒刺激和干擾宿主細(xì)胞基因組（DNA）正常功能和特性、最終引發(fā)癌癥的主因

E6基因E7基因抑癌基因p53抑癌基因pRbE2基因缺失病毒DNA整合到宿主細(xì)胞基因組表達(dá)結(jié)合癌變高危型HPV病毒感染的分子機(jī)制與致癌的關(guān)系“潛伏性感HPV感染模式的臨床意義

活動(dòng)性感染（ActiveInfection）：病毒感染宿主細(xì)胞后，在宿主細(xì)胞核內(nèi)完成病毒的復(fù)制、表達(dá)、包裝、釋放等全部遺傳過程。誘發(fā)臨床癥狀，主要通過性生活繼續(xù)傳染。潛伏性感