第20講解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥(改過)課件

第二十章解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥1第二十章解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥1解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥是一類具有解熱、鎮(zhèn)痛，而且大多數(shù)還有抗炎、抗風濕作用的藥物。它們化學結(jié)構雖不同，但有共同的作用機制：抑制體內(nèi)前列腺素的合成。由于有抗炎作用,且與糖皮質(zhì)激素不同，故又稱非甾體類抗炎藥(NSAIDs)。第一節(jié)概述2解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥是一類具有解熱、鎮(zhèn)痛，而且大多數(shù)還有抗炎、抗風通過抑制環(huán)氧化酶(cycloxygenase,COX)而抑制前列腺素(prostaglandins,PGs)的合成。從而緩解或消除PGs(特別是PGE2)的致痛、致熱和致炎作用。

NSAIDs作用機制:3NSAIDs作用機制:3441.解熱作用：降低發(fā)熱者的體溫，對正常人無影響。正常體溫調(diào)節(jié):體溫調(diào)節(jié)中樞

散熱←---37oC---→產(chǎn)熱發(fā)熱:病原體及其毒素

→中性粒細胞產(chǎn)生與釋放內(nèi)熱源

→中樞合成與釋放PG↑

→體溫調(diào)節(jié)中樞，調(diào)定點上調(diào)

→這時產(chǎn)熱↑，散熱↓，

→體溫↑。NSAIDs的藥理作用51.解熱作用：降低發(fā)熱者的體溫，對正常人無影響。NSAID解熱機制：解熱鎮(zhèn)痛藥是通過抑制中樞PG合成酶(環(huán)氧酶COX-2)，減少PG（特別是PGE2）的合成，從而消除PG對體溫調(diào)定點的上調(diào)作用，使散熱增多、產(chǎn)熱減少而發(fā)揮解熱作用。6解熱機制：解熱鎮(zhèn)痛藥是通過抑制中樞PG合成酶(環(huán)氧酶COX-▲腦室注入微量PG引起發(fā)熱，PGE2致熱作用最強。▲其它致熱物引起發(fā)熱時，腦脊液中PG樣物質(zhì)含量增加數(shù)倍?！R床上用PG人工流產(chǎn)的產(chǎn)婦都有發(fā)熱的副作用▲解熱鎮(zhèn)痛藥對內(nèi)熱源引起的發(fā)熱有解熱作用，但對注射PG引起的發(fā)熱無效。

以上實驗說明PG和發(fā)熱有關。也說明內(nèi)熱源可能使中樞合成與釋放PG增多。PG再作用于體溫調(diào)節(jié)中樞而引起發(fā)熱。

實驗依據(jù)7▲腦室注入微量PG引起發(fā)熱，PGE2致熱作用最強。實驗依中等程度鎮(zhèn)痛，臨床上常見的慢性鈍痛，如頭痛、牙痛、神經(jīng)痛、肌肉或關節(jié)痛、痛經(jīng)等。無成癮性，廣泛應用。對嚴重創(chuàng)傷性劇痛和內(nèi)臟絞痛無效。不產(chǎn)生欣快感與成癮性，臨床廣泛應用。

2.鎮(zhèn)痛作用82.鎮(zhèn)痛作用8組織損傷和發(fā)炎時，局部產(chǎn)生和釋放致痛化學物質(zhì)(也是致炎物)如緩激肽、PG等。PG（E1、E2和F2α)本身就可致痛。單獨緩激肽能引起疼痛，PG可使緩激肽等致痛物致痛作用增強。在炎癥過程中，PG的釋放對炎性疼痛起放大作用。解熱鎮(zhèn)痛藥抑制炎癥時PG的合成，阻斷PG本身的致痛作用和其對痛覺感受器的增敏作用，從而產(chǎn)生鎮(zhèn)痛作用。鎮(zhèn)痛機制9組織損傷和發(fā)炎時，局部產(chǎn)生和釋放致痛化學物質(zhì)(也是致炎物)如大多數(shù)解熱鎮(zhèn)痛藥都有抗炎作用，對控制風濕性關節(jié)炎和類風濕性關節(jié)炎的癥狀有肯定療效?？寡讬C制:NSAIDs通過抑制PGs合成和抑制某些細胞粘附因子的活性而產(chǎn)生抗炎作用.

3.抗炎作用10大多數(shù)解熱鎮(zhèn)痛藥都有抗炎作用，對控制風濕性關節(jié)炎和類風濕性關COX-1(結(jié)構型)和COX-2(誘導型)11COX-1(結(jié)構型)和COX-2(誘導型)11損傷性化學、物理和生物因子

①激活→磷脂酶A2(PLA2)、?；饷福ˋHA)→水解膜磷脂→花生四烯酸→PGs.

②誘導→多種細胞因子(IL-1、IL-6、IL-8、TNF）誘導→COX-2表達→PGs12損傷性化學、物理和生物因子121.水楊酸類-阿司匹林

2.苯胺類-對乙酰氨基酚3.吲哚衍生物-吲哚美辛4.丙酸類-萘普生5.選擇性COX-2抑制劑-塞來昔布6.其他:保泰松

藥物分類131.水楊酸類-阿司匹林藥物分類13阿司匹林(aspirin)又叫乙酰水楊酸。體內(nèi)過程：阿司匹林口服后小部分在胃吸收，大部分在小腸吸收，0.5-2小時達峰濃度，吸收后水解為水楊酸，以水楊酸的形式分布致全身，

第二節(jié)非選擇性環(huán)氧酶抑制劑

一、水楊酸類阿司匹林14阿司匹林(aspirin)又叫乙酰水楊酸。第二節(jié)非選擇性水楊酸血漿蛋白結(jié)合率80-90%，肝代謝能力有限，小劑量水楊酸(1g以下)按一級動力學進行，半衰期2-3小時，大于1g以上按零級動力學進行，半衰期15-30小時，劑量再大時，血漿濃度急劇上升，突然出現(xiàn)中毒癥狀。

15水楊酸血漿蛋白結(jié)合率80-90%，肝代謝能力有限，15長期大量用藥治療風濕性及類風濕性關節(jié)炎時，根據(jù)患者用藥后的反應，監(jiān)測血濃。

水楊酸的排泄，受尿液pH的影響，堿性尿排出85%，酸性尿5%，服用碳酸氫鈉促進排泄。

16長期大量用藥治療風濕性及類風濕性關節(jié)炎時，根據(jù)患者用藥后的反1.解熱鎮(zhèn)痛：常用劑量（0.5g)即有較強的解熱、鎮(zhèn)痛作用，增強散熱過程、使發(fā)熱者體溫降低到正常，而對正常體溫沒有影響。常與其它解熱鎮(zhèn)痛藥配成復方，用于輕、中度疼痛，如頭痛、牙痛、肌肉痛、神經(jīng)痛、痛經(jīng)及感冒發(fā)熱等，例APC(復方阿司匹林)。

作用及應用171.解熱鎮(zhèn)痛：常用劑量（0.5g)即有較強的解熱、鎮(zhèn)痛作用，大劑量(最大耐受量：3－4g/日）有較強的抗炎、抗風濕作用，可使急性風濕熱患者1-2天內(nèi)退熱，關節(jié)紅腫疼痛緩解，血沉下降。能明顯減輕風濕性關節(jié)炎和類風濕性關節(jié)炎的炎癥和疼痛。亦可用于鑒別診斷急性風濕熱。也是類風濕關節(jié)炎目前是首選藥。2.抗風濕：18大劑量(最大耐受量：3－4g/日）有較強的抗炎、抗風濕作抗血小板聚集,影響血栓形成(小劑量)，主要是抑制TXA2(血栓素)的生成-臨床用于血栓的預防。TXA2----PGI2平衡血小板：Cox-1和TXA2合成酶→TXA2→血栓形成血管內(nèi)膜:Cox-2和PGI2合成酶→PGI2→抑制血小板聚集.小劑量(40mg/日)即顯著減少TXA2而對PGI2沒有影響。用以防治冠心病及術后血栓形成等血小板高聚集性疾病。3.抗血栓形成：19抗血小板聚集,影響血栓形成(小劑量)，主要是抑制TXA2(短期服用副作用少，長期大量應用有不良反應。1.胃腸道反應：惡心、嘔吐，胃潰瘍、胃（無痛性）出血。因抑制COX-1，干擾了PGs（PGE2）對胃粘膜的保護作用。阿司匹林刺激CTZ致惡心、嘔吐。不良反應20短期服用副作用少，長期大量應用有不良反應。不良反應202.凝血障礙：小劑量抑制血小板聚集，大劑量抑制肝臟合成凝血酶原。

3.過敏反應:蕁麻疹和血管神經(jīng)性水腫，罕見“阿司匹林哮喘”：白三烯相對升高。

212.凝血障礙：小劑量抑制血小板聚集，大劑量抑制肝臟合成凝血酶4.水楊酸反應：過量（5g/d)可致中毒：頭昏、頭痛、耳鳴、視力障礙、出汗、精神恍惚、惡心、嘔吐、驚厥和昏迷。（i.v.NaHCO3)

224.水楊酸反應：過量（5g/d)可致中毒：頭昏、頭痛、耳鳴、抗痛風藥痛風是體內(nèi)代謝酶缺陷，嘌呤代謝紊亂，尿酸生成過多所引起的一類代謝性疾病。分類：

抑制尿酸生成的藥物：別嘌呤

促進尿酸排泄的藥物：丙磺舒

抑制痛風炎癥的藥物：秋水仙堿23抗痛風藥痛風是體內(nèi)代謝酶缺陷，嘌呤代謝紊亂，尿酸生成過第二十章解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥24第二十章解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥1解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥是一類具有解熱、鎮(zhèn)痛，而且大多數(shù)還有抗炎、抗風濕作用的藥物。它們化學結(jié)構雖不同，但有共同的作用機制：抑制體內(nèi)前列腺素的合成。由于有抗炎作用,且與糖皮質(zhì)激素不同，故又稱非甾體類抗炎藥(NSAIDs)。第一節(jié)概述25解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥是一類具有解熱、鎮(zhèn)痛，而且大多數(shù)還有抗炎、抗風通過抑制環(huán)氧化酶(cycloxygenase,COX)而抑制前列腺素(prostaglandins,PGs)的合成。從而緩解或消除PGs(特別是PGE2)的致痛、致熱和致炎作用。

NSAIDs作用機制:26NSAIDs作用機制:32741.解熱作用：降低發(fā)熱者的體溫，對正常人無影響。正常體溫調(diào)節(jié):體溫調(diào)節(jié)中樞

散熱←---37oC---→產(chǎn)熱發(fā)熱:病原體及其毒素

→中性粒細胞產(chǎn)生與釋放內(nèi)熱源

→中樞合成與釋放PG↑

→體溫調(diào)節(jié)中樞，調(diào)定點上調(diào)

→這時產(chǎn)熱↑，散熱↓，

→體溫↑。NSAIDs的藥理作用281.解熱作用：降低發(fā)熱者的體溫，對正常人無影響。NSAID解熱機制：解熱鎮(zhèn)痛藥是通過抑制中樞PG合成酶(環(huán)氧酶COX-2)，減少PG（特別是PGE2）的合成，從而消除PG對體溫調(diào)定點的上調(diào)作用，使散熱增多、產(chǎn)熱減少而發(fā)揮解熱作用。29解熱機制：解熱鎮(zhèn)痛藥是通過抑制中樞PG合成酶(環(huán)氧酶COX-▲腦室注入微量PG引起發(fā)熱，PGE2致熱作用最強。▲其它致熱物引起發(fā)熱時，腦脊液中PG樣物質(zhì)含量增加數(shù)倍?！R床上用PG人工流產(chǎn)的產(chǎn)婦都有發(fā)熱的副作用▲解熱鎮(zhèn)痛藥對內(nèi)熱源引起的發(fā)熱有解熱作用，但對注射PG引起的發(fā)熱無效。

以上實驗說明PG和發(fā)熱有關。也說明內(nèi)熱源可能使中樞合成與釋放PG增多。PG再作用于體溫調(diào)節(jié)中樞而引起發(fā)熱。

實驗依據(jù)30▲腦室注入微量PG引起發(fā)熱，PGE2致熱作用最強。實驗依中等程度鎮(zhèn)痛，臨床上常見的慢性鈍痛，如頭痛、牙痛、神經(jīng)痛、肌肉或關節(jié)痛、痛經(jīng)等。無成癮性，廣泛應用。對嚴重創(chuàng)傷性劇痛和內(nèi)臟絞痛無效。不產(chǎn)生欣快感與成癮性，臨床廣泛應用。

2.鎮(zhèn)痛作用312.鎮(zhèn)痛作用8組織損傷和發(fā)炎時，局部產(chǎn)生和釋放致痛化學物質(zhì)(也是致炎物)如緩激肽、PG等。PG（E1、E2和F2α)本身就可致痛。單獨緩激肽能引起疼痛，PG可使緩激肽等致痛物致痛作用增強。在炎癥過程中，PG的釋放對炎性疼痛起放大作用。解熱鎮(zhèn)痛藥抑制炎癥時PG的合成，阻斷PG本身的致痛作用和其對痛覺感受器的增敏作用，從而產(chǎn)生鎮(zhèn)痛作用。鎮(zhèn)痛機制32組織損傷和發(fā)炎時，局部產(chǎn)生和釋放致痛化學物質(zhì)(也是致炎物)如大多數(shù)解熱鎮(zhèn)痛藥都有抗炎作用，對控制風濕性關節(jié)炎和類風濕性關節(jié)炎的癥狀有肯定療效?？寡讬C制:NSAIDs通過抑制PGs合成和抑制某些細胞粘附因子的活性而產(chǎn)生抗炎作用.

3.抗炎作用33大多數(shù)解熱鎮(zhèn)痛藥都有抗炎作用，對控制風濕性關節(jié)炎和類風濕性關COX-1(結(jié)構型)和COX-2(誘導型)34COX-1(結(jié)構型)和COX-2(誘導型)11損傷性化學、物理和生物因子

①激活→磷脂酶A2(PLA2)、?；饷福ˋHA)→水解膜磷脂→花生四烯酸→PGs.

②誘導→多種細胞因子(IL-1、IL-6、IL-8、TNF）誘導→COX-2表達→PGs35損傷性化學、物理和生物因子121.水楊酸類-阿司匹林

2.苯胺類-對乙酰氨基酚3.吲哚衍生物-吲哚美辛4.丙酸類-萘普生5.選擇性COX-2抑制劑-塞來昔布6.其他:保泰松

藥物分類361.水楊酸類-阿司匹林藥物分類13阿司匹林(aspirin)又叫乙酰水楊酸。體內(nèi)過程：阿司匹林口服后小部分在胃吸收，大部分在小腸吸收，0.5-2小時達峰濃度，吸收后水解為水楊酸，以水楊酸的形式分布致全身，

第二節(jié)非選擇性環(huán)氧酶抑制劑

一、水楊酸類阿司匹林37阿司匹林(aspirin)又叫乙酰水楊酸。第二節(jié)非選擇性水楊酸血漿蛋白結(jié)合率80-90%，肝代謝能力有限，小劑量水楊酸(1g以下)按一級動力學進行，半衰期2-3小時，大于1g以上按零級動力學進行，半衰期15-30小時，劑量再大時，血漿濃度急劇上升，突然出現(xiàn)中毒癥狀。

38水楊酸血漿蛋白結(jié)合率80-90%，肝代謝能力有限，15長期大量用藥治療風濕性及類風濕性關節(jié)炎時，根據(jù)患者用藥后的反應，監(jiān)測血濃。

水楊酸的排泄，受尿液pH的影響，堿性尿排出85%，酸性尿5%，服用碳酸氫鈉促進排泄。

39長期大量用藥治療風濕性及類風濕性關節(jié)炎時，根據(jù)患者用藥后的反1.解熱鎮(zhèn)痛：常用劑量（0.5g)即有較強的解熱、鎮(zhèn)痛作用，增強散熱過程、使發(fā)熱者體溫降低到正常，而對正常體溫沒有影響。常與其它解熱鎮(zhèn)痛藥配成復方，用于輕、中度疼痛，如頭痛、牙痛、肌肉痛、神經(jīng)痛、痛經(jīng)及感冒發(fā)熱等，例APC(復方阿司匹林)。

作用及應用401.解熱鎮(zhèn)痛：常用劑量（0.5g)即有較強的解熱、鎮(zhèn)痛作用，大劑量(最大耐受量：3－4g/日）有較強的抗炎、抗風濕作用，可使急性風濕熱患者1-2天內(nèi)退熱，關節(jié)紅腫疼痛緩解，血沉下降。能明顯減輕風濕性關節(jié)炎和類風濕性關節(jié)炎的炎癥和疼痛。亦可用于鑒別診斷急性風濕熱。也是類風濕關節(jié)炎目前是首選藥。2.抗風濕：41大劑量(最大耐受量：3－4g/日）有較強的抗炎、抗風濕作抗血小板聚集,影響血栓形成(小劑量)，主要是抑制TXA2(血栓素)的生成-臨床用于血栓的預防。TXA2----PGI2平衡血小板：Cox-1和TXA2合成酶→TXA2