第20講解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥(改過(guò))課件

第二十章解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥1第二十章解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥1解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥是一類(lèi)具有解熱、鎮(zhèn)痛，而且大多數(shù)還有抗炎、抗風(fēng)濕作用的藥物。它們化學(xué)結(jié)構(gòu)雖不同，但有共同的作用機(jī)制：抑制體內(nèi)前列腺素的合成。由于有抗炎作用,且與糖皮質(zhì)激素不同，故又稱(chēng)非甾體類(lèi)抗炎藥(NSAIDs)。第一節(jié)概述2解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥是一類(lèi)具有解熱、鎮(zhèn)痛，而且大多數(shù)還有抗炎、抗風(fēng)通過(guò)抑制環(huán)氧化酶(cycloxygenase,COX)而抑制前列腺素(prostaglandins,PGs)的合成。從而緩解或消除PGs(特別是PGE2)的致痛、致熱和致炎作用。

NSAIDs作用機(jī)制:3NSAIDs作用機(jī)制:3441.解熱作用：降低發(fā)熱者的體溫，對(duì)正常人無(wú)影響。正常體溫調(diào)節(jié):體溫調(diào)節(jié)中樞

散熱←---37oC---→產(chǎn)熱發(fā)熱:病原體及其毒素

→中性粒細(xì)胞產(chǎn)生與釋放內(nèi)熱源

→中樞合成與釋放PG↑

→體溫調(diào)節(jié)中樞，調(diào)定點(diǎn)上調(diào)

→這時(shí)產(chǎn)熱↑，散熱↓，

→體溫↑。NSAIDs的藥理作用51.解熱作用：降低發(fā)熱者的體溫，對(duì)正常人無(wú)影響。NSAID解熱機(jī)制：解熱鎮(zhèn)痛藥是通過(guò)抑制中樞PG合成酶(環(huán)氧酶COX-2)，減少PG（特別是PGE2）的合成，從而消除PG對(duì)體溫調(diào)定點(diǎn)的上調(diào)作用，使散熱增多、產(chǎn)熱減少而發(fā)揮解熱作用。6解熱機(jī)制：解熱鎮(zhèn)痛藥是通過(guò)抑制中樞PG合成酶(環(huán)氧酶COX-▲腦室注入微量PG引起發(fā)熱，PGE2致熱作用最強(qiáng)?！渌聼嵛镆鸢l(fā)熱時(shí)，腦脊液中PG樣物質(zhì)含量增加數(shù)倍。▲臨床上用PG人工流產(chǎn)的產(chǎn)婦都有發(fā)熱的副作用▲解熱鎮(zhèn)痛藥對(duì)內(nèi)熱源引起的發(fā)熱有解熱作用，但對(duì)注射PG引起的發(fā)熱無(wú)效。

以上實(shí)驗(yàn)說(shuō)明PG和發(fā)熱有關(guān)。也說(shuō)明內(nèi)熱源可能使中樞合成與釋放PG增多。PG再作用于體溫調(diào)節(jié)中樞而引起發(fā)熱。

實(shí)驗(yàn)依據(jù)7▲腦室注入微量PG引起發(fā)熱，PGE2致熱作用最強(qiáng)。實(shí)驗(yàn)依中等程度鎮(zhèn)痛，臨床上常見(jiàn)的慢性鈍痛，如頭痛、牙痛、神經(jīng)痛、肌肉或關(guān)節(jié)痛、痛經(jīng)等。無(wú)成癮性，廣泛應(yīng)用。對(duì)嚴(yán)重創(chuàng)傷性劇痛和內(nèi)臟絞痛無(wú)效。不產(chǎn)生欣快感與成癮性，臨床廣泛應(yīng)用。

2.鎮(zhèn)痛作用82.鎮(zhèn)痛作用8組織損傷和發(fā)炎時(shí)，局部產(chǎn)生和釋放致痛化學(xué)物質(zhì)(也是致炎物)如緩激肽、PG等。PG（E1、E2和F2α)本身就可致痛。單獨(dú)緩激肽能引起疼痛，PG可使緩激肽等致痛物致痛作用增強(qiáng)。在炎癥過(guò)程中，PG的釋放對(duì)炎性疼痛起放大作用。解熱鎮(zhèn)痛藥抑制炎癥時(shí)PG的合成，阻斷PG本身的致痛作用和其對(duì)痛覺(jué)感受器的增敏作用，從而產(chǎn)生鎮(zhèn)痛作用。鎮(zhèn)痛機(jī)制9組織損傷和發(fā)炎時(shí)，局部產(chǎn)生和釋放致痛化學(xué)物質(zhì)(也是致炎物)如大多數(shù)解熱鎮(zhèn)痛藥都有抗炎作用，對(duì)控制風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的癥狀有肯定療效。抗炎機(jī)制:NSAIDs通過(guò)抑制PGs合成和抑制某些細(xì)胞粘附因子的活性而產(chǎn)生抗炎作用.

3.抗炎作用10大多數(shù)解熱鎮(zhèn)痛藥都有抗炎作用，對(duì)控制風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)COX-1(結(jié)構(gòu)型)和COX-2(誘導(dǎo)型)11COX-1(結(jié)構(gòu)型)和COX-2(誘導(dǎo)型)11損傷性化學(xué)、物理和生物因子

①激活→磷脂酶A2(PLA2)、酰基水解酶（AHA)→水解膜磷脂→花生四烯酸→PGs.

②誘導(dǎo)→多種細(xì)胞因子(IL-1、IL-6、IL-8、TNF）誘導(dǎo)→COX-2表達(dá)→PGs12損傷性化學(xué)、物理和生物因子121.水楊酸類(lèi)-阿司匹林

2.苯胺類(lèi)-對(duì)乙酰氨基酚3.吲哚衍生物-吲哚美辛4.丙酸類(lèi)-萘普生5.選擇性COX-2抑制劑-塞來(lái)昔布6.其他:保泰松

藥物分類(lèi)131.水楊酸類(lèi)-阿司匹林藥物分類(lèi)13阿司匹林(aspirin)又叫乙酰水楊酸。體內(nèi)過(guò)程：阿司匹林口服后小部分在胃吸收，大部分在小腸吸收，0.5-2小時(shí)達(dá)峰濃度，吸收后水解為水楊酸，以水楊酸的形式分布致全身，

第二節(jié)非選擇性環(huán)氧酶抑制劑

一、水楊酸類(lèi)阿司匹林14阿司匹林(aspirin)又叫乙酰水楊酸。第二節(jié)非選擇性水楊酸血漿蛋白結(jié)合率80-90%，肝代謝能力有限，小劑量水楊酸(1g以下)按一級(jí)動(dòng)力學(xué)進(jìn)行，半衰期2-3小時(shí)，大于1g以上按零級(jí)動(dòng)力學(xué)進(jìn)行，半衰期15-30小時(shí)，劑量再大時(shí)，血漿濃度急劇上升，突然出現(xiàn)中毒癥狀。

15水楊酸血漿蛋白結(jié)合率80-90%，肝代謝能力有限，15長(zhǎng)期大量用藥治療風(fēng)濕性及類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎時(shí)，根據(jù)患者用藥后的反應(yīng)，監(jiān)測(cè)血濃。

水楊酸的排泄，受尿液pH的影響，堿性尿排出85%，酸性尿5%，服用碳酸氫鈉促進(jìn)排泄。

16長(zhǎng)期大量用藥治療風(fēng)濕性及類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎時(shí)，根據(jù)患者用藥后的反1.解熱鎮(zhèn)痛：常用劑量（0.5g)即有較強(qiáng)的解熱、鎮(zhèn)痛作用，增強(qiáng)散熱過(guò)程、使發(fā)熱者體溫降低到正常，而對(duì)正常體溫沒(méi)有影響。常與其它解熱鎮(zhèn)痛藥配成復(fù)方，用于輕、中度疼痛，如頭痛、牙痛、肌肉痛、神經(jīng)痛、痛經(jīng)及感冒發(fā)熱等，例APC(復(fù)方阿司匹林)。

作用及應(yīng)用171.解熱鎮(zhèn)痛：常用劑量（0.5g)即有較強(qiáng)的解熱、鎮(zhèn)痛作用，大劑量(最大耐受量：3－4g/日）有較強(qiáng)的抗炎、抗風(fēng)濕作用，可使急性風(fēng)濕熱患者1-2天內(nèi)退熱，關(guān)節(jié)紅腫疼痛緩解，血沉下降。能明顯減輕風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的炎癥和疼痛。亦可用于鑒別診斷急性風(fēng)濕熱。也是類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎目前是首選藥。2.抗風(fēng)濕：18大劑量(最大耐受量：3－4g/日）有較強(qiáng)的抗炎、抗風(fēng)濕作抗血小板聚集,影響血栓形成(小劑量)，主要是抑制TXA2(血栓素)的生成-臨床用于血栓的預(yù)防。TXA2----PGI2平衡血小板：Cox-1和TXA2合成酶→TXA2→血栓形成血管內(nèi)膜:Cox-2和PGI2合成酶→PGI2→抑制血小板聚集.小劑量(40mg/日)即顯著減少TXA2而對(duì)PGI2沒(méi)有影響。用以防治冠心病及術(shù)后血栓形成等血小板高聚集性疾病。3.抗血栓形成：19抗血小板聚集,影響血栓形成(小劑量)，主要是抑制TXA2(短期服用副作用少，長(zhǎng)期大量應(yīng)用有不良反應(yīng)。1.胃腸道反應(yīng)：惡心、嘔吐，胃潰瘍、胃（無(wú)痛性）出血。因抑制COX-1，干擾了PGs（PGE2）對(duì)胃粘膜的保護(hù)作用。阿司匹林刺激CTZ致惡心、嘔吐。不良反應(yīng)20短期服用副作用少，長(zhǎng)期大量應(yīng)用有不良反應(yīng)。不良反應(yīng)202.凝血障礙：小劑量抑制血小板聚集，大劑量抑制肝臟合成凝血酶原。

3.過(guò)敏反應(yīng):蕁麻疹和血管神經(jīng)性水腫，罕見(jiàn)“阿司匹林哮喘”：白三烯相對(duì)升高。

212.凝血障礙：小劑量抑制血小板聚集，大劑量抑制肝臟合成凝血酶4.水楊酸反應(yīng)：過(guò)量（5g/d)可致中毒：頭昏、頭痛、耳鳴、視力障礙、出汗、精神恍惚、惡心、嘔吐、驚厥和昏迷。（i.v.NaHCO3)

224.水楊酸反應(yīng)：過(guò)量（5g/d)可致中毒：頭昏、頭痛、耳鳴、抗痛風(fēng)藥痛風(fēng)是體內(nèi)代謝酶缺陷，嘌呤代謝紊亂，尿酸生成過(guò)多所引起的一類(lèi)代謝性疾病。分類(lèi)：

抑制尿酸生成的藥物：別嘌呤

促進(jìn)尿酸排泄的藥物：丙磺舒

抑制痛風(fēng)炎癥的藥物：秋水仙堿23抗痛風(fēng)藥痛風(fēng)是體內(nèi)代謝酶缺陷，嘌呤代謝紊亂，尿酸生成過(guò)第二十章解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥24第二十章解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥1解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥是一類(lèi)具有解熱、鎮(zhèn)痛，而且大多數(shù)還有抗炎、抗風(fēng)濕作用的藥物。它們化學(xué)結(jié)構(gòu)雖不同，但有共同的作用機(jī)制：抑制體內(nèi)前列腺素的合成。由于有抗炎作用,且與糖皮質(zhì)激素不同，故又稱(chēng)非甾體類(lèi)抗炎藥(NSAIDs)。第一節(jié)概述25解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥是一類(lèi)具有解熱、鎮(zhèn)痛，而且大多數(shù)還有抗炎、抗風(fēng)通過(guò)抑制環(huán)氧化酶(cycloxygenase,COX)而抑制前列腺素(prostaglandins,PGs)的合成。從而緩解或消除PGs(特別是PGE2)的致痛、致熱和致炎作用。

NSAIDs作用機(jī)制:26NSAIDs作用機(jī)制:32741.解熱作用：降低發(fā)熱者的體溫，對(duì)正常人無(wú)影響。正常體溫調(diào)節(jié):體溫調(diào)節(jié)中樞

散熱←---37oC---→產(chǎn)熱發(fā)熱:病原體及其毒素

→中性粒細(xì)胞產(chǎn)生與釋放內(nèi)熱源

→中樞合成與釋放PG↑

→體溫調(diào)節(jié)中樞，調(diào)定點(diǎn)上調(diào)

→這時(shí)產(chǎn)熱↑，散熱↓，

→體溫↑。NSAIDs的藥理作用281.解熱作用：降低發(fā)熱者的體溫，對(duì)正常人無(wú)影響。NSAID解熱機(jī)制：解熱鎮(zhèn)痛藥是通過(guò)抑制中樞PG合成酶(環(huán)氧酶COX-2)，減少PG（特別是PGE2）的合成，從而消除PG對(duì)體溫調(diào)定點(diǎn)的上調(diào)作用，使散熱增多、產(chǎn)熱減少而發(fā)揮解熱作用。29解熱機(jī)制：解熱鎮(zhèn)痛藥是通過(guò)抑制中樞PG合成酶(環(huán)氧酶COX-▲腦室注入微量PG引起發(fā)熱，PGE2致熱作用最強(qiáng)?！渌聼嵛镆鸢l(fā)熱時(shí)，腦脊液中PG樣物質(zhì)含量增加數(shù)倍。▲臨床上用PG人工流產(chǎn)的產(chǎn)婦都有發(fā)熱的副作用▲解熱鎮(zhèn)痛藥對(duì)內(nèi)熱源引起的發(fā)熱有解熱作用，但對(duì)注射PG引起的發(fā)熱無(wú)效。

以上實(shí)驗(yàn)說(shuō)明PG和發(fā)熱有關(guān)。也說(shuō)明內(nèi)熱源可能使中樞合成與釋放PG增多。PG再作用于體溫調(diào)節(jié)中樞而引起發(fā)熱。

實(shí)驗(yàn)依據(jù)30▲腦室注入微量PG引起發(fā)熱，PGE2致熱作用最強(qiáng)。實(shí)驗(yàn)依中等程度鎮(zhèn)痛，臨床上常見(jiàn)的慢性鈍痛，如頭痛、牙痛、神經(jīng)痛、肌肉或關(guān)節(jié)痛、痛經(jīng)等。無(wú)成癮性，廣泛應(yīng)用。對(duì)嚴(yán)重創(chuàng)傷性劇痛和內(nèi)臟絞痛無(wú)效。不產(chǎn)生欣快感與成癮性，臨床廣泛應(yīng)用。

2.鎮(zhèn)痛作用312.鎮(zhèn)痛作用8組織損傷和發(fā)炎時(shí)，局部產(chǎn)生和釋放致痛化學(xué)物質(zhì)(也是致炎物)如緩激肽、PG等。PG（E1、E2和F2α)本身就可致痛。單獨(dú)緩激肽能引起疼痛，PG可使緩激肽等致痛物致痛作用增強(qiáng)。在炎癥過(guò)程中，PG的釋放對(duì)炎性疼痛起放大作用。解熱鎮(zhèn)痛藥抑制炎癥時(shí)PG的合成，阻斷PG本身的致痛作用和其對(duì)痛覺(jué)感受器的增敏作用，從而產(chǎn)生鎮(zhèn)痛作用。鎮(zhèn)痛機(jī)制32組織損傷和發(fā)炎時(shí)，局部產(chǎn)生和釋放致痛化學(xué)物質(zhì)(也是致炎物)如大多數(shù)解熱鎮(zhèn)痛藥都有抗炎作用，對(duì)控制風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的癥狀有肯定療效?？寡讬C(jī)制:NSAIDs通過(guò)抑制PGs合成和抑制某些細(xì)胞粘附因子的活性而產(chǎn)生抗炎作用.

3.抗炎作用33大多數(shù)解熱鎮(zhèn)痛藥都有抗炎作用，對(duì)控制風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)COX-1(結(jié)構(gòu)型)和COX-2(誘導(dǎo)型)34COX-1(結(jié)構(gòu)型)和COX-2(誘導(dǎo)型)11損傷性化學(xué)、物理和生物因子

①激活→磷脂酶A2(PLA2)、酰基水解酶（AHA)→水解膜磷脂→花生四烯酸→PGs.

②誘導(dǎo)→多種細(xì)胞因子(IL-1、IL-6、IL-8、TNF）誘導(dǎo)→COX-2表達(dá)→PGs35損傷性化學(xué)、物理和生物因子121.水楊酸類(lèi)-阿司匹林

2.苯胺類(lèi)-對(duì)乙酰氨基酚3.吲哚衍生物-吲哚美辛4.丙酸類(lèi)-萘普生5.選擇性COX-2抑制劑-塞來(lái)昔布6.其他:保泰松

藥物分類(lèi)361.水楊酸類(lèi)-阿司匹林藥物分類(lèi)13阿司匹林(aspirin)又叫乙酰水楊酸。體內(nèi)過(guò)程：阿司匹林口服后小部分在胃吸收，大部分在小腸吸收，0.5-2小時(shí)達(dá)峰濃度，吸收后水解為水楊酸，以水楊酸的形式分布致全身，

第二節(jié)非選擇性環(huán)氧酶抑制劑

一、水楊酸類(lèi)阿司匹林37阿司匹林(aspirin)又叫乙酰水楊酸。第二節(jié)非選擇性水楊酸血漿蛋白結(jié)合率80-90%，肝代謝能力有限，小劑量水楊酸(1g以下)按一級(jí)動(dòng)力學(xué)進(jìn)行，半衰期2-3小時(shí)，大于1g以上按零級(jí)動(dòng)力學(xué)進(jìn)行，半衰期15-30小時(shí)，劑量再大時(shí)，血漿濃度急劇上升，突然出現(xiàn)中毒癥狀。

38水楊酸血漿蛋白結(jié)合率80-90%，肝代謝能力有限，15長(zhǎng)期大量用藥治療風(fēng)濕性及類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎時(shí)，根據(jù)患者用藥后的反應(yīng)，監(jiān)測(cè)血濃。

水楊酸的排泄，受尿液pH的影響，堿性尿排出85%，酸性尿5%，服用碳酸氫鈉促進(jìn)排泄。

39長(zhǎng)期大量用藥治療風(fēng)濕性及類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎時(shí)，根據(jù)患者用藥后的反1.解熱鎮(zhèn)痛：常用劑量（0.5g)即有較強(qiáng)的解熱、鎮(zhèn)痛作用，增強(qiáng)散熱過(guò)程、使發(fā)熱者體溫降低到正常，而對(duì)正常體溫沒(méi)有影響。常與其它解熱鎮(zhèn)痛藥配成復(fù)方，用于輕、中度疼痛，如頭痛、牙痛、肌肉痛、神經(jīng)痛、痛經(jīng)及感冒發(fā)熱等，例APC(復(fù)方阿司匹林)。

作用及應(yīng)用401.解熱鎮(zhèn)痛：常用劑量（0.5g)即有較強(qiáng)的解熱、鎮(zhèn)痛作用，大劑量(最大耐受量：3－4g/日）有較強(qiáng)的抗炎、抗風(fēng)濕作用，可使急性風(fēng)濕熱患者1-2天內(nèi)退熱，關(guān)節(jié)紅腫疼痛緩解，血沉下降。能明顯減輕風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的炎癥和疼痛。亦可用于鑒別診斷急性風(fēng)濕熱。也是類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎目前是首選藥。2.抗風(fēng)濕：41大劑量(最大耐受量：3－4g/日）有較強(qiáng)的抗炎、抗風(fēng)濕作抗血小板聚集,影響血栓形成(小劑量)，主要是抑制TXA2(血栓素)的生成-臨床用于血栓的預(yù)防。TXA2----PGI2平衡血小板：Cox-1和TXA2合成酶→TXA2