【CDS2017】楊文英教授：2型糖尿病胰島β細(xì)胞保護(hù)的最新證據(jù)

【CDS2017】楊文英教授：2型糖尿病胰島B細(xì)胞保護(hù)的最新證據(jù)醫(yī)脈通特約通訊員/作者：李照青中日友好醫(yī)院導(dǎo)讀CDS大會(huì)上，來(lái)自中日友好醫(yī)院的楊文英教授就“2型糖尿病胰島B細(xì)胞保護(hù)的最新證據(jù)”進(jìn)行了精彩報(bào)告，最新研究證明在胰島P細(xì)胞不斷衰竭過(guò)程中，胰島P細(xì)胞數(shù)量和功能的變化并不是一致性惡化的。有多種方式來(lái)“喚醒”去分化的B細(xì)胞，再次恢復(fù)胰島素分泌功能。自1869年到現(xiàn)在，將近150年來(lái)，人們一直在對(duì)糖尿病和胰島素進(jìn)行著探索。有關(guān)糖尿病的治療和胰島B細(xì)胞的研究層出不窮，從發(fā)現(xiàn)胰腺中的朗格漢斯島（即胰島）到找到胰島素，提出胰島素敏感型和不敏感型糖尿病及檢測(cè)胰島素作用的標(biāo)準(zhǔn)化技術(shù)，到2型糖尿病胰島P細(xì)胞保護(hù)到腸促胰素等。在這個(gè)過(guò)程中，我們?cè)u(píng)價(jià)胰島功能的手段也越來(lái)越齊全，且對(duì)胰島p細(xì)胞的研究熱度從未減弱，2012年至今，ADA、EASD的大獎(jiǎng)均與胰島p細(xì)胞的研究有關(guān)。楊文英教授給大家總結(jié)了2型糖尿病治療相關(guān)研究中與p細(xì)胞保護(hù)有關(guān)的藥物。胰島p細(xì)胞功能受損與T2DM疾病發(fā)展2型糖尿病的發(fā)病和進(jìn)展與胰島p細(xì)胞功能受損，尤其是早相分泌功能缺陷相關(guān)已被發(fā)現(xiàn)與證實(shí)。早在2001年和2008年即有研究表明與血糖正常的人群相比，IGT人群胰島B細(xì)胞早相分泌功能受損，而新診2型糖尿病或2型糖尿病進(jìn)展階段，胰島素早相分泌的缺失是明確遞減的。早時(shí)相胰島素分泌的缺失是隨糖尿病病程進(jìn)展持續(xù)變差的。很多研究探究了2型糖尿病進(jìn)展會(huì)造成胰島P細(xì)胞功能受損的因素，其中包括內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激、脂毒性、線粒體功能紊亂、氧化應(yīng)激、胰島的低度炎癥反應(yīng)和高糖毒性等。高血糖的背后一定是胰島細(xì)胞抵抗沒(méi)有持續(xù)進(jìn)行性的加重，但胰島P細(xì)胞功能失代償。胰島B細(xì)胞不斷衰竭的原因：數(shù)量和功能變化的探討過(guò)去我們認(rèn)為胰島細(xì)胞凋亡就是胰島功能衰竭和B細(xì)胞減少，但最新研究證明在胰島P細(xì)胞不斷衰竭過(guò)程中，胰島P細(xì)胞數(shù)量和功能的變化并不是一致性惡化的。2017年ADA年會(huì)Banting獎(jiǎng)得主是哥倫比亞大學(xué)糖尿病研究中心的DomenicoAccili教授他的研究發(fā)現(xiàn)P細(xì)胞數(shù)量并沒(méi)有隨著功能下降呈一致性減少，高糖毒性下B細(xì)胞功能的下降并不是胰島素p細(xì)胞真正發(fā)生了凋亡，而可能是由短期p細(xì)胞功能去分化造成的。B細(xì)胞發(fā)生去分化，喪失原有分泌功能，源于核調(diào)控因子FoxO1活性的缺失。正常血糖時(shí)FoxO1位于胞漿內(nèi)，是無(wú)活性的靜止?fàn)顟B(tài)；當(dāng)輕度高血糖時(shí)，為維持糖代謝刺激胰島素的能力，F(xiàn)oxO1被激活轉(zhuǎn)入細(xì)胞核抑制調(diào)控脂因子PPARa的表達(dá)，使胞漿中盡量先利用糖代謝刺激胰島素分泌，但被激活的FoxO1會(huì)逐漸失活；當(dāng)持續(xù)/重度高血糖狀態(tài)下，不但胞漿內(nèi)胰島素分泌減少，細(xì)胞核中FoxO1不再表達(dá)，但胰島細(xì)胞數(shù)量沒(méi)有減少并未凋亡。2型糖尿病患者胰腺中的去分化B細(xì)胞明顯高于健康人的胰腺。B細(xì)胞去分化導(dǎo)致的功能下降是疾病進(jìn)展的關(guān)鍵。如何減緩P細(xì)胞功能衰竭？解除高糖毒性的重要意義高糖毒性是誘導(dǎo)B細(xì)胞去分化的重要原因之一，輕微高血糖、嚴(yán)重高血糖、長(zhǎng)期失代償伴隨結(jié)構(gòu)破壞不同階段的高糖毒性會(huì)損傷p細(xì)胞。很多研究證實(shí)早期胰島素強(qiáng)化治療解除高糖毒性有利于P細(xì)胞功能恢復(fù)，對(duì)于新診2型糖尿病患者，及早解除高糖毒性有助于胰島P細(xì)胞從去分化狀態(tài)轉(zhuǎn)歸至有分泌能力的細(xì)胞。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中解除高糖毒性后糖尿病小鼠胰島中部分去分化細(xì)胞發(fā)生再分化為有分泌能力的p細(xì)胞。在胰島素細(xì)胞未到達(dá)數(shù)量減少、凋亡狀態(tài)前，解除高糖毒性均有利于P細(xì)胞功能恢復(fù)。對(duì)中等或長(zhǎng)病程的2型糖尿病患者，我們也不要放棄胰島素強(qiáng)化治療，努力、堅(jiān)持地解除高糖毒性，讓其胰島功能再度恢復(fù)?！皢拘选眕細(xì)胞：從臨床研究看P細(xì)胞的保護(hù)“喚醒”即讓休息的去分化的p細(xì)胞再次恢復(fù)胰島素分泌功能對(duì)p細(xì)胞的保護(hù)有多種干預(yù)方式：生活方式、藥物、減重手術(shù)，每種干預(yù)方式均可減輕胰島素抵抗，達(dá)到胰島素保護(hù)作用。首先看生活方式干預(yù)，研究表明低熱量飲食可改善早相胰島素反應(yīng)及以胰島素分泌，運(yùn)動(dòng)可以改善早相P細(xì)胞功能。減重手術(shù)有助于肥胖2型糖尿病患者B細(xì)胞功能恢復(fù)，胰島素敏感指數(shù)、B細(xì)胞的第一時(shí)相分泌敏感性、處置指數(shù)均較術(shù)前明顯提高。那么哪些藥物對(duì)B細(xì)胞有保護(hù)作用呢？胰島素增敏劑在增加胰島素敏感性同時(shí)可改善p細(xì)胞功能。在改善胰島素分泌模式的一些藥物中，以瑞格列奈為例，研究表明降低血糖前提下改善胰島素分泌模式可明顯改善胰島素分泌指數(shù)(Homa-p)。西格列汀在基礎(chǔ)研究中不僅保護(hù)p細(xì)胞功能，還有增加p細(xì)胞數(shù)量的優(yōu)勢(shì)，在臨床研究中對(duì)Homa-p有改善。Meta分析DPP-4抑制劑類藥物對(duì)p細(xì)胞功能有改善。GLP-1類、SGLT-2類藥物改善胰島細(xì)胞敏感性。胰島素對(duì)p細(xì)胞接觸高糖毒性改善p細(xì)胞去分化。單從公式角度分析，不同降糖藥物均在血糖改善前提下自身對(duì)照治療前后可得出保護(hù)p細(xì)胞、增加胰島素敏感性的結(jié)論。但在