藥物的多晶型資料課件

第二章藥物的多晶型

（Polymorphismofdrugs）晶型（Crystallization,CrystalStructure）多晶型的形成和分類晶型轉(zhuǎn)換和制備多晶型藥物的理化性質(zhì)多晶型的確定

1第二章藥物的多晶型（Poly一、晶型（Crystallization,CrystalStructure）

1.晶體概念晶體是由原子、分子或離子在空間周期地排列構(gòu)成的固體物質(zhì)。也可以這樣定義：晶體是一種具有長程、三維分子有序的固體。2一、晶型（Crystallization,Crystal物質(zhì)的三種狀態(tài)固體分子間具有強的分子間作用力，互相靠得很近，成為有序度很高的長程三維陣列。液體分子相互相當(dāng)靠近，雖然每個分子的最近鄰的數(shù)目大致相同，但不存在長程有序。氣體分子相互相距很遠互不相關(guān)，不存在任何有序度。3物質(zhì)的三種狀態(tài)固體分子間具有強的分子間作用力，互相靠得很近，2.晶體的特性2.1各向異性：晶體的物理性質(zhì)隨方向而變稱為各向異性。電學(xué)性質(zhì)

石墨電導(dǎo)率的測定，得到了一個使人非常驚奇的結(jié)果。當(dāng)石墨放在某一個方向時，電導(dǎo)率是某一數(shù)值。但是將石墨轉(zhuǎn)動一下后，電導(dǎo)率的值就改變了。換言之，在通常意義上講，石墨的電導(dǎo)率不是一個常數(shù)，它和測量的方向有關(guān)。42.晶體的特性電學(xué)性質(zhì)石墨電導(dǎo)率的測定，得到了一個使人非常力學(xué)性質(zhì)

人們熟知,固體云母(一種硅酸鹽礦物)很容易被劈為薄片.如果我們試圖于和自然的層形結(jié)構(gòu)不平行的方向折斷云母，那么它就比較牢固了。通過這種方式,云母顯示出其機械強度有極明顯的各向異性。熱學(xué)性質(zhì)

在加熱時，所有物體都膨脹。然而仔細測量固體,膨脹的量隨方向而異。因此，熱膨脹顯示出各向異性。在一些固體中，熱傳導(dǎo)也是各向異性的。晶體的各向異性5力學(xué)性質(zhì)人們熟知,固體云母(一種硅酸鹽礦物)很容易被劈為晶體的各向異性光學(xué)性質(zhì)

如果一束光線入射到一塊方解石(天然存在的碳酸鈣)上，則折射光實際上有兩束而不是一束，這種現(xiàn)象稱為雙折射。許多半透明物體都有這種現(xiàn)象。兩束折射光中只有—束遵守Snell折射定律，這一束稱為正常光，另一束異常光則不遵守Sne11定律。再者，這兩束光的偏振面是不同的，而且光線在物體中的速度隨著它在礦物中傳播的方向而異。這是固態(tài)中光學(xué)各向異性的一個例子。6晶體的各向異性6磁學(xué)性質(zhì)

在室溫能自動磁化的物質(zhì)稱為鐵磁體。鐵是鐵磁體的一個普通的例子。通過一定的處理可以使鐵喪失磁性或使它的自動磁化度增加，將一塊沒有磁化的鐵放在通電的線圈中它可以重新被磁化。進一步的實驗證明，使鐵（或鐵磁體）磁化所需能量和物體與線圈的相對朝向有關(guān)。在某些方向，鐵磁體比在其他方向更為磁化，即這些物質(zhì)有磁學(xué)各向異性。晶體的各向異性7磁學(xué)性質(zhì)在室溫能自動磁化的物質(zhì)稱為鐵磁體。鐵是鐵磁體的一

對固態(tài)的性狀研究的愈多，愈發(fā)現(xiàn)各向異性這一一般的現(xiàn)象是一個規(guī)律而不是一個例外。一般來說，絕大多數(shù)晶體的一些物理參數(shù)是各向異性的，但是另一些物理參數(shù)則是各向同性的。舉例來說，固體氯化鈉在光學(xué)上是各向同性的，而在力學(xué)上卻是各向異性的。晶體的各向異性的產(chǎn)生固體結(jié)構(gòu)的什么特色導(dǎo)致了各向異性?8對固態(tài)的性狀研究的愈多，愈發(fā)現(xiàn)各向異性這一一般

宏觀固體的任一物理性質(zhì)最終是由組成固體的分子性質(zhì)和個別分子在多分子陣列中的排列所決定。分子的原子結(jié)構(gòu)愈復(fù)雜，分子愈會顯示獨特的性質(zhì)。固體結(jié)構(gòu)的什么特色導(dǎo)致了各向異性?9宏觀固體的任一物理性質(zhì)最終是由組成固體的分子性偶極矩分子結(jié)構(gòu)可以導(dǎo)致各向異性?；瘜W(xué)結(jié)構(gòu)的變異可以導(dǎo)致方向性性質(zhì)，如氯苯的偶極矩所示。

晶體的各向異性的產(chǎn)生先看一下組成固體的分子性質(zhì)！10偶極矩分子結(jié)構(gòu)可以導(dǎo)致各向異性。化學(xué)結(jié)構(gòu)的變異可以導(dǎo)致方向性舉例來說，如圖所示甲烷比氯苯要簡單得多，可以預(yù)計兩者的性質(zhì)是不同的。特別是由于氯原子的電負性比苯基大，氯苯分子具有凈的偶極矩，且可能和它有方向性性質(zhì)有關(guān)．另一方面，甲烷沒有明顯的方向性性質(zhì)，它是一個高度對稱的分子。因此，單個分子的復(fù)雜性可以使它組成的物質(zhì)具有特殊的方向性性質(zhì)。甲烷與氯苯11舉例來說，如圖所示甲烷比氯苯要簡單得多，可以預(yù)計兩者的性質(zhì)是現(xiàn)在我們轉(zhuǎn)入象固體那樣的分子的多分子集合體!晶體的各向異性的產(chǎn)生我們已經(jīng)知道，固體中的分子互相靠得很近，彼此之間有很強的力，可是我們目前還沒有分子相互之間是如何排列的具體資料。讓我們考慮氯苯分子聚集在一道的兩種方式，如圖：12現(xiàn)在我們轉(zhuǎn)入象固體那樣的分子的多分子集合體!晶體的各向異性的偶極矩一個雜亂的陣列沒有凈的偶極矩一個有規(guī)則的陣列存在凈的偶極矩聚集氯苯的兩種排列方式

！晶體的各向異性的產(chǎn)生(a)(b)13偶極矩一個雜亂的陣列一個有規(guī)則的陣列聚集氯苯的兩種排列方式

當(dāng)我們考慮雜亂陣列的性質(zhì)時，雖然每一單個分子有偶極矩，陣列的雜亂性使得分子的偶極矩效應(yīng)互相抵消。如果我們測量整個陣列的凈偶極矩，結(jié)構(gòu)的復(fù)雜性使得總的偶極矩為零。因為在任何一個方向都沒有偶極矩，固體在各方面的介電常數(shù)都相同。因此，在這一點上，固體是各向同性的。圖(a)顯示分子雜亂排列，互相間緊靠在一道，可是它們的相互位置和朝向卻沒有特定的格式。圖(b)顯示一個陣列，在其中分子有規(guī)則地聚集，它們的偶極矩互相平行。14當(dāng)我們考慮雜亂陣列的性質(zhì)時，雖然每一單個分子有偶極矩對于有規(guī)則陣列，情況就很不一樣。由于所有偶極矩都是平行的，它們將互相加強，意味固體作為整體將具有凈的偶極矩，它將在空間規(guī)定一個“特殊”方向。這樣，固體的介電常數(shù)將隨方向而變，即是各向異性的。有規(guī)則陣列15對于有規(guī)則陣列，情況就很不一樣。由于所有偶極矩都是平行的，它

兩個結(jié)構(gòu)都是由緊靠的氯苯分子組成。可是（a）的雜亂性意味作為總體沒有凈偶極矩，宏觀上是各向同性的。只有象（b）那樣一個有序的規(guī)則結(jié)構(gòu)可以有凈的偶極矩，因而在宏觀上是各向異性的。這個具各向異性效應(yīng)的陣列和上面一個各向同性的陣列之間的差別是什么呢?前一陣列是雜亂的，而后一陣列恰好相反——是一個高度規(guī)則的陣列，在其中分子精確地互相平行。晶體的各向異性的產(chǎn)生這兩種結(jié)構(gòu)中，哪一個是各向異性的？16兩個結(jié)構(gòu)都是由緊靠的氯苯分子組成?？墒牵╝）的雜亂雜亂陣列的特征是無序而第二種有規(guī)則的陣列則可以稱為是有序的。就是這個有序，提示了各向異性的意義和固態(tài)的本質(zhì)。固態(tài)的物理性質(zhì)必定反映了大量的單個分子的性質(zhì)。因此，只是當(dāng)這些分子以一定的、明確的方式排列成為有序的陣列，任何方向性性質(zhì)才會明顯。如果排列是雜亂的，則組成固體的分子的任何方向性性質(zhì)，將因分子相互之間的朝向和位置的雜亂無規(guī)則，平均后為零。因此，只當(dāng)分子排列得規(guī)則而有序時，才可能有各向異性。晶體的各向異性的產(chǎn)生17雜亂陣列的特征是無序而第二種有規(guī)則的陣列則可以稱為是有序的。

事實上我們很容易設(shè)想一個有序的，卻沒有凈的偶極矩的氯苯分子的陣列，如圖所示。

是不是所有排列良好的陣列都一定表現(xiàn)出各向異性？

可見氯苯分子的朝向交替排列。由于分子的偶極矩成對地互相抵消，集合體作為整體沒有凈的偶極矩。因此，各方向的偶極矩都將為零。也就是說，對介電常數(shù)而言，是各向同性的。因此說，所有有序陣列都是各向異性的是錯誤的，但無疑，所有各向異性的物體都有有序結(jié)構(gòu)。晶體的各向異性18事實上我們很容易設(shè)想一個有序的，卻沒有凈的偶極矩的氯結(jié)論固體三維、長程、有序晶體各向異性性各向同性性有序19結(jié)論固體三維、長程、有序晶體各向異性性各向同性性有序1晶體的特性2.2對稱性

有序度良好、形狀規(guī)則的物體最重要的性質(zhì)之一是對稱性?？紤]圖描繪的立方體為例子。如果立方體繞著一根穿過其中心并和其一對表面垂直的軸旋轉(zhuǎn)90o。旋轉(zhuǎn)后的立方體的位置和旋轉(zhuǎn)前的是很難分辨的。

20晶體的特性有序度良好、形狀規(guī)則的物體最重要的性質(zhì)之一晶體的特性2.３對X-射線衍射性

研究晶體分子三維陣列的幾何性質(zhì)和分子本身性質(zhì)最有用的技術(shù)是X射線衍射，它是提供分子結(jié)構(gòu)詳細資料的唯一方法。

問題：1.什么是X射線

？2.什么是衍射？3.晶體X射線衍射的意義？4.衍射與信息？21晶體的特性研究晶體分子三維陣列的幾何性質(zhì)和分子本1.什么是X射線？

是波長處在0.1~1.0nm（1~10?，10–10~10–9m）之間的一種電磁輻射，這個尺度與晶體中的分子間距可相比。X射線在電磁譜中位置如圖。

γ射線雷達波可見光X射線

波長λ

10–1210–1110–1010–9

10–810–710–610–510–410–310–210–1110102m

頻率γ

3.10203.10183.10163.10143.10123.10103.1083.106Hz

頻率ω

2.10212.10192.10172.10152.10132.10112.1092.107Hz

6.10126.10106.1086.1066.1046.1026

6.10-2m-1波矢量κ的大小

能量E

2.10-132.10-152.10-172.10-192.10-212.10-232.10-252.10-27J紫外線紅外線無線電波電磁譜

221.什么是X射線？

γ射線雷

物理學(xué)家用兩個字來描述波與障礙物的相互作用。第一個字是散射，第二個字是衍射。散射是障礙物的尺寸和波動的波長可以相比時，波和障礙物的相互作用。衍射是障礙物的尺寸比波動的波長大得多時的波和障礙物的相互作用。我們可以說，光波被大氣中的塵埃粒子散射，可是被一個象小軸承那樣的障礙物所衍射。

什么是散射與衍射？

23物理學(xué)家用兩個字來描述波與障礙物的相互作用。第一

現(xiàn)在我們考慮一個由大量的尺寸的數(shù)量級為1nm的原子組成的晶體。晶體尺寸的數(shù)量級為l0mm。當(dāng)波長為0.lnm（1?）的X-射線和晶體相互作用時，每個原子都將散射波，起一個散射中心的作用。晶體中所有分子的散射組合起來將提供一個總的凈效應(yīng)?？梢詫⑦@個總效應(yīng)看作為晶體作為一個整體提供的效應(yīng)。散射與衍射24現(xiàn)在我們考慮一個由大量的尺寸的數(shù)量級為1nm的原子由于晶體比X射線波長大得多，我們稱晶體衍射X射線。我們現(xiàn)在看到散射是原子的一種基本的性質(zhì)，是這些散射事件的組合產(chǎn)生了衍射這個宏觀現(xiàn)象。嚴(yán)格地講，衍射本質(zhì)上是宏觀現(xiàn)象，它是許多微觀散射事件的結(jié)果。應(yīng)該注意，“散射”和“衍射”這兩個字在意義上的差別常被忽略，它們常用來描述同一個總的物理現(xiàn)象。散射與衍射25由于晶體比X射線波長大得多，我們稱晶體衍射X射線。我們現(xiàn)晶體X-射線衍射的意義

X-射線是電磁輻射的一種形式。光本身也是一種形式的電磁輻射，其波長在400nm（紫色）和800nm（紅色）之間。由于光是一種波動，那么：“為什么我們不能用光波來研究晶體的結(jié)構(gòu)?”。26晶體X-射線衍射的意義X-射線是電磁輻射的一種形式。

我們來考慮這樣一個類比，如果有一艘5m長的船在海上，海浪傳過水面，它們可以很明顯地分為兩類。第一類是從大洋來的浪，波長通常很長，約為20或30m。第二類是表面紋波，如同將一塊石頭拋過船舷落入水中時產(chǎn)生的那樣。當(dāng)長波長的海浪到達小船時，海浪只是通過小船的下面，船浮在波的上面．可是短波長的紋波則如圖所示，被船反射。一個類比27我們來考慮這樣一個類比，如果有一艘5m長的船在海上，海浪

一個觀察者如果看不見小船（例如有霧時），但是可以探測水波，將可以記錄到波長短的紋波被反射，而長波長的海浪則不受干擾地向前傳播。因為小船的存在對長波長的海浪沒有明顯影響，一個只探測這種長浪的觀察者將不能發(fā)現(xiàn)有小船存在。如果他能探測表面紋波，他將觀察到反射波，從而推斷有小船存在。晶體X射線衍射的意義28一個觀察者如果看不見小船（例如有霧時），但是可以探測

我們的系統(tǒng)由一個障礙物(小船)組成，它經(jīng)受兩種波動。其中之一（海浪）的波長和小船的長度相比是長的，另一種(表面紋波)則是短的。長波長的擾動通過障礙后，它的性狀幾乎沒有變化，可是短波長的波卻被障礙物所干擾，出現(xiàn)散射（或反射）。有意義的是障礙物的尺寸（即障礙物的有效線性尺度）和與障礙物相互作用的波動的尺寸之間的相對關(guān)系。這個例子的物理意義可以這樣解釋：29我們的系統(tǒng)由一個障礙物(小船)組成，它經(jīng)

我們的例子使我們能作如下的概括：當(dāng)一個障礙物和波動相互作用時，相互作用的性質(zhì)決定于波的波長和障礙物尺寸的相對大小。如果波長比障礙物的有效線性尺度大得多，障礙物對波的性狀的影響就很小。如果波動的波長比障礙物的有效線性尺度小或可相比擬，那么，波的性狀就要受到相當(dāng)大的影響，諸如反射（或散射）這種事件就會發(fā)生。這個例子的物理意義可以這樣解釋：30我們的例子使我們能作如下的概括：當(dāng)一個障礙物和波動相互作

如果我們想利用物體對波動的影響來研究一個物體；那么我們必須選擇一種波形，它的波長比障礙物中的有效線性尺度要小或者可相比擬。只在這種情況下，物體對波動才會有明顯的作用。從這個效應(yīng)我們可以推導(dǎo)關(guān)于障礙物的信息。此例我們可以看出這樣的問題:31如果我們想利用物體對波動的影響來研究一個物體；那么我

讓我們將這種想法用到晶體的情況中去。晶體有兩個有意義的線性尺度。一個是晶體本身的宏觀長度，我們可以取其典型值為10mm。另一個有意義的線性尺度是晶體中分子間的間距，我們預(yù)期它和分子的大小范圍相同，約為1nm。為什么不能用光波來研究晶體的結(jié)構(gòu)?32讓我們將這種想法用到晶體的情況中去。晶體有兩個有意義

現(xiàn)在我們將晶體放在波長為600nm（相當(dāng)于黃光）光束的光路中。光線的波長比晶體的宏觀尺寸約小104倍，但比分子間的間距大103倍。用上面引入的概念，宏觀的晶體大小會對光波有影響，但分子間的間距對它不會有明顯的干擾。為什么不能用光波來研究晶體的結(jié)構(gòu)?33現(xiàn)在我們將晶體放在波長為600nm（相當(dāng)于黃光）光束的光

光線只能“看見”作為一個整體的晶體，看不見分子尺度的結(jié)構(gòu)。因此，從晶體對一束黃光的影響，我們只能探測它的宏觀特征，得不到有關(guān)分子結(jié)構(gòu)的信息。因此，對于研究晶體詳細的分子結(jié)構(gòu)來說，光線這種波動是不適用的。

34光線只能“看見”作為一個整體的晶體，看不見分子尺度的結(jié)構(gòu)

如果我們將晶體放在一束X-射線中，情況就不一樣了。X-射線波長的數(shù)量級為0.1nm，和晶體中的分子間距可以相比。因此，我們可以預(yù)測，分子尺度的結(jié)構(gòu)，對X-射線會有很大的影響。從衍射的性質(zhì)可以測定晶體的分子結(jié)構(gòu)35如果我們將晶體放在一束X-射線中，情況就不一樣了。X再者，分子三維陣列的有序度意味任一分子對X-射線的影響，在整個晶體中以有規(guī)則的方式重復(fù)。這樣，單個分子的效應(yīng)就大大放大了，因而可以觀察到的總的效應(yīng)就比較大。事實也確是如此。分子結(jié)構(gòu)和一個晶體的結(jié)構(gòu)的效應(yīng)是使X-射線發(fā)生衍射。從衍射的性質(zhì)可以測定晶體的分子結(jié)構(gòu)。

36再者，分子三維陣列的有序度意味任一分子對X-射線的影響，在整衍射與信息

讓我們將這些想法用到X-射線被晶體衍射的例子。入射到晶體的X射線發(fā)生衍射，將衍射圖形記錄下來，譬如說，記錄在一張照相底版上。衍射圖形的細節(jié)只決定于障礙物的性質(zhì)。在本例中，障礙物是包含某些有序度完好的、在三維陣列中的分子的晶體。37衍射與信息讓我們將這些想法用到X-射線被晶體衍射的因此，衍射波既包含關(guān)于分子的性質(zhì)的信息，又包含分子在空間中如何裝配的信息。在衍射圖形中，這些信息是以復(fù)雜的方式提供的，不過我們知道，信息確是在里面。如果我們知道衍射現(xiàn)象所遵守的規(guī)則，如果我們用正確的方式去檢查衍射照片，我們將有可能從衍射照片中抽提出有關(guān)的信息，利用這些信息我們可以重建障礙物。

衍射與信息38因此，衍射波既包含關(guān)于分子的性質(zhì)的信息，又包含分子在空間

這正是X-射線衍射實驗要做的事情。通過檢查X-射線衍射照片，我們可以獲得恰當(dāng)?shù)男畔?，從這些信息，我們可以推導(dǎo)出晶體參數(shù)和晶體中分子的結(jié)構(gòu)。

衍射與信息39這正是X-射線衍射實驗要做的事情。通過檢查X

當(dāng)一個波和一個障礙物相互作用時發(fā)生衍射。衍射的詳細性狀只決定于衍射障礙物。因此，衍射波可以看作是包含有障礙物結(jié)構(gòu)的信息。X-射線結(jié)晶學(xué)的目的是檢查被晶體所衍射的X-射線，從而決定晶體結(jié)構(gòu)。上述論證可以描述為：40當(dāng)一個波和一個障礙物相互作用時發(fā)生衍射。衍射的詳細性狀只

X-射線結(jié)晶學(xué)的目的是檢查被晶體所衍射的X-射線，從而決定晶體結(jié)構(gòu)。結(jié)論41X-射線結(jié)晶學(xué)的目的是檢查被晶體所衍射的X-射線，從而決2.4點陣結(jié)構(gòu)基本理論2.4.1點陣結(jié)構(gòu)與晶體

前述我們已經(jīng)清楚物質(zhì)結(jié)晶態(tài)的特征是長程、三維的有序。因為只有這樣假定我們才能解釋晶體所呈現(xiàn)的性質(zhì)。在本章中我們將更仔細地分析這個模型，因而我們能夠用數(shù)學(xué)方式來給晶體或晶體的幾何形狀分類。422.4點陣結(jié)構(gòu)基本理論前述我們已經(jīng)清楚物質(zhì)結(jié)晶

第一項任務(wù)是研究晶體三維有序的本質(zhì)。存在長程有序意味有一些基本的基礎(chǔ)結(jié)構(gòu)在空間一再重復(fù)。明確地說，我們要回答的問題是：“晶體結(jié)構(gòu)怎樣和其基本的重復(fù)單位相關(guān)聯(lián)?”如果我們檢查一些有序結(jié)構(gòu)的構(gòu)造方式，這個問題就容易理解了。點陣結(jié)構(gòu)與晶體43第一項任務(wù)是研究晶體三維有序的本質(zhì)。存在長程有序意味有一

為了能在印面上清楚地表示圖形，我們暫時先考慮二維的例子，然后將討論推廣到三維。

三個二維“晶體”。每個圖都是不同的，但是具有相同的內(nèi)在矩形結(jié)構(gòu)。

點陣結(jié)構(gòu)與晶體44為了能在印面上清楚地表示圖形，我們暫時先考慮二維的例

圖形（a）是單個單位的有規(guī)則的重復(fù)。圖形（b）是由二重單位組成。圖形（c）是由三重單位組成。假定我們現(xiàn)在不是注意重復(fù)單位本身而是注意每個重復(fù)單位相對于其它單位是如何排布的。點陣結(jié)構(gòu)與晶體45圖形（a）是單個單位的有規(guī)則的重復(fù)。圖形（b）是由二重

為做到這一點，我們可以用一個點來代替每個重復(fù)單位，如果每個點放的位置，相對于重復(fù)單元而言，正好是同一位置，那么我們可以將重復(fù)單位拿掉，剩下代表重復(fù)單位的內(nèi)在關(guān)系的點的二維陣列。如果我們對前圖中每個圖形都這樣做了，就得到如下圖所示的點的二維陣列。

點陣結(jié)構(gòu)與晶體46為做到這一點，我們可以用一個點來代替每個重復(fù)單位，如果每························

(a)(b)(c)

只要將重復(fù)單位按照點的位置放上去，我們就可以從點的陣列重建前面的任一圖象。我們將在空間有規(guī)則地重復(fù)的結(jié)構(gòu)稱為型主，規(guī)定型主間的幾何關(guān)系的點在概念上的陣列為點陣。

型主與點陣47·····

型主是在空間中有規(guī)則地重復(fù)的結(jié)構(gòu)單位,型主的結(jié)構(gòu)可以是相當(dāng)復(fù)雜的,型主的性質(zhì)決定于在空間中形成的總的圖形的形式,型主并不一定是單個分子。舉例來說，在圖(a)中，型主是簡單的，而在圖(c)中，型主是比較復(fù)雜的。這一點和晶體的關(guān)系是在晶體中，型主可能是由幾個分子或離子組成的群，或適合于描寫總的幾何排列的任何其它東西。型主與點陣48型主是在空間中有規(guī)則地重復(fù)的結(jié)構(gòu)單位,型主的結(jié)構(gòu)可點陣是空間中點在概念上的陣列，它用來規(guī)定一個結(jié)構(gòu)的型主間的幾何關(guān)系,一當(dāng)我們選定了點陣點和型主的某個關(guān)系以后，所有的點陣點就一定要用這個關(guān)系。類似的，當(dāng)我們從點陣和型主重建結(jié)構(gòu)時，必須保證型主相對于每一個點陣點的位置嚴(yán)格一致。型主與點陣49點陣是空間中點在概念上的陣列，它用來規(guī)定一個結(jié)構(gòu)的型主間

當(dāng)考慮三維的情況時，情形完全相似，不過比較難于在一張紙上表示出來。任何一個晶體都有定義明確的重復(fù)單位—型主，每個型主都是和一個點陣相連，因而總的點陣是一個三維陣列，常常稱為空間點陣。用這種方法，我們可以在概念上將一個晶體看作是這樣一個方程式：晶體結(jié)構(gòu)=點陣*型主50當(dāng)考慮三維的情況時，情形完全相似，不過比較難于在

符號*可看作是表示“與……相聯(lián)系”。

點陣是和晶體形狀的精確幾何學(xué)有關(guān)的一個抽象概念，型主則是一個高度專一的實體，它涉及分子的局部排布和分子本身的結(jié)構(gòu)。很清楚，因為點陣只是一種幾何表示，可能有許多不同的晶體，它們的點陣都相同，只是型主不同。我們可以按照點陣的型式來給晶體結(jié)構(gòu)分類。晶體結(jié)構(gòu)=點陣*型主51符號*可看作是表示“與……相聯(lián)系”。點陣是和

從信息的觀點來看，將晶體結(jié)構(gòu)分解為點陣和型主，如概念性的“方程式”所表示的那樣，是相當(dāng)重要的。顯然，有兩個問題和晶體的研究有關(guān)(如題）。第一個問題是關(guān)于型主的，而第二個問題則是關(guān)于點陣的本質(zhì)的。這兩個問題相互之間的關(guān)系不大，知道了一個問題的答案對于另一個問題的答案可以不提供任何信息。晶體中分子的結(jié)構(gòu)是怎樣的?決定分子在空間中排布的幾何陣列的本質(zhì)是什么?52從信息的觀點來看，將晶體結(jié)構(gòu)分解為點陣和型主，如概

在實際中，大多數(shù)生物學(xué)家有興趣的是：例如蛋白分子的結(jié)構(gòu)，因此更直接地涉及到的是第一個問題?？墒俏锢韺W(xué)家和礦物學(xué)家可能對第二個問題更感興趣。53在實際中，大多數(shù)生物學(xué)家有興趣的是：例如蛋白分子的結(jié)構(gòu)，

這兩個問題是相互獨立的這個事實的意思是，在任何設(shè)計來研究晶體結(jié)構(gòu)的實驗中，我們用來推導(dǎo)出一個問題的解答的實驗數(shù)據(jù)和用來解答另一個問題的是不同的。54這兩個問題是相互獨立的這個事實的意思是，在任何設(shè)計來研究換言之，當(dāng)我們查看一個X-射線衍射實驗的結(jié)果時，有關(guān)點陣的信息和有關(guān)型主的信息呈現(xiàn)的方式是不同的。這一點告訴我們，察看衍射圖象的某些特點，我們可能描繪出點陣，而只有通過對衍射圖形的另一些特點的研究，才有可能決定型主。

55換言之，當(dāng)我們查看一個X-射線衍射實驗的結(jié)果時，有關(guān)點陣的信2.4.2點陣結(jié)構(gòu)與晶體的集合形狀分類

晶體有無數(shù)個晶胞組成，一個晶胞的每一個角上都是一個點陣點：γβcbaα一般的三維晶胞，顯示結(jié)晶學(xué)軸a、b和c以及結(jié)晶學(xué)角α、β和γ。晶胞的體積V（V=a·b∧c）

562.4.2點陣結(jié)構(gòu)與晶體的集合晶體有無數(shù)個晶胞組

為了滿足充滿空間這一要求，可能存在的點陣數(shù)只有14種是允許的,如圖它們稱為布喇菲點陣。按照晶胞的總的對稱性，它們可以歸為七個晶系。六角

三角

立方

單斜

三斜

57為了滿足充滿空間這一要求，可能存在的點陣數(shù)只有14種是四角晶系

正交晶系

七個晶系58四角晶系正交晶系七個晶系58特

征

對

稱

元

素

晶

胞

晶

型

立

方六

方四

方三方正交單斜三斜晶

系

晶

系

晶

系晶系晶系晶系晶系

四個按立方體的對角線取向的三重旋轉(zhuǎn)軸

六重旋轉(zhuǎn)軸或反軸

四重旋轉(zhuǎn)軸或反軸

三重旋轉(zhuǎn)軸或反軸

兩個互相垂直的鏡面或三個互相垂直的二重旋轉(zhuǎn)軸

二重旋轉(zhuǎn)軸或鏡面

無

x=y≠zα=β=90°γ=120°

x=y=zα=β=γ=90°x=y≠zα=β=γ=90°

x=y=zα=β=γ≠90°

x≠y≠zα=β=γ=90°

x≠y≠zα=γ=90°≠β

x≠y≠zα≠β≠γ≠90°

七大晶系59特征對晶胞晶型立方6060二、多晶型的形成和分類1．晶型

晶型(crystallineforms,polymorphs)是指結(jié)晶物質(zhì)晶格內(nèi)分子的排列形式。由于分子間力和分子構(gòu)象的影響，有機化合物分子在晶格內(nèi)的排列不可能象無機離子等類球體粒子的排列那樣規(guī)整和一致，例如圖中最簡單的L型長鏈模型分子至少可以出現(xiàn)兩種排列a和b，雖然a和b兩者都能夠達到短程有序和長程有序，但是分子間的距離L和分子間作用力很明顯會有一定的差別。

多晶型形成的示意圖

61二、多晶型的形成和分類晶型(crystalline

在另一方面，正因為分子的排列不同，不同晶型中的分子也會因相互極化作用而發(fā)生形狀的差異，主要是分子的共振結(jié)構(gòu)變化、某些共價鍵的旋轉(zhuǎn)、鍵長變化和鍵角的微小扭曲等。所以，晶型之間的差異實質(zhì)上是結(jié)晶的基本單元—晶胞微觀結(jié)構(gòu)上的差異。同質(zhì)多晶現(xiàn)象(polymorphism)62在另一方面，正因為分子的排列不同，不同晶型中的分子

同一種物質(zhì)的分子能夠形成多種晶型的現(xiàn)象即稱為同質(zhì)多晶現(xiàn)象(polymorphism)。當(dāng)物質(zhì)被溶解或熔融后晶格結(jié)構(gòu)被破壞，多晶型現(xiàn)象也就消失。同質(zhì)多晶現(xiàn)象63同一種物質(zhì)的分子能夠形成多種晶型的現(xiàn)象即稱為同質(zhì)多晶現(xiàn)象

晶型不同于晶癖(crystallinehabits)。晶癖(或稱晶形)是指結(jié)晶的外觀形狀。在不同的結(jié)晶條件下，由于晶胞在生長過程中優(yōu)先生長面不相同，同一晶型的物質(zhì)可以有多種不同形狀的結(jié)晶，如常見的針狀結(jié)晶、片狀結(jié)晶、柱狀結(jié)晶等；而對于外形相同的物質(zhì)，它們的晶型卻很可能完全不同。晶型與晶癖64晶型不同于晶癖(crystallinehabit因此僅根據(jù)結(jié)晶形狀不能確定晶型。換言之，晶癖之間的差異是宏觀外形上的差異，用普通光學(xué)顯微鏡很容易觀察到各種結(jié)晶形狀，而判斷晶型的差異卻需要應(yīng)用偏振顯微鏡、熱分析、紅外分光光譜或x—射線衍射等工具。晶型與晶癖相區(qū)別65因此僅根據(jù)結(jié)晶形狀不能確定晶型。換言之，晶癖之間的差異是2．穩(wěn)定型、亞穩(wěn)定型和無定形

同種物質(zhì)可能有多種不同晶型，但在一定的溫度和壓力條件下，多晶型中最穩(wěn)定的一種

除穩(wěn)定性的差異以外，穩(wěn)定型和亞穩(wěn)定型在其它理化性質(zhì)方面如熔點、密度、溶解度等都可能存在或大或小的差異。在適當(dāng)?shù)臈l件下穩(wěn)定型和亞穩(wěn)定型之間可以互相轉(zhuǎn)換。穩(wěn)定型(stableform)穩(wěn)定型以外的晶型

亞穩(wěn)定型(metastableform)662．穩(wěn)定型、亞穩(wěn)定型和無定形同種物質(zhì)可能有多種不同晶型

另外，值得指出的是，相同化學(xué)結(jié)構(gòu)的藥物既能形成不同晶型的結(jié)晶，也能夠成為無結(jié)晶性的狀態(tài)，即無定形粉末(amorphousparticles)或簡稱無定形。67另外，值得指出的是，相同化學(xué)結(jié)構(gòu)的藥物既能形成不同晶型的

無定形不是多晶型中的一種類型，無定形物質(zhì)的微觀結(jié)構(gòu)是分子或原子的無序集合，同—物質(zhì)只有一種無定形存在。無定形粉末的非晶性(amorphism)使其在偏振顯微鏡下既無晶體的雙折射現(xiàn)象也無晶體的偏振光熄滅現(xiàn)象，很容易與結(jié)晶性粉末區(qū)別。無定形與晶型68無定形不是多晶型中的一種類型，無定形物質(zhì)的微觀結(jié)構(gòu)是分

在其它物理性質(zhì)方面無定形與晶型也有很大差別。無定形與晶型在—定結(jié)晶條件下也同樣可以轉(zhuǎn)換。無定形與晶型可以轉(zhuǎn)換69在其它物理性質(zhì)方面無定形與晶型也有很大差別。無定形與晶型假晶型

當(dāng)化合物從某種溶劑中結(jié)晶時，如果在晶格中化合物分子與溶劑分子發(fā)生結(jié)合，則該物質(zhì)可能從一種晶型轉(zhuǎn)變成另一種晶型，或者由無定形轉(zhuǎn)變成晶型。70假晶型當(dāng)化合物從某種溶劑中結(jié)晶時，如果在晶格中化因溶劑化作用產(chǎn)生的這種新的晶型稱為假晶型(pseudocrystallineforms)或溶劑化物(solvates)。所以，在藥物的重結(jié)晶過程中，如果使用不同的溶劑就可能得到不同的晶型、假晶型，同時也可能伴有晶癖的改變。假晶型71因溶劑化作用產(chǎn)生的這種新的晶型稱為假晶型(pseudoc

區(qū)分晶型和假晶型的簡單方法是用熱臺顯微鏡觀察分散在硅油中的粉末的熔融過程。假晶型物質(zhì)在受熱時將因溶劑的氣化而使油中出現(xiàn)氣泡，溶劑氣化溫度接近于該重結(jié)晶溶劑的沸點，而晶型物質(zhì)僅在熔融時成為油滴。利用熱分析手段檢查溶劑峰的存在亦可作出同樣判斷。

水、甲醇、乙醇、丙酮、氯仿、甲苯等多種溶劑都可以導(dǎo)致假晶型的出現(xiàn)??！72區(qū)分晶型和假晶型的簡單方法是用熱臺顯微鏡觀察分散在硅三、晶型轉(zhuǎn)換和制備1．晶型轉(zhuǎn)換:不同晶型在一定條件下的互變稱為晶型轉(zhuǎn)換(crystallinetransition)。

互變性晶型系統(tǒng)的相變曲線單變性晶型系統(tǒng)的相變曲線

73三、晶型轉(zhuǎn)換和制備互變性晶型系統(tǒng)的相變曲線單

在一定溫度范圍內(nèi)，同一物質(zhì)的兩種晶型I和Ⅱ具有各自的固—氣相變曲線即升華曲線，如圖中BD、AE。兩曲線在熔點以下某一溫度(轉(zhuǎn)變溫度，transitiontemperature)T1、相交(C點)，液—氣相變曲線在轉(zhuǎn)變點上方與固—液相變曲線相交(E或D點)。在轉(zhuǎn)變點C，兩種晶型達到平衡而具有相同的晶格能、蒸氣壓和穩(wěn)定性。晶型轉(zhuǎn)換——互變性(enantlotroplc)系統(tǒng)74在一定溫度范圍內(nèi)，同一物質(zhì)的兩種晶型I和Ⅱ具有各自的

這類晶型系統(tǒng)的特點是，可以在物理狀態(tài)不改變即熔點以下的某一溫度范圍內(nèi)發(fā)生晶型的轉(zhuǎn)變(固一固轉(zhuǎn)變)。在轉(zhuǎn)變溫度T1以下，晶型I較為穩(wěn)定；而在T1以上，晶型Ⅱ較為穩(wěn)定。這類在不同溫度范圍內(nèi)晶型的穩(wěn)定性發(fā)生逆轉(zhuǎn)的系統(tǒng)稱為互變性(enantlotroplc)系統(tǒng)。β—萘酚、甲氧氯普胺、吉吡隆(geplrone，抗焦慮藥)等的晶型屬于此類系統(tǒng)。

75這類晶型系統(tǒng)的特點是，可以在物理狀態(tài)不改變即熔點以下的

另一類晶型系統(tǒng)稱為單變性(monotroplc)系統(tǒng)，其相圖如圖2所示。兩種晶型的固—氣曲線在液—氣曲線上相交，該交點即轉(zhuǎn)變點，也就是說其晶型互變只能在熔融狀態(tài)發(fā)生，晶型轉(zhuǎn)換——單變性(monotroplc)系統(tǒng)76另一類晶型系統(tǒng)稱為單變性(monotroplc)系統(tǒng)，其而在固態(tài)條件下只有—種晶型是穩(wěn)定型，其它晶型只能是亞穩(wěn)定型。在固態(tài)下只能從亞穩(wěn)定型向穩(wěn)定型轉(zhuǎn)變而不能逆轉(zhuǎn)。鹽酸甲氧氯普胺、磺胺噻唑、無味氯霉素等多數(shù)藥物均屬于這類系統(tǒng)。單變性晶型系統(tǒng)的相變曲線

77而在固態(tài)條件下只有—種晶型是穩(wěn)定型，其它晶型只能是亞穩(wěn)定型。2．多晶型的制備晶型互變除與藥物本身結(jié)晶性質(zhì)有關(guān)外，與采用的制備方法以及溶劑、濃度、熔融溫度、重結(jié)晶溫度、冷卻速度、晶種等有關(guān)。

——無水甲氧氯普胺鹽酸鹽的兩種晶型I型和Ⅱ型熔點分別為187℃和155℃，屬單變型。將其溶劑化物(含—分子結(jié)晶水)在120℃脫去結(jié)晶水后繼續(xù)加熱至150℃熔融，將熔融物緩慢冷卻即得到穩(wěn)定的I型結(jié)晶，而如果急劇冷卻則得到亞穩(wěn)定的Ⅱ型結(jié)晶。同樣，將Ⅱ型結(jié)晶再度熔融并緩慢冷卻也形成I型結(jié)晶。冷卻速度的影響782．多晶型的制備——無水甲氧氯普胺鹽酸鹽的兩種晶型I型和Ⅱ型——三硬脂酸甘油酯熔融后迅速冷卻至54℃以下，得到α型；若緩慢冷至約60℃左右則得β′型，其熔點為64℃；若非常緩慢地冷卻則得到穩(wěn)定型β(熔點71.5℃)。據(jù)認為，冷卻速度愈慢，分子定向排列的自由度愈大，堆積得愈緊密，故而生成最穩(wěn)定的晶型。可可豆脂的晶型變化也是同樣的情況。79——三硬脂酸甘油酯熔融后迅速冷卻至54℃以下，得到α型；若緩

——從乙醇、苯和乙醚中重結(jié)晶吲哚美辛可以形成三種不同晶型。在45℃的乙醇溶液中，吲哚美辛從α型轉(zhuǎn)變成γ型只需要18h，然而在30℃卻需要l00h，如果同時加入大約1%的γ型晶種，則轉(zhuǎn)變時間縮短至50h。

多晶型的制備——影響因素溶劑種類、濃度與晶種的影響80——從乙醇、苯和乙醚中重結(jié)晶吲哚美辛可以形成三種不同——卡馬西平的假晶型(二水合物)在球磨機中粉碎以及壓片過程中有50%因失水而轉(zhuǎn)變成亞穩(wěn)定的β型，其可壓性下降，咖啡因、鹽酸馬普替林、磺胺苯酰等也均有在壓片過程中發(fā)生晶型變化的報道。在濕法制粒時使用溶劑也能使少量藥物溶解而在干燥過程中重結(jié)晶形成新的晶型。制備方法的影響如研磨、混合、攪拌、壓片等情況81——卡馬西平的假晶型(二水合物)在球磨機中粉碎以及壓片過程中無味氯霉素晶型轉(zhuǎn)換示意圖

在20℃條件下，無味氯霉素的無定形轉(zhuǎn)變成亞穩(wěn)定型(B型)的半衰期為315h，無定型和B型的混合物轉(zhuǎn)變成穩(wěn)定型(A型)的半衰期為10524h，而由B型轉(zhuǎn)變成A型的半衰期為24415h，A型在臨床上屬無效型，由此可見只有B型無味氯霉素具有實用價值，無味氯霉素的晶型轉(zhuǎn)換見圖。

82無味氯霉素晶型轉(zhuǎn)換示意圖在20℃條件下，無味氯霉素的四、多晶型藥物的理化性質(zhì)

前已述及，多晶型是物質(zhì)晶格內(nèi)部分子依不同方式排列或堆積產(chǎn)生的同質(zhì)多晶現(xiàn)象。因此，由于分子間力的差異可能引起物質(zhì)各種理化性質(zhì)的變化。

（1）晶格能的差異使同質(zhì)多晶藥物具有不同的熔點、溶解度及溶出速率、穩(wěn)定性、有效性等。以西米替丁為例，緩慢蒸發(fā)西米替丁水溶液可以得到四種晶型，它們的一些理化性質(zhì)如表。83四、多晶型藥物的理化性質(zhì)前已述及，多晶型是物質(zhì)晶格

晶型熔點,℃特性溶出速率比晶癖

A147~1521片狀結(jié)晶B152~1540.68針狀結(jié)晶C81~831.29棱狀結(jié)晶D146~1470.76方晶表西米替丁不同晶型的理化性質(zhì)84表西米替丁不同晶型的理化性質(zhì)84

在四種晶型中，C型為結(jié)合一分子水的假晶型，在加熱時失水即可轉(zhuǎn)變成A型。從臨床效果觀察，C型對胃和十二指腸潰瘍的抑制效果最好，對照熔點和溶出數(shù)據(jù)，不難看出，療效和晶型之間可能有一定關(guān)系。X-射線衍射等研究的結(jié)果表明，潰瘍抑制率與其晶格中分子構(gòu)象有關(guān)。西米替丁不同晶型的理化性質(zhì)85在四種晶型中，C型為結(jié)合一分子水的假晶型，在加熱時失

在該藥物分子結(jié)構(gòu)中，咪唑環(huán)與胍基構(gòu)象偏轉(zhuǎn)的方向性是影響其與組織胺H2受體有效結(jié)合的重要因素。在西米替丁的四種晶型中，A、B、D三種晶型的分子排列的差異與胍基的空間構(gòu)象有關(guān)，氮原子與咪唑環(huán)氮原子引起的分子間氫鍵阻止了胍基的扭曲進而阻止其與H2受體的結(jié)合。C型晶格中，藥物分子與水分子形成氫鍵，藥物分子之間僅有微弱的結(jié)合，對胍基的構(gòu)象方向性不產(chǎn)生影響。西米替丁不同晶型的理化性質(zhì)86在該藥物分子結(jié)構(gòu)中，咪唑環(huán)與胍基構(gòu)象偏轉(zhuǎn)的方向性是影

一般地說，藥物的穩(wěn)定型結(jié)晶較亞穩(wěn)定型結(jié)晶有更高的熔點和穩(wěn)定性以及較小的溶解度和溶出速率，這在許多多晶型藥物中已經(jīng)得到證實，如吲哚美辛、布洛芬、卡馬西平、無味氯霉素、醋酸可的松等均有類似情況。藥物的穩(wěn)定型結(jié)晶較亞穩(wěn)定型結(jié)晶有更高的熔點和穩(wěn)定性以及較小的溶解度和溶出速率87一般地說，藥物的穩(wěn)定型結(jié)晶較亞穩(wěn)定型結(jié)晶有更高的熔點

但是，各種晶型的熔點相差小于1℃左右對于實際應(yīng)用并無意義，而熔點相差太大，在25～50℃甚至更大時，亞穩(wěn)定型可能較快地向穩(wěn)定型轉(zhuǎn)變，熔點相差25℃以下的亞穩(wěn)定型結(jié)晶可能有較大的利用價值。88但是，各種晶型的熔點相差小于1℃左右對于實際應(yīng)用并無意義(2)表面自由能的差異造成結(jié)晶顆粒之間的結(jié)合力的不同，影響藥物的流動性以及片劑的硬度，影響制劑的物理穩(wěn)定性。

穩(wěn)定型結(jié)晶顆粒比亞穩(wěn)定型結(jié)晶顆粒有較大的晶格能和較小的表面自由能，所以在相同的壓力下壓片和保留原有晶格結(jié)構(gòu)的情況下，前者的片劑往往有相對較小的硬度。另外，如前所述，亞穩(wěn)定型結(jié)晶在機械壓力下可能出現(xiàn)晶型轉(zhuǎn)換而改變制劑的溶出性質(zhì)。在混懸液中．亞穩(wěn)定型結(jié)晶的高表面自由能性質(zhì)使之具有自發(fā)凝聚的趨勢，藥物的溶出性質(zhì)和制劑的均勻性都可能受到破壞。不過，在胰島素鋅混懸劑中則使用其穩(wěn)定型結(jié)晶和無定形粉末的混合物，目的是同時具有長效和速效的雙重效果。89(2)表面自由能的差異造成結(jié)晶顆粒之間的結(jié)合力的不同，影響藥(3)由于晶格內(nèi)分子在晶胞各個方向的分布不一導(dǎo)致機械力的傳遞差異進而影響片劑的機械性質(zhì)。

有人對多晶型藥物磺胺苯酰進行直接壓片并分析片劑上下表面和邊緣等各部分的晶型變化，結(jié)果證實在各個方向晶型的轉(zhuǎn)換率互不相同，以上表面為最高，下表面其次，邊緣的變化最小。

(4)假晶型對藥物溶解度的影響比較復(fù)雜。因為結(jié)合的溶劑及結(jié)合的方式不同也就可能產(chǎn)生不同的作用。

在多數(shù)情況下，藥物的溶解度和溶出速率以有機溶劑化物最高，無水物次之，而以水合物為最低。但也有例外，前述西米替丁的水合物就是很典型的例子，還有頭孢噻啶和保泰松的水合物也均提高溶出速率。

90(3)由于晶格內(nèi)分子在晶胞各個方向的分布不一導(dǎo)致機械力的

一般認為水合導(dǎo)致結(jié)晶性藥物溶解度較低的原因是因為在多數(shù)情況下，水分子與藥物分子之間形成較強氫鍵而增加結(jié)晶的晶格能，晶格中已存在的水分子阻礙了結(jié)晶的再水合，減少了溶劑化能。水合導(dǎo)致結(jié)晶性藥物溶解度降低91一般認為水合導(dǎo)致結(jié)晶性藥物溶解度較低的原因是因為在多多數(shù)有機溶劑的極性比水低，分子體積比水大，在晶格中增加了藥物分子之間的距離，減小其晶格能，故—般有較大的溶解度和溶出速率。下表是一些藥物溶劑化的例子，可以看出上述一般規(guī)律，并且不同溶劑的影響程度也有差別。

水合導(dǎo)致結(jié)晶性藥物溶解度降低92多數(shù)有機溶劑的極性比水低，分子體積比水大，在晶格中增加了

藥物

溶劑

熔點,℃

溶解度,mg/ml

氨芐青霉素(無水物)20010.10

水(3:1)2037.60苯乙呱啶酮(無水物)680.92

水(1:1)830.26琥珀乙酰胺噻唑(無水物)1880.39

戊醇(1:1)1910.80

水(1:1)––0.10丙酮縮氟氫羥龍(無水物)2200.06

乙酸乙脂(0.5:1)––0.15

戊醇(7:1)––0.33

保泰松(無水物,Ⅳ型)1052.13(無水物,Ⅲ型)932.34異丁醛(Ⅰ型)802.89環(huán)己烷(Ⅱ型)902.80表藥物溶劑化對藥物熔點和溶解度的影響93藥物

無定形在大多數(shù)場合都較晶型有更高的溶解度和溶出速率，例如美國藥典規(guī)定頭孢呋新酯的原料即為無定形。影響無定形藥物臨床使用價值的主要因素是它們的加工穩(wěn)定性和貯存穩(wěn)定性問題。另外，在生產(chǎn)過程中，某些無定形粒子的松密度較小，表面自由能高，也容易造成凝聚、流動性差、彈性變形性強等一系列制劑問題，在使用時應(yīng)妥為注意。

無定形在大多數(shù)場合都較晶型有更高的溶解度和溶出速率

94無定形在大多數(shù)場合都較晶型有更高的溶解度和溶出速率，某藥物A、B、C各有兩種多晶型Ⅰ、Ⅱ，分別測得它們的溶解度(S)與溫度(T)的變化曲線如圖一。附注：6條線靠近縱軸方向從上到下依次是A(Ⅰ)、A(Ⅱ)、B(Ⅰ)、B(Ⅱ)、C(Ⅰ)、C(Ⅱ).1)說明藥物A、B、C的兩種晶型Ⅰ與Ⅱ的溶解度曲線特點。2)說明A、B、C中哪種藥物容易發(fā)生晶型互變？3)說明A、B、C中哪種藥物，哪種晶型比較穩(wěn)定？

ABC一、試結(jié)合以下示意圖回答提出的問題:練習(xí)題95某藥物A、B、C各有兩種多晶型Ⅰ、Ⅱ，分別測得它們的溶解二、試指出藥物的多晶型有幾種類型，各有何特點？影響藥物多晶型的轉(zhuǎn)換因素有哪些？并如何確定藥物是否存在多晶型？練習(xí)題96二、試指出藥物的多晶型有幾種類型，各有何特點？影響藥物多晶型1.晶體的特性是：1)具有一定的外部形態(tài)與內(nèi)部結(jié)構(gòu)無關(guān)。2)具有均勻性、各向異性及對稱性。3)具有無序排列結(jié)構(gòu)，對X射線衍射。4)具有有序排列結(jié)構(gòu)，對X射線無衍射。

三、選擇題練習(xí)題971.晶體的特性是：三、選擇題練習(xí)題97

1)結(jié)晶過程中結(jié)晶的速度不同。2)分子在晶格空間的排列不同。3)原子在分子中的位置不同。4)分子中某些鍵部分轉(zhuǎn)動，鍵距與鍵角的微細扭曲等造成。

2.多晶型的產(chǎn)生：練習(xí)題981)結(jié)晶過程中結(jié)晶的速度不同。2.多晶型的產(chǎn)生：練習(xí)題1）多晶型的產(chǎn)生是由于形狀的不同，如：針狀、層狀、柱狀。2）多晶型的產(chǎn)生是由于物質(zhì)的分子或原子在晶格空間排列不同而形成。3）多晶型的分類有構(gòu)象多晶型、假多晶、晶癖。4）多晶型有構(gòu)象型、構(gòu)型型、色多晶型、假多晶型。

3．多晶型的產(chǎn)生與分類：練習(xí)題991）多晶型的產(chǎn)生是由于形狀的不同，如：針狀、層狀、柱狀。五、多晶型的確定

藥物的多晶型研究所涉及的學(xué)科較廣，有晶體化學(xué)、晶體物理學(xué)、物理化學(xué)、分析化學(xué)、藥物化學(xué)、藥劑學(xué)、藥理學(xué)等。所用的實驗手段也較多，X線單晶體結(jié)構(gòu)分析、X線粉末衍射、紅外光譜、差熱分析、差動掃描熱量法（DSC）、核磁共振法、偏光顯微鏡、電子顯微鏡磁性異向儀（MagneticAnisotropy）、膨脹計（Dilatometer）等。

100五、多晶型的確定藥物的多晶型研究所涉及的學(xué)科較廣，有晶

氯黃丙脲（1975，1977），醋酸己脲（1984），克霉唑（1975），

丙吡胺（1976），吲噌美辛（1978，1985，1986）三普替林（1982，1985），

甲丙氨脂（1973），硝本地平（1977），甲氧丙定（1976，1978，1980），乙酰唑胺（1985），金諾芬（1985），卡嗎西平（1986），二磷酶氯喹（1984），西米替丁（1983），依那普利（1986），勞拉西泮（1985），甲氧氯普胺（1985），奧拉西泮（1985），吡咯昔康（1985），鹽酸普萘洛爾（1985）和尼莫地平（1995）等等，在進行新藥的多晶型研究時，有關(guān)的研究方法值得參考。

70年代以來已發(fā)表的常用藥物的多晶型文獻有：101氯黃丙脲（1975，1977），醋酸己脲（1984）多晶型的確定熔點測定法（Measurementofmeltingpoint）

晶型不同會引起熔點的差異。Kofler熱臺偏光顯微鏡是測定多晶型熔點的常用方法之一。它可以準(zhǔn)確測定晶體的熔點，多晶型轉(zhuǎn)變。如果水合物晶體，以硅油為浸油，在加熱過程中，可以看到水化物結(jié)晶釋放氣泡的現(xiàn)象。我們都知道，一般熔點較高的是穩(wěn)定的晶型。兩種晶型的熔點差距大小，則很難估計出它們之間的穩(wěn)定關(guān)系。如果兩種晶型熔點相差不到1℃時，這兩種晶型在結(jié)晶過程中可以同時析出，兩者的相對穩(wěn)定性較難判別，這對于實際應(yīng)用并無意義。如相差25～50℃，甚至更大時，亞穩(wěn)定型可能較快地向穩(wěn)定型轉(zhuǎn)變；熔點相差25℃以下的亞穩(wěn)定型結(jié)晶可能有較大的利用價值。102多晶型的確定晶型不同會引起熔點的差異。Kofler熱2.熱分析法（Thermalanalysis）

不同晶型的藥物，在溫度的影響下，晶型轉(zhuǎn)變過程加速，且伴有熱效應(yīng)，故可用DTA或DSC研究晶型轉(zhuǎn)變或判定晶型。無味氯霉素常見的有兩種晶型（A型和B型），混有兩種多晶型的無味氯霉素試樣的升溫分析曲線有二個吸熱峰：358K是B型的特征峰，363K是A型的特征峰，冷卻后再升溫（見圖），則只剩下358K一個熔化吸收峰，說明已從混合晶型轉(zhuǎn)化為具有生理活性的B型。

圖無味氯霉素的DSC曲線

實線為第一次升溫的曲線；虛線為第二次升溫的曲線

1032.熱分析法（Thermalanalysis）Summers等人（1970）通過DSC發(fā)現(xiàn)的阿司匹林6種多晶型，DSC曲線見圖：

6種阿司匹林多晶型的DSC曲線，Ⅰ，Ⅱ，Ⅲ，Ⅳ為不同多晶型

值得一提的是，以DTA或DSC研究藥物多晶型時，應(yīng)同時TG（Thermogravimetry，TG），這樣能夠確定產(chǎn)生相變時是否有失重，多晶型相變是不發(fā)生失重的，但溶劑化物去結(jié)晶水或溶劑就一定伴有失重現(xiàn)象。從Shibata對西咪替丁的研究可清楚說明這一點，如圖：104Summers等人（1970）通過DSC發(fā)現(xiàn)的阿司匹林6種多西咪替丁的多晶型分析西米替丁多晶型A和C的熱分析曲線

西米替丁B型及D型的差熱分析及熱重分析曲線實線為B型，虛線為D型105西咪替丁的多晶型分析西米替丁多晶型A和C的熱分析曲線西米替

由圖可見，在150℃附近有一吸收峰，此相當(dāng)于B型和D型各自的熔點，在185℃附近都有一放熱峰，但D型的放熱峰和吸熱峰溫度都略低于B型，說明D型晶體內(nèi)部排列較松散（由兩種多晶型的密度也可得到證明，D型的密度為1.1310g/cm3，B型的密度為1.351g/cm3）。

西咪替丁的多晶型分析106由圖可見，在150℃附近有一吸收峰，此相當(dāng)于B型和D另外，結(jié)晶A在150℃附近的吸收峰大于B型和D型。由TG分析曲線可知，在150℃以下，A型無失重，溫度達200℃以上才出現(xiàn)熱解失重，說明A型晶體的分子排列比B型和D型更為穩(wěn)定。C型在80℃附近的失重吸熱峰為一個西咪替丁脫去一個結(jié)晶水，而80℃以上，C型和A型的DTATG分析曲線完全相同，說明C型脫水后已轉(zhuǎn)變A型，這一點可由紅外光譜及X–射線衍射圖得到證明。西咪替丁的多晶型分析107另外，結(jié)晶A在150℃附近的吸收峰大于B型和D型。由T3.X–射線衍射法

從前述內(nèi)容，我們已經(jīng)清楚當(dāng)將晶體放在一束X-射線中，分子結(jié)構(gòu)和一個晶體的結(jié)構(gòu)效應(yīng)能使X–射線發(fā)生衍射，從衍射的性質(zhì)可以測定晶體的分子結(jié)構(gòu)。接下來，我們重點介紹衍射性質(zhì)的表征，即與衍射性質(zhì)相關(guān)的物理參數(shù)——衍射強度與衍射角。1083.X–射線衍射法從前述內(nèi)容，我們已經(jīng)清楚當(dāng)將晶體放

當(dāng)X-射線（電磁波）射入晶體后，在晶體內(nèi)產(chǎn)生周期性變化的電磁場，迫使晶體內(nèi)原子中的電子和原子核跟著發(fā)生周期振動。原子核的這種振動比電子要弱得多，所以可忽略不計。振動的電子就成為一個發(fā)射新的電磁波波源，以球面波方式往各個方向散發(fā)出頻率相同的電磁波。入射X-射線雖按一定方向射入晶體，但和晶體內(nèi)電子發(fā)生作用后，就由電子向各個方向發(fā)射射線。X–射線衍射法109當(dāng)X-射線（電磁波）射入晶體后，在晶體內(nèi)產(chǎn)生周期性變化當(dāng)波長為λ的X-射線射到這族平面點陣時，每一個平面點陣都對X-射線產(chǎn)生散射

晶體的衍射—Bragg方式

110當(dāng)波長為λ的X-射線射到這族平面點陣時，每一個平面點陣都對X即PP′=QQ′=RR′。根據(jù)光的干涉原理，它們互相加強。并且入射線、散射線和點陣平面的法線在同一平面上。

先考慮任一平面點陣1對X-射線的散射，X-射線射到同一點陣平面的點陣點上，如果入射的X-射線與點陣平面的交角為θ，而散射線在相當(dāng)于平面鏡反射方向上的交角也是θ，則射到相鄰兩個點陣點上的入射線和散射線所經(jīng)過的光程相等。111即PP′=QQ′=RR′。根據(jù)光的干涉原理，它們互相加強。并相鄰兩個平面點陣的間距為d，射到面1和面2上的X-射線的光程差為CB+BD，而CB=BD=dsinθ，即相鄰兩個點陣平面上光程差為2dsinθ。根據(jù)衍射條件，光程差必須是波長λ的整數(shù)倍才能產(chǎn)生衍射。這樣就得到X-射線衍射的基本公式：

這是Bragg衍射公式，θ也稱為衍射角或Bragg角，它隨n不同而異。n是1，2，3……等整數(shù)。此法的方法為：一般用粉末作樣品。用X-射線光譜儀測定X-射線的衍射強度I時，通常用2θ來定角度。所得的X-射線光譜是以I為縱坐標(biāo)，以2θ為橫坐標(biāo)的衍射圖。再考慮整個平面點陣族對X—射線的作用112相鄰兩個平面點陣的間距為d，射到面1和面2上的X-射[例]尼莫地平（Nimodipine，NMD）的兩種多晶型分別為NMDI與NMDII，其粉末X—射線衍射測定如下：工作條件為：Cuka靶，石墨單色器衍射來單色比，高壓50KV，管流1000A，放大倍數(shù)6，掃描速度2/min，NMDI、NMDII的衍射結(jié)果、相對強度見圖與表。X–raydiffractionpatternofNMDIcrystal

X–raydiffractionpatternofNMDIIcrystal

113[例]尼莫地平（Nimodipine，NMD）的兩種多晶型分

X–rayPowderDiffractionDataofPolymorphsforNMD

X-射線衍射圖譜如同人的指紋，衍射線的分布位置和強度有著特征性的規(guī)律114X–rayPowderDiffractionDat4.熱臺偏光顯微鏡

1154.熱臺偏光顯微鏡115

應(yīng)用偏光顯微鏡（polarizingmicroscope）研究透明固體藥物的某些物理性質(zhì)是一種很有用的技術(shù)，它可以分辨藥物晶體和非晶體結(jié)構(gòu)，研究晶體的光學(xué)性質(zhì)，鑒別藥物結(jié)晶測定有無晶體的雙折射（birefringence）特性，裝有熱臺的偏光顯微鏡還可以研究多晶型及其相變，可以準(zhǔn)確、測定晶體的熔點；對于具有各向異性的動植物材料（如纖維蛋白、淀粉粒的結(jié)構(gòu)），具有特殊的鑒定作用。

偏光顯微鏡116應(yīng)用偏光顯微鏡（polarizingmicro

偏光顯微鏡除了含有一般光學(xué)顯微鏡的結(jié)構(gòu)外，最主要的特點是裝有兩個偏光零件，既裝在載物臺下放的起偏鏡（又稱下偏光鏡），和裝在鏡筒中的分析鏡（又稱上偏光鏡）。偏光顯微鏡的類型很多，但其基本結(jié)構(gòu)相似，圖為我國江南光學(xué)儀器廠出品的XPT型偏光顯微鏡。起偏鏡與檢偏鏡（分析鏡）117偏光顯微鏡除了含有一般光學(xué)顯微鏡的結(jié)構(gòu)外，最主要的特

起偏鏡：由人工合成偏光片組成，從光源投射來的普通光線通過起偏鏡后，既稱為振動方向固定的偏光，其振動方向通常以PP表示。下偏光鏡可以轉(zhuǎn)動，以便調(diào)節(jié)其振動方向。

分析鏡：也由人工合成偏光片組成，裝在鏡筒中部，可根據(jù)需要推進或拉出，通常以AA表示。

118起偏鏡：由人工合成偏光片組成，從光源投射來的普通光線

正交偏光鏡的裝置及光學(xué)特點

正交偏光鏡間的消光現(xiàn)象

119正交偏光鏡的裝置及光學(xué)特點

固體藥物的觀測一般是在正交偏光下進行。所謂正交偏光，就是除用下偏光鏡外，再推入上偏光鏡，并使兩偏光鏡的振動方向互相垂直。若把藥物晶體或無定型樣品的載玻片放在載物臺上，可出現(xiàn)不同的光學(xué)現(xiàn)象。在正交偏光鏡間，放非結(jié)晶的試樣載玻片時，視域完全黑暗圖，因為由光源射來的光線經(jīng)反射鏡進入下偏光鏡后，就成為振動方向平行PP的偏光。

正交偏光下觀測固體藥物120固體藥物的觀測一般是在正交偏光下進行。所謂正交偏光，

在正交偏光鏡間呈現(xiàn)全消光的物質(zhì)，如玻璃等；偏光由晶體的晶軸方向射入時，也出現(xiàn)消光現(xiàn)象，其代表化合物有氯化鈉等。結(jié)晶化合物，由于結(jié)晶結(jié)構(gòu)不同和偏光射入時的雙折射作用，在上、下偏光鏡的正交作用下，晶體樣品置于載物臺上旋轉(zhuǎn)360o時，則晶體顯現(xiàn)短暫的隱失和閃亮，晶體隱失時晶體與偏振器振動方向所成的交角稱為消光角，通過不同的消光角，也可決定晶體所屬的晶系。一般四方晶系的對稱消光角近于45o，近于30o和60o的則為六方晶系，Watnabe等用該方法鑒定鹽酸硫胺、溴戊酰尿素、氨芐青霉素等。

結(jié)晶化合物與消光角121在正交偏光鏡間呈現(xiàn)全消光的物質(zhì)，如玻璃等；偏光由晶體

此外，借助于偏光顯微鏡可測藥物晶體的折射率，該參數(shù)也是鑒定藥物晶體及其同質(zhì)多晶型的重要參數(shù)，由于晶體的不同方向折射率不同，顯然只有測定最大雙折射率才有意義。近年來以電子顯微鏡直接觀察晶體結(jié)構(gòu)的技術(shù)發(fā)展迅速，以掃描電子顯微鏡可在熒光屏上從各個角度直接觀察晶體。以上重點介紹了確定多晶型藥物簡便易行的幾種方法。其他常用的方法122此外，借助于偏光顯微鏡可測藥物晶體的折射率，該參數(shù)也

另外，近年來光譜法在多晶型的研究方面也取得了較大的發(fā)展。隨著漫反射池靈敏度的提高，漫反射光譜法在藥物多晶型的研究中起到了越來越重要的作用。HartauerKJ等將傅立葉紅外光譜與漫反射相結(jié)合測定磺胺甲噁唑中兩種晶型的含量。紅外光譜可用于藥物多晶型的定性、定量分析。紅外吸收與晶體中分子之間的排列有關(guān)，所以晶型不同其紅外光譜可能有差異，可以用來鑒定不同晶型。

123另外，近年來光譜法在多晶型的研究方面也取得了較大的發(fā)展

BlackDB等用紅外光譜測定地高辛結(jié)晶度，用來控制制劑的質(zhì)量。同時，利用近紅外區(qū)光譜特征來確證和檢測不同晶型含量的研究也愈來愈多。TudorAM等利用近紅外區(qū)光學(xué)特征測定氯霉素A、B晶型的含量，其測量值和實際值線性關(guān)系良好，其相關(guān)系數(shù)達0.99。有人測定了不同溫度下CNMDR圖譜等。其他常用的方法124BlackDB等用紅外光譜測定地高辛結(jié)晶度，用來控制總而言之，凡能檢測出晶型轉(zhuǎn)變所引起的物理性質(zhì)的差異的方法，就能用作多晶型的測定，如：以膨脹計來測定可可油多晶型的比容變化；以恒溫恒濕方法來研究甲磺地膿水合物的結(jié)晶水含量；通過轉(zhuǎn)型過程熱力學(xué)參數(shù)（ΔH，ΔS與ΔG）的測定，研究轉(zhuǎn)型機制等等。結(jié)束語125總而言之，凡能檢測出晶型轉(zhuǎn)變所引起的物理性質(zhì)的差異的

值得一提的是：制劑學(xué)上往往十分重視藥物從亞穩(wěn)態(tài)轉(zhuǎn)變到熱力學(xué)穩(wěn)定結(jié)構(gòu)的過程對其藥劑學(xué)性質(zhì)的影響，即晶型的轉(zhuǎn)變所帶來的藥劑學(xué)性質(zhì)的轉(zhuǎn)變。如：溶解度、溶出速度、制劑的物理化學(xué)穩(wěn)定性等等，上述兩方面的研究相結(jié)合，往往更有實際意義。結(jié)束語126值得一提的是：制劑學(xué)上往往十分重視藥物從亞穩(wěn)態(tài)轉(zhuǎn)變

第二章藥物的多晶型

（Polymorphismofdrugs）晶型（Crystallization,CrystalStructure）多晶型的形成和分類晶型轉(zhuǎn)換和制備多晶型藥物的理化性質(zhì)多晶型的確定

127第二章藥物的多晶型（Poly一、晶型（Crystallization,CrystalStructure）

1.晶體概念晶體是由原子、分子或離子在空間周期地排列構(gòu)成的固體物質(zhì)。也可以這樣定義：晶體是一種具有長程、三維分子有序的固體。128一、晶型（Crystallization,Crystal物質(zhì)的三種狀態(tài)固體分子間具有強的分子間作用力，互相靠得很近，成為有序度很高的長程三維陣列。液體分子相互相當(dāng)靠近，雖然每個分子的最近鄰的數(shù)目大致相同，但不存在長程有序。氣體分子相互相距很遠互不相關(guān)，不存在任何有序度。129物質(zhì)的三種狀態(tài)固體分子間具有強的分子間作用力，互相靠得很近，2.晶體的特性2.1各向異性：晶體的物理性質(zhì)隨方向而變稱為各向異性。電學(xué)性質(zhì)

石墨電導(dǎo)率的測定，得到了一個使人非常驚奇的結(jié)果。當(dāng)石墨放在某一個方向時，電導(dǎo)率是某一數(shù)值。但是將石墨轉(zhuǎn)動一下后，電導(dǎo)率的值就改變了。換言之，在通常意義上講，石墨的電導(dǎo)率不是一個常數(shù)，它和測量的方向有關(guān)。1302.晶體的特性電學(xué)性質(zhì)石墨電導(dǎo)率的測定，得到了一個使人非常力學(xué)性質(zhì)

人們熟知,固體云母(一種硅酸鹽礦物)很容易被劈為薄片.如果我們試圖于和自然的層形結(jié)構(gòu)不平行的方向折斷云母，那么它就比較牢固了。通過這種方式,云母顯示出其機械強度有極明顯的各向異性。熱學(xué)性質(zhì)

在加熱時，所有物體都膨脹。然而仔細測量固體,膨脹的量隨方向而異。因此，熱膨脹顯示出各向異性。在一些固體中，熱傳導(dǎo)也是各向異性的。晶體的各向異性131力學(xué)性質(zhì)人們熟知,固體云母(一種硅酸鹽礦物)很容易被劈為晶體的各向異性光學(xué)性質(zhì)

如果一束光線入射到一塊方解石(天然存在的碳酸鈣)上，則折射光實際上有兩束而不是一束，這種現(xiàn)象稱為雙折射。許多半透明物體都有這種現(xiàn)象。兩束折射光中只有—束遵守Snell折射定律，這一束稱為正常光，另一束異常光則不遵守Sne11定律。再者，這兩束光的偏振面是不同的，而且光線在物體中的速度隨著它在礦物中傳播的方向而異。這是固態(tài)中光學(xué)各向異性的一個例子。132晶體的各向異性6磁學(xué)性質(zhì)

在室溫能自動磁化的物質(zhì)稱為鐵磁體。鐵是鐵磁體的一個普通的例子。通過一定的處理可以使鐵喪失磁性或使它的自動磁化度增加，將一塊沒有磁化的鐵放在通電的線圈中它可以重新被磁化。進一步的實驗證明，使鐵（或鐵磁體）磁化所需能量和物體與線圈的相對朝向有關(guān)。在某些方向，鐵磁體比在其他方向更為磁化，即這些物質(zhì)有磁學(xué)各向異性。晶體的各向異性133磁學(xué)性質(zhì)在室溫能自動磁化的物質(zhì)稱為鐵磁體。鐵是鐵磁體的一

對固態(tài)的性狀研究的愈多，愈發(fā)現(xiàn)各向異性這一一般的現(xiàn)象是一個規(guī)律而不是一個例外。一般來