波動性高血糖與糖尿病并發(fā)癥課件講義

糖尿病IGT正常人群220180160140120100123200血漿葡萄糖(mg/dL)進餐后時間(小時)HarrisMI,DiabCare1993;16:642-52240NGT不同代謝狀態(tài)的血糖波動情況不同糖尿病IGT正常人群22018016014012010012內(nèi)容波動性高血糖加重大血管及微血管的損害波動性高血糖的產(chǎn)生及監(jiān)測方法臨床中造成波動性高血糖的主要原因拜唐蘋：消峰不出谷，減輕血糖波動，減少心血管事件內(nèi)容波動性高血糖加重大血管及微血管的損害基礎(chǔ)研究顯示：波動性高血糖

較穩(wěn)定性高血糖更能增強PKC活性QuagliaroL,etal.Diabetes52:2795-2804,20030100200300400500600正常血糖穩(wěn)定性高血糖波動性高血糖PKC活性相對百分率（％）時間（天）０７１４***

P<0.01

與穩(wěn)定性高血糖比較

基礎(chǔ)研究顯示：波動性高血糖

較穩(wěn)定性高血糖更能增強PKC活性硝基酪氨酸（14天）濃度(microM)0.0無PJ34有PJ34基礎(chǔ)研究顯示：波動性高血糖較穩(wěn)定性高血糖更能激活氧化應(yīng)激（ROS）正常血糖穩(wěn)定性高血糖波動性高血糖Piconi,L.JThrombHaemost.2004Aug;2(8):1453-9.硝基酪氨酸（14天）濃度(microM)0.00.10.20ICAM-1（14天）0.8無PJ34有PJ34濃度ng/mlNGHGH/LGt0基礎(chǔ)研究顯示：波動性高血糖較穩(wěn)定性

高血糖明顯增加粘附分子（ICAM-1）的表達Piconi,L.JThrombHaemost.2004Aug;2(8):1453-9.ICAM-1（14天）0.8無PJ34有0100200300400500600700800900正常血糖高血糖間歇性高血糖相對百分率（%）對照組BIMI-I組LY379196組QuagliaroL,etal.Diabetes52:2795-2804,2003基礎(chǔ)研究顯示：波動性高血糖

較穩(wěn)定性高血糖更能促進細胞凋亡14天：波動性高血糖增加半胱天冬酶3（Caspase3）0100200300400500600700800900正常QuagliaroL,etal.Diabetes52:2795-2804,2003相對百分率（%）50100150200250正常血糖高血糖正常血糖/高血糖BIMI-I組LY379196組無抑制劑組14天：波動性高血糖增加p67phox表達基礎(chǔ)研究顯示：波動性高血糖

較穩(wěn)定性高血糖增加NAD(P)H氧化酶表達QuagliaroL,etal.Diabetes5波動性高血糖加重內(nèi)皮功能功能的損害JClinEndocrinolMetab.2005Dec20;Shimabukuro,M.etal.JClinEndocrinolMetab.2005Dec20;[Epubaheadofprint]臨床研究顯示：波動性高血糖，減少前臂血流波動性高血糖加重內(nèi)皮功能功能的損害JClinEndocrTemelkova-KurktschievTetal,DiabetesCare2000;23:1830–-5.75.8-11.6Postchallengeglucosespikes(mmol/l)0.70.750.80.850.90.95HbAc1%(%)5.2-5.35.4-5.75.8-11.6波動性高血糖加速動脈粥樣硬化的發(fā)展餐后葡萄糖峰值（spikes)與IMT正相關(guān)Temelkova-KurktschievTetal,波動性高血糖可預(yù)測T2DM的微血管病變危險Gimeno-OrnaJA,JDiabetesComplications,2003,17(2):78-81.130例2型糖尿病患者（無視網(wǎng)膜病變）平均隨訪時間5.2年后，視網(wǎng)膜病變患病率為36.2%在不同血糖水平下，F(xiàn)PG變異性均與視網(wǎng)膜病變高度相關(guān)(P=0.001)

FPG變異性預(yù)測2型糖尿病發(fā)生視網(wǎng)膜病變的危險因素波動性高血糖可預(yù)測T2DM的微血管病變危險Gimeno-Or波動性高血糖，

加重T2DM大血管死亡危險Muggeo,M.etal.Circulation.1997;96:1750-1754.)FPG-CV與T2DM患者心血管死亡危險正相關(guān)波動性高血糖，

加重T2DM大血管死亡危險Muggeo,M波動性高血糖危害更強的可能原因長期暴露于穩(wěn)定高血糖環(huán)境中，可使細胞調(diào)節(jié)機制產(chǎn)生適應(yīng)性變化而波動性高血糖抑制了這種適應(yīng)性的產(chǎn)生，使高糖毒性增強。李赟等國外醫(yī)學(xué)內(nèi)分泌學(xué)分冊2004，24(6):400-1波動性高血糖危害更強的可能原因長期暴露于穩(wěn)定高血糖環(huán)境中，可波動性高血糖

通過急、慢性作用加重血管損害急性作用瞬時葡萄糖高峰(spikes)與血糖波動幅度（excursion）引起動脈壁急性損害經(jīng)氧化應(yīng)激的直接毒性作用慢性作用

升高HbA1C和AGE、水平代謝紊亂長期作用引起動脈粥樣硬化波動性高血糖

通過急、慢性作用加重血管損害引起血管損害的氧化應(yīng)激機制細胞漿高血糖ROS↑

PARP↑細胞核磷酸甘油醛脫氫酶GAPDH↓

AGE形成↑己糖胺通路活性↑血管并發(fā)癥多元醇通路活性↑

PKC激活NF-κB↑AdaptedfrompresentationofMichaelBrownlee,64thADA,2004線粒體引起血管損害的氧化應(yīng)激機制細胞漿高血糖ROS↑PARP↑細細胞內(nèi)氧化應(yīng)激

最終導(dǎo)致代謝異常及心血管事件AntonioCeriello，ATVB.2004;24:816營養(yǎng)過量攝入缺乏運動細胞內(nèi)葡萄糖和FFA超載線粒體內(nèi)氧化應(yīng)激內(nèi)皮細胞受損肌肉、脂肪組織胰島素抵抗2型糖尿病(DM)β細胞胰島素分泌減少代謝綜合征心血管事件糖耐量低減(IGT)細胞內(nèi)氧化應(yīng)激

最終導(dǎo)致代謝異常及心血管事件Antonio內(nèi)容波動性高血糖加重大血管及微血管的損害波動性高血糖的產(chǎn)生及監(jiān)測方法臨床中造成波動性高血糖的主要原因拜唐蘋：消峰不出谷，減輕血糖波動，減少心血管事件內(nèi)容波動性高血糖加重大血管及微血管的損害人類進化－進食方式改變少食多餐一日三餐人類進化－進食方式改變少食多餐一日三餐血糖正常波動依賴完善的調(diào)節(jié)機制TargetBGrangeCarbohydratemetabolism(glucose/)otherhormones(noise)insulinBloodglucose(BG)levelpancreas

continuousdeterministicfastdynamics(glucosesettle1-2hoursaftermeal)CHD2002,Uni.BritishColumbia,Vancouver,CanadaExploringtheDecisionRegioninManagementofDiabetesMellitusL.Santoso&I.M.Y.Mareels,UniversityofMelbourne血糖正常波動依賴完善的調(diào)節(jié)機制TargetCarbohydr波動性高血糖的產(chǎn)生原因受進食的影響，正常人體也會產(chǎn)生血糖波動，但在精密的人體血糖調(diào)控機制下，波動幅度較小，不會對人體產(chǎn)生損害2型糖尿病患者，由于血糖調(diào)節(jié)機制受損，血糖波動明顯增強，對人體帶來嚴(yán)重?fù)p害陸菊明等國外醫(yī)學(xué)內(nèi)分泌學(xué)分冊2005，25(3):169-73波動性高血糖的產(chǎn)生原因受進食的影響，正常人體也會產(chǎn)生血糖波動反映血糖暴露的指標(biāo)反映血糖暴露的指標(biāo)HbA1c（均值）－平均血糖血糖儀14/30天平均值反映血糖暴露的指標(biāo)反映血糖暴露的指標(biāo)血糖暴露血糖波動≠血糖暴露血糖波動≠目前反映血糖波動的指標(biāo)及監(jiān)測手段血糖水平的標(biāo)準(zhǔn)差（SD）葡萄糖高峰（spikes)空腹血糖變異系數(shù)（FPG-CV）SMBG監(jiān)測CGMS監(jiān)測目前反映血糖波動的指標(biāo)及監(jiān)測手段血糖水平的標(biāo)準(zhǔn)差（SD）HbA1c與血糖波動血糖血糖HbA1c7.5%HbA1c7.5%TimeDelPratoS.1999患者

A患者BHbA1c與血糖波動血糖血糖HbA1cHbA1cTimeD不同程度的SD：HbA1c水平相同上圖：HbA1c=6.6%，SD=20mg/dl(1.1mmol)下圖：HbA1c=6.7%，SD=61mg/dl(3.4mmol)R.Derretal:DiabetesCare,26:2728-33,2003不同程度的SD：HbA1c水平相同上圖：HbA1c=一日的血糖變動情況血糖暴露（均值）血糖波動血糖暴露和血糖波動一日的血糖變動情況血糖暴露（均值）血糖波動血糖暴露和血糖SMBG監(jiān)測顯示：血糖的SD與HbA1c無關(guān)R.Derretal:DiabetesCare,26:2728-33,2003HbA1c與血糖SD無關(guān)，僅與血糖均值有關(guān)SMBG監(jiān)測顯示：血糖的SD與HbA1c無關(guān)R.Derr監(jiān)測血糖波動的動態(tài)血糖監(jiān)測系統(tǒng)（CGMS）工作原理：CGMS感應(yīng)探測頭置于腹部皮下，組織間液的葡萄糖滲透到探測頭內(nèi)的半透膜，與葡萄糖氧化酶反應(yīng)生成過氧化氫(H2O2)H2O2氧化分解產(chǎn)生電信號,探測頭中的微電極將此電信號傳輸?shù)奖O(jiān)測記錄器數(shù)據(jù)經(jīng)軟件分析系統(tǒng)(CGMSsoftware310)處理,而顯示血糖水平的變化CGMS每5min監(jiān)測、記錄組織間液葡萄糖濃度,監(jiān)測范圍212～2212mmol/L(40～400mg/dl)目前用于1型糖尿病的血糖監(jiān)測YuM.etal.ChineseJournalofClinicalRehabilitation2005，9（3）：233-235監(jiān)測血糖波動的動態(tài)血糖監(jiān)測系統(tǒng)（CGMS）工作原理：YuMCGMS與SMBG比較

應(yīng)用于T2DM的血糖監(jiān)測顯示良好的相關(guān)性王先令、陸菊明、潘長玉,等軍醫(yī)進修學(xué)院學(xué)報2005,26(1)CGMS與SMBG比較

應(yīng)用于T2DM的血糖監(jiān)測顯示良好的相CGMS監(jiān)測顯示：

T2DM較正常人血糖波動顯著YuM.etal.ChineseJournalofClinicalRehabilitation2005，9（3）：233-235T2DM組正常人組CGMS監(jiān)測顯示：

T2DM較正常人血糖波動顯著YuM.e內(nèi)容波動性高血糖加重大血管及微血管的損害波動性高血糖的產(chǎn)生及監(jiān)測方法臨床中造成波動性高血糖的主要原因拜唐蘋：消峰不出谷，減輕血糖波動，減少心血管事件內(nèi)容波動性高血糖加重大血管及微血管的損害原因一餐后高血糖并顯著增加心血管疾病危險原因一影響血糖波動的主要因素：

不正常的餐后高血糖ShanghaiDiabetesInstitute時間血糖(mmol/l)T2DM(n=20)Non-DM(n=20)影響血糖波動的主要因素：

不正常的餐后高血糖Shanghai餐后高血糖加重血糖波動，增加心血管危險Q.Qiao,etal.Diabetologia(2003)46[Suppl1]:M17–M21單純餐后高血糖較混合性高血糖、單純空腹血糖受損，更能增加心血管死亡率餐后高血糖加重血糖波動，增加心血管危險Q.Qiao,et

應(yīng)當(dāng)關(guān)注餐后血糖

-----monitoringofbloodglucosepreferablyshouldbeorientedtowardfastingorpostprandialvaluesaccordingtothelevelofglycemiccontrol.－－應(yīng)根據(jù)血糖的控制情況，決定在血糖監(jiān)測方案中，以空腹或餐后血糖何種指標(biāo)為優(yōu)先檢測指標(biāo)。EricRenard,TheAmericanJournalofMedicine(2005)Vol118(9A),12S–19SSMBG全球共識

應(yīng)當(dāng)關(guān)注餐后血糖

-----monitoringof高血糖氧化應(yīng)激血栓形成粘附分子表達內(nèi)皮功能失調(diào)動脈粥樣硬化早餐中餐晚餐CerielloA.Diabetologia.2003Mar;46Suppl1:M9-16甘油三酯升高LDL氧化Ⅶa因子活化餐后高血糖加重內(nèi)皮功能失調(diào)促進動脈粥樣硬化病變的發(fā)生和進展高血糖氧化應(yīng)激血栓形成粘附分子表達內(nèi)皮功能失調(diào)動脈粥樣硬化早臨床研究顯示：餐后高血糖加重內(nèi)皮功能障礙NGTIGTDM肱動脈血流介導(dǎo)的血管擴張功能

(%)肱動脈血流介導(dǎo)的血管擴張功能

(%)血糖水平(mg/dL)86420121086420–2250200150100500

空腹

1hour 2hours

空腹 1hour 2hours

0 100 200 300 400血糖水平(mg/dL)KawanoH,etal.JAmCollCardiol1999;34:146–54.負(fù)荷后高血糖減弱肱動脈血流介導(dǎo)的血管擴張功能臨床研究顯示：餐后高血糖加重內(nèi)皮功能障礙NGT肱動脈肱動脈臨床研究發(fā)現(xiàn)：

餐后高血糖促進支架術(shù)后的再狹窄（%）餐后高血糖促進冠心病支架置入后的新生血管內(nèi)膜增殖NakamuraN，CirJ.2003;67:61-67介入治療后再狹窄發(fā)生情況出現(xiàn)病變需接受再血管化的情況臨床研究發(fā)現(xiàn)：

餐后高血糖促進支架術(shù)后的再狹窄（%）餐后高血餐后高血糖增加心血管死亡危險TuomilehtoJ.DiabetesCare.2003Mar;26

(3):688-96.4321043210樣本人數(shù)(x1,000)

0 2 4 6 8 10 12 14 16OGTT2-hour血糖(mmol/L)相對危險DECODE研究OGTT2小時血糖與心血管死亡危險強相關(guān)此張的“綠柱子”取消餐后高血糖增加心血管死亡危險TuomilehtoJ.Di原因二因胰島素和降糖藥使用不當(dāng)引發(fā)的低血糖

原因二Hypoglyeemiaindiabetes

CryerPEetal.DiabetesCare.2003June;26（6）:1902-1910.

一次嚴(yán)重的醫(yī)源性低血糖或由此誘發(fā)的心血管事件可能會抵消一生維持血糖在正常范圍所帶來的益處。Hypoglyeemiaindiabetes

Cryer低血糖甚至比高血糖的危害更大低血糖甚至比高血糖的危害更大低血糖導(dǎo)致神經(jīng)缺糖性損害低血糖影響大腦能量供應(yīng)、導(dǎo)致自主神經(jīng)代償性反應(yīng)和神經(jīng)缺糖性腦損害糖尿病患者產(chǎn)生低血糖，其神經(jīng)損害遠較非糖尿病患者為多，且損害程度較重嚴(yán)重低血糖時，由于氨基酸脫氨基形成氨離子、代謝性酸消耗增加及乳酸形成減少，使腦內(nèi)pH值增加，并引起嗜酸性神經(jīng)元細胞死亡張靜等中華中西醫(yī)雜志2005.第6卷第9期

低血糖導(dǎo)致神經(jīng)缺糖性損害低血糖影響大腦能量供應(yīng)、導(dǎo)致自主神經(jīng)反復(fù)低血糖損害自主神經(jīng)功能Heller&CryerDiabetes1991;40:223-26.反復(fù)低血糖損害自主神經(jīng)功能Heller&CryerD糾正低血糖僅能部分恢復(fù)機體調(diào)節(jié)反應(yīng)Fanellietal.Diabetes1993;42:1683-89糾正低血糖僅能部分恢復(fù)機體調(diào)節(jié)反應(yīng)Fanellietal低血糖導(dǎo)致胰島功能衰竭研究發(fā)現(xiàn)：持續(xù)的低血糖能夠誘發(fā)體外培養(yǎng)的大鼠胰島及單純B細胞程序性死亡，其分子機制主要是低血糖大規(guī)模上調(diào)凋亡基因c-myc的轉(zhuǎn)錄與表達，進而引發(fā)cas-pase依賴型的程序性死亡，低血糖同樣能夠誘導(dǎo)小鼠胰島瘤細胞發(fā)生程序性死亡MarkCasteeleetal.ProlongedandBiophysicalResearchCommunica-tions，2003，312:937-944.低血糖導(dǎo)致胰島功能衰竭研究發(fā)現(xiàn)：持續(xù)的低血糖能夠誘發(fā)體外低血糖在心臟方面的可能后果VincentMcAulay,BrianM.Frier愛丁堡皇家醫(yī)院低血糖在心臟方面的可能后果VincentMcAulay,DCCT和UKPDS:

強化血糖治療有效，但是以低血糖為代價DCCT(1型糖尿病)UKPDS(2型糖尿病)發(fā)生1次或1次以上嚴(yán)重低血糖的患者比例（%）

1orMoreMajorEpisodes研究期間HbA1C水平(%)100806040200567891011121314次/100病人年54321003691215隨機化后時間（年）強化組常規(guī)組強化組常規(guī)組DCCTResearchGroup.Diabetes1997;46:271-286UKPDSGroup(33).Lancet1998;

352:837-853DCCT和UKPDS:

強化血糖治療有效，但是以低血糖為代價HbA1c(%)UKPDS33:低血糖是治療達標(biāo)的主要障礙Rateofseverehypoglycaemia

per100patientyears010203040506070809010066.577.588.599.51010.51111.51212.5ConventionalIntensiveUKPDS33:Lancet1998;352:837–53HbA1c(%)UKPDS33:低血糖是治療達標(biāo)的主要內(nèi)容波動性高血糖加重大血管及微血管的損害波動性高血糖的產(chǎn)生及監(jiān)測方法臨床中造成波動性高血糖的主要原因拜唐蘋：消峰不出谷，減輕血糖波動，減少心血管事件內(nèi)容波動性高血糖加重大血管及微血管的損害高血糖的治療目的：

降低高血糖、防止低血糖高血糖的治療目的：

降低高血糖、防止低血糖糖尿病治療的平衡之道有效安全糖尿病治療的平衡之道有效安全拜唐蘋治療前Zick,AcarboseFibel2001時間血糖水平(mg/dl)11mmol/l7,4mmol/l持續(xù)性血糖監(jiān)測:拜唐蘋3x50mg/日治療7周前后比較拜唐蘋降糖治療-消峰不出谷拜唐蘋治療前Zick,AcarboseFibel20治療時間（月）01224364860HbA1/HbA1c[%]456789101112HbA1

HbA1c

負(fù)荷后2小時血糖空腹血糖75100125150175200225250275300325350血糖[mmol/l];mean±SDMertesG..DiabetesResClinPract.2001;52(3):193-204拜唐蘋

5年隨訪研究顯著降低2型糖尿病患者糖代謝指標(biāo)

拜唐蘋平穩(wěn)降糖，無繼發(fā)失效治療時間（月）01224364860HbA1/HbA1cIDF2003:Diabetes&Metabolism29,4S428CochraneReview：拜唐蘋顯著降低各項糖代謝指標(biāo)薈萃分析空腹負(fù)荷后胰島素(pmol/l)-40.0,-23.01412-41.5HbA1c

(%)-0.93,-0.6395%CI22納入研究數(shù)kg;kg/m2與安慰劑相比-0.8-54.4,-36.6-8.4,7.4空腹負(fù)荷后血糖(mg/dl)2217-27.4,-16.2-21.8-45.6-0.5體重(kg)BMI(kg/m2)-0.48,0.21-0.46,-0.18148-0.32-0.5-0.4-0.3-0.2-0.1-0.14-1.0-0.8-0.6-0.4-0.2%-50-40-30-20-10mg/dl;pmol/l-0.0-0.0-0IDF2003:Diabetes&Metabolis拜唐蘋從最上游階段，阻斷高血糖的危害AntonioCeriello,ATVB.2004;24:816AntonioCeriello,EASD2004/CamilloGolgilecture拜唐蘋從最上游階段，阻斷高血糖的危害AntonioCer臨床研究證實：拜唐蘋減少IGT個體hs-CRP水平拜唐蘋組與安慰劑相比，*p<0.01陸菊明等，中華內(nèi)分泌代謝雜志；2003;19(4):254-256拜唐蘋

（150mg/d）16周臨床研究證實：拜唐蘋組與安慰劑相比，*p<0.01陸菊明等，RudowskyGetal,HormMetabolResearch2004;36:630-638臨床研究證實：拜唐蘋?改善餐后高血糖，降低NF-kB的活性

0—50—100—150P=0.045再訪再訪初訪初訪[%]安慰劑拜唐蘋?δRudowskyGetal,HormMetabol臨床研究證實：拜唐蘋?

改善餐后高血糖，降低纖維蛋白原水平拜唐蘋?與安慰劑的差異(delta)TschoepeD,ADA2004纖維蛋白原濃度（mg/dl)—140—120—100—80—60—40—20

0空腹血糖餐后2小時血糖P=0.013P=0.13-137.3-73.3臨床研究證實：拜唐蘋?

改善餐后高血糖，降低纖維蛋白原水平拜50100150200Fasting2hours3hoursGlucose(mg/dl)TimeAcarbosePlacebo*p<0.0011vsFasting,0.0001vs.Acarbose**p=0.0028vs.Fasting***0246810Fasting2hours3hoursFMD(%)TimeAcarbosePlacebo*p=0.049vsFasting,0.0012vs.Placebo*臨床研究證實：拜唐蘋改善IGT人群的內(nèi)皮功能Wascheretal.ESC200450100150200Fasting2hours3hou臨床研究證實：

拜唐蘋降低T2DM餐后血糖峰值，

同時減小血糖波動，改善血管內(nèi)皮功能時間（分鐘）***

P<0.01vscontrolShimabukuro,M.etal.JClinEndocrinolMetab.2005Dec20;[Epubaheadofprint]臨床研究證實：

拜唐蘋降低T2DM餐后血糖峰值，

同時減拜唐蘋：降低IGT人群心血管事件發(fā)生率91%

p=0.0226心肌梗死34%

p=0.0059高血壓49%

p=0.0326任一心血管事件ChiassonJLetal.JAMA.2003Jul23;290(4):486-94.STOPNIDDM拜唐蘋：降低IGT人群91% p=0.0226心累積發(fā)生率(%)043215隨機分組后的時間阿卡波糖安慰劑543210拜唐蘋：降低IGT人群心血管事件首次發(fā)生率Logrankp=0.04STOPNIDDMChiassonJLetal.JAMA2003;290:486–94累積發(fā)生率(%)043215隨機分組后的時間阿卡波糖安慰劑拜唐蘋：降低T2DM患者心血管事件發(fā)生率HanefeldMetal.EurHeartJ.2004Jan;25(1):10-6.–70–60–50–40–30–20–100發(fā)病危險(%)心肌梗死任一心血管事件-35%-64%P=0.012P=0.0061拜唐蘋：降低T2DM患者HanefeldMetal.使用時，直接刪除本頁！精品課件，你值得擁有！精品課件，你值得擁有！使用時，直接刪除本頁！精品課件，你值得擁有！精品課件，你值得使用時，直接刪除本頁！精品課件，你值得擁有！精品課件，你值得擁有！使用時，直接刪除本頁！精品課件，你值得擁有！精品課件，你值得總結(jié)波動性高血糖加重大血管及微血管的損害波動性高血糖的產(chǎn)生及監(jiān)測方法臨床中造成波動性高血糖的主要原因拜唐蘋：消峰不出谷，減輕血糖波動，減少心血管事件總結(jié)波動性高血糖加重大血管及微血管的損害糖尿病IGT正常人群220180160140120100123200血漿葡萄糖(mg/dL)進餐后時間(小時)HarrisMI,DiabCare1993;16:642-52240NGT不同代謝狀態(tài)的血糖波動情況不同糖尿病IGT正常人群22018016014012010012內(nèi)容波動性高血糖加重大血管及微血管的損害波動性高血糖的產(chǎn)生及監(jiān)測方法臨床中造成波動性高血糖的主要原因拜唐蘋：消峰不出谷，減輕血糖波動，減少心血管事件內(nèi)容波動性高血糖加重大血管及微血管的損害基礎(chǔ)研究顯示：波動性高血糖

較穩(wěn)定性高血糖更能增強PKC活性QuagliaroL,etal.Diabetes52:2795-2804,20030100200300400500600正常血糖穩(wěn)定性高血糖波動性高血糖PKC活性相對百分率（％）時間（天）０７１４***

P<0.01

與穩(wěn)定性高血糖比較

基礎(chǔ)研究顯示：波動性高血糖

較穩(wěn)定性高血糖更能增強PKC活性硝基酪氨酸（14天）濃度(microM)0.0無PJ34有PJ34基礎(chǔ)研究顯示：波動性高血糖較穩(wěn)定性高血糖更能激活氧化應(yīng)激（ROS）正常血糖穩(wěn)定性高血糖波動性高血糖Piconi,L.JThrombHaemost.2004Aug;2(8):1453-9.硝基酪氨酸（14天）濃度(microM)0.00.10.20ICAM-1（14天）0.8無PJ34有PJ34濃度ng/mlNGHGH/LGt0基礎(chǔ)研究顯示：波動性高血糖較穩(wěn)定性

高血糖明顯增加粘附分子（ICAM-1）的表達Piconi,L.JThrombHaemost.2004Aug;2(8):1453-9.ICAM-1（14天）0.8無PJ34有0100200300400500600700800900正常血糖高血糖間歇性高血糖相對百分率（%）對照組BIMI-I組LY379196組QuagliaroL,etal.Diabetes52:2795-2804,2003基礎(chǔ)研究顯示：波動性高血糖

較穩(wěn)定性高血糖更能促進細胞凋亡14天：波動性高血糖增加半胱天冬酶3（Caspase3）0100200300400500600700800900正常QuagliaroL,etal.Diabetes52:2795-2804,2003相對百分率（%）50100150200250正常血糖高血糖正常血糖/高血糖BIMI-I組LY379196組無抑制劑組14天：波動性高血糖增加p67phox表達基礎(chǔ)研究顯示：波動性高血糖

較穩(wěn)定性高血糖增加NAD(P)H氧化酶表達QuagliaroL,etal.Diabetes5波動性高血糖加重內(nèi)皮功能功能的損害JClinEndocrinolMetab.2005Dec20;Shimabukuro,M.etal.JClinEndocrinolMetab.2005Dec20;[Epubaheadofprint]臨床研究顯示：波動性高血糖，減少前臂血流波動性高血糖加重內(nèi)皮功能功能的損害JClinEndocrTemelkova-KurktschievTetal,DiabetesCare2000;23:1830–-5.75.8-11.6Postchallengeglucosespikes(mmol/l)0.70.750.80.850.90.95HbAc1%(%)5.2-5.35.4-5.75.8-11.6波動性高血糖加速動脈粥樣硬化的發(fā)展餐后葡萄糖峰值（spikes)與IMT正相關(guān)Temelkova-KurktschievTetal,波動性高血糖可預(yù)測T2DM的微血管病變危險Gimeno-OrnaJA,JDiabetesComplications,2003,17(2):78-81.130例2型糖尿病患者（無視網(wǎng)膜病變）平均隨訪時間5.2年后，視網(wǎng)膜病變患病率為36.2%在不同血糖水平下，F(xiàn)PG變異性均與視網(wǎng)膜病變高度相關(guān)(P=0.001)

FPG變異性預(yù)測2型糖尿病發(fā)生視網(wǎng)膜病變的危險因素波動性高血糖可預(yù)測T2DM的微血管病變危險Gimeno-Or波動性高血糖，

加重T2DM大血管死亡危險Muggeo,M.etal.Circulation.1997;96:1750-1754.)FPG-CV與T2DM患者心血管死亡危險正相關(guān)波動性高血糖，

加重T2DM大血管死亡危險Muggeo,M波動性高血糖危害更強的可能原因長期暴露于穩(wěn)定高血糖環(huán)境中，可使細胞調(diào)節(jié)機制產(chǎn)生適應(yīng)性變化而波動性高血糖抑制了這種適應(yīng)性的產(chǎn)生，使高糖毒性增強。李赟等國外醫(yī)學(xué)內(nèi)分泌學(xué)分冊2004，24(6):400-1波動性高血糖危害更強的可能原因長期暴露于穩(wěn)定高血糖環(huán)境中，可波動性高血糖

通過急、慢性作用加重血管損害急性作用瞬時葡萄糖高峰(spikes)與血糖波動幅度（excursion）引起動脈壁急性損害經(jīng)氧化應(yīng)激的直接毒性作用慢性作用

升高HbA1C和AGE、水平代謝紊亂長期作用引起動脈粥樣硬化波動性高血糖

通過急、慢性作用加重血管損害引起血管損害的氧化應(yīng)激機制細胞漿高血糖ROS↑

PARP↑細胞核磷酸甘油醛脫氫酶GAPDH↓

AGE形成↑己糖胺通路活性↑血管并發(fā)癥多元醇通路活性↑

PKC激活NF-κB↑AdaptedfrompresentationofMichaelBrownlee,64thADA,2004線粒體引起血管損害的氧化應(yīng)激機制細胞漿高血糖ROS↑PARP↑細細胞內(nèi)氧化應(yīng)激

最終導(dǎo)致代謝異常及心血管事件AntonioCeriello，ATVB.2004;24:816營養(yǎng)過量攝入缺乏運動細胞內(nèi)葡萄糖和FFA超載線粒體內(nèi)氧化應(yīng)激內(nèi)皮細胞受損肌肉、脂肪組織胰島素抵抗2型糖尿病(DM)β細胞胰島素分泌減少代謝綜合征心血管事件糖耐量低減(IGT)細胞內(nèi)氧化應(yīng)激

最終導(dǎo)致代謝異常及心血管事件Antonio內(nèi)容波動性高血糖加重大血管及微血管的損害波動性高血糖的產(chǎn)生及監(jiān)測方法臨床中造成波動性高血糖的主要原因拜唐蘋：消峰不出谷，減輕血糖波動，減少心血管事件內(nèi)容波動性高血糖加重大血管及微血管的損害人類進化－進食方式改變少食多餐一日三餐人類進化－進食方式改變少食多餐一日三餐血糖正常波動依賴完善的調(diào)節(jié)機制TargetBGrangeCarbohydratemetabolism(glucose/)otherhormones(noise)insulinBloodglucose(BG)levelpancreas

continuousdeterministicfastdynamics(glucosesettle1-2hoursaftermeal)CHD2002,Uni.BritishColumbia,Vancouver,CanadaExploringtheDecisionRegioninManagementofDiabetesMellitusL.Santoso&I.M.Y.Mareels,UniversityofMelbourne血糖正常波動依賴完善的調(diào)節(jié)機制TargetCarbohydr波動性高血糖的產(chǎn)生原因受進食的影響，正常人體也會產(chǎn)生血糖波動，但在精密的人體血糖調(diào)控機制下，波動幅度較小，不會對人體產(chǎn)生損害2型糖尿病患者，由于血糖調(diào)節(jié)機制受損，血糖波動明顯增強，對人體帶來嚴(yán)重?fù)p害陸菊明等國外醫(yī)學(xué)內(nèi)分泌學(xué)分冊2005，25(3):169-73波動性高血糖的產(chǎn)生原因受進食的影響，正常人體也會產(chǎn)生血糖波動反映血糖暴露的指標(biāo)反映血糖暴露的指標(biāo)HbA1c（均值）－平均血糖血糖儀14/30天平均值反映血糖暴露的指標(biāo)反映血糖暴露的指標(biāo)血糖暴露血糖波動≠血糖暴露血糖波動≠目前反映血糖波動的指標(biāo)及監(jiān)測手段血糖水平的標(biāo)準(zhǔn)差（SD）葡萄糖高峰（spikes)空腹血糖變異系數(shù)（FPG-CV）SMBG監(jiān)測CGMS監(jiān)測目前反映血糖波動的指標(biāo)及監(jiān)測手段血糖水平的標(biāo)準(zhǔn)差（SD）HbA1c與血糖波動血糖血糖HbA1c7.5%HbA1c7.5%TimeDelPratoS.1999患者

A患者BHbA1c與血糖波動血糖血糖HbA1cHbA1cTimeD不同程度的SD：HbA1c水平相同上圖：HbA1c=6.6%，SD=20mg/dl(1.1mmol)下圖：HbA1c=6.7%，SD=61mg/dl(3.4mmol)R.Derretal:DiabetesCare,26:2728-33,2003不同程度的SD：HbA1c水平相同上圖：HbA1c=一日的血糖變動情況血糖暴露（均值）血糖波動血糖暴露和血糖波動一日的血糖變動情況血糖暴露（均值）血糖波動血糖暴露和血糖SMBG監(jiān)測顯示：血糖的SD與HbA1c無關(guān)R.Derretal:DiabetesCare,26:2728-33,2003HbA1c與血糖SD無關(guān)，僅與血糖均值有關(guān)SMBG監(jiān)測顯示：血糖的SD與HbA1c無關(guān)R.Derr監(jiān)測血糖波動的動態(tài)血糖監(jiān)測系統(tǒng)（CGMS）工作原理：CGMS感應(yīng)探測頭置于腹部皮下，組織間液的葡萄糖滲透到探測頭內(nèi)的半透膜，與葡萄糖氧化酶反應(yīng)生成過氧化氫(H2O2)H2O2氧化分解產(chǎn)生電信號,探測頭中的微電極將此電信號傳輸?shù)奖O(jiān)測記錄器數(shù)據(jù)經(jīng)軟件分析系統(tǒng)(CGMSsoftware310)處理,而顯示血糖水平的變化CGMS每5min監(jiān)測、記錄組織間液葡萄糖濃度,監(jiān)測范圍212～2212mmol/L(40～400mg/dl)目前用于1型糖尿病的血糖監(jiān)測YuM.etal.ChineseJournalofClinicalRehabilitation2005，9（3）：233-235監(jiān)測血糖波動的動態(tài)血糖監(jiān)測系統(tǒng)（CGMS）工作原理：YuMCGMS與SMBG比較

應(yīng)用于T2DM的血糖監(jiān)測顯示良好的相關(guān)性王先令、陸菊明、潘長玉,等軍醫(yī)進修學(xué)院學(xué)報2005,26(1)CGMS與SMBG比較

應(yīng)用于T2DM的血糖監(jiān)測顯示良好的相CGMS監(jiān)測顯示：

T2DM較正常人血糖波動顯著YuM.etal.ChineseJournalofClinicalRehabilitation2005，9（3）：233-235T2DM組正常人組CGMS監(jiān)測顯示：

T2DM較正常人血糖波動顯著YuM.e內(nèi)容波動性高血糖加重大血管及微血管的損害波動性高血糖的產(chǎn)生及監(jiān)測方法臨床中造成波動性高血糖的主要原因拜唐蘋：消峰不出谷，減輕血糖波動，減少心血管事件內(nèi)容波動性高血糖加重大血管及微血管的損害原因一餐后高血糖并顯著增加心血管疾病危險原因一影響血糖波動的主要因素：

不正常的餐后高血糖ShanghaiDiabetesInstitute時間血糖(mmol/l)T2DM(n=20)Non-DM(n=20)影響血糖波動的主要因素：

不正常的餐后高血糖Shanghai餐后高血糖加重血糖波動，增加心血管危險Q.Qiao,etal.Diabetologia(2003)46[Suppl1]:M17–M21單純餐后高血糖較混合性高血糖、單純空腹血糖受損，更能增加心血管死亡率餐后高血糖加重血糖波動，增加心血管危險Q.Qiao,et

應(yīng)當(dāng)關(guān)注餐后血糖

-----monitoringofbloodglucosepreferablyshouldbeorientedtowardfastingorpostprandialvaluesaccordingtothelevelofglycemiccontrol.－－應(yīng)根據(jù)血糖的控制情況，決定在血糖監(jiān)測方案中，以空腹或餐后血糖何種指標(biāo)為優(yōu)先檢測指標(biāo)。EricRenard,TheAmericanJournalofMedicine(2005)Vol118(9A),12S–19SSMBG全球共識

應(yīng)當(dāng)關(guān)注餐后血糖

-----monitoringof高血糖氧化應(yīng)激血栓形成粘附分子表達內(nèi)皮功能失調(diào)動脈粥樣硬化早餐中餐晚餐CerielloA.Diabetologia.2003Mar;46Suppl1:M9-16甘油三酯升高LDL氧化Ⅶa因子活化餐后高血糖加重內(nèi)皮功能失調(diào)促進動脈粥樣硬化病變的發(fā)生和進展高血糖氧化應(yīng)激血栓形成粘附分子表達內(nèi)皮功能失調(diào)動脈粥樣硬化早臨床研究顯示：餐后高血糖加重內(nèi)皮功能障礙NGTIGTDM肱動脈血流介導(dǎo)的血管擴張功能

(%)肱動脈血流介導(dǎo)的血管擴張功能

(%)血糖水平(mg/dL)86420121086420–2250200150100500

空腹

1hour 2hours

空腹 1hour 2hours

0 100 200 300 400血糖水平(mg/dL)KawanoH,etal.JAmCollCardiol1999;34:146–54.負(fù)荷后高血糖減弱肱動脈血流介導(dǎo)的血管擴張功能臨床研究顯示：餐后高血糖加重內(nèi)皮功能障礙NGT肱動脈肱動脈臨床研究發(fā)現(xiàn)：

餐后高血糖促進支架術(shù)后的再狹窄（%）餐后高血糖促進冠心病支架置入后的新生血管內(nèi)膜增殖NakamuraN，CirJ.2003;67:61-67介入治療后再狹窄發(fā)生情況出現(xiàn)病變需接受再血管化的情況臨床研究發(fā)現(xiàn)：

餐后高血糖促進支架術(shù)后的再狹窄（%）餐后高血餐后高血糖增加心血管死亡危險TuomilehtoJ.DiabetesCare.2003Mar;26

(3):688-96.4321043210樣本人數(shù)(x1,000)

0 2 4 6 8 10 12 14 16OGTT2-hour血糖(mmol/L)相對危險DECODE研究OGTT2小時血糖與心血管死亡危險強相關(guān)此張的“綠柱子”取消餐后高血糖增加心血管死亡危險TuomilehtoJ.Di原因二因胰島素和降糖藥使用不當(dāng)引發(fā)的低血糖

原因二Hypoglyeemiaindiabetes

CryerPEetal.DiabetesCare.2003June;26（6）:1902-1910.

一次嚴(yán)重的醫(yī)源性低血糖或由此誘發(fā)的心血管事件可能會抵消一生維持血糖在正常范圍所帶來的益處。Hypoglyeemiaindiabetes

Cryer低血糖甚至比高血糖的危害更大低血糖甚至比高血糖的危害更大低血糖導(dǎo)致神經(jīng)缺糖性損害低血糖影響大腦能量供應(yīng)、導(dǎo)致自主神經(jīng)代償性反應(yīng)和神經(jīng)缺糖性腦損害糖尿病患者產(chǎn)生低血糖，其神經(jīng)損害遠較非糖尿病患者為多，且損害程度較重嚴(yán)重低血糖時，由于氨基酸脫氨基形成氨離子、代謝性酸消耗增加及乳酸形成減少，使腦內(nèi)pH值增加，并引起嗜酸性神經(jīng)元細胞死亡張靜等中華中西醫(yī)雜志2005.第6卷第9期

低血糖導(dǎo)致神經(jīng)缺糖性損害低血糖影響大腦能量供應(yīng)、導(dǎo)致自主神經(jīng)反復(fù)低血糖損害自主神經(jīng)功能Heller&CryerDiabetes1991;40:223-26.反復(fù)低血糖損害自主神經(jīng)功能Heller&CryerD糾正低血糖僅能部分恢復(fù)機體調(diào)節(jié)反應(yīng)Fanellietal.Diabetes1993;42:1683-89糾正低血糖僅能部分恢復(fù)機體調(diào)節(jié)反應(yīng)Fanellietal低血糖導(dǎo)致胰島功能衰竭研究發(fā)現(xiàn)：持續(xù)的低血糖能夠誘發(fā)體外培養(yǎng)的大鼠胰島及單純B細胞程序性死亡，其分子機制主要是低血糖大規(guī)模上調(diào)凋亡基因c-myc的轉(zhuǎn)錄與表達，進而引發(fā)cas-pase依賴型的程序性死亡，低血糖同樣能夠誘導(dǎo)小鼠胰島瘤細胞發(fā)生程序性死亡MarkCasteeleetal.ProlongedandBiophysicalResearchCommunica-tions，2003，312:937-944.低血糖導(dǎo)致胰島功能衰竭研究發(fā)現(xiàn)：持續(xù)的低血糖能夠誘發(fā)體外低血糖在心臟方面的可能后果VincentMcAulay,BrianM.Frier愛丁堡皇家醫(yī)院低血糖在心臟方面的可能后果VincentMcAulay,DCCT和UKPDS:

強化血糖治療有效，但是以低血糖為代價DCCT(1型糖尿病)UKPDS(2型糖尿病)發(fā)生1次或1次以上嚴(yán)重低血糖的患者比例（%）

1orMoreMajorEpisodes研究期間HbA1C水平(%)100806040200567891011121314次/100病人年54321003691215隨機化后時間（年）強化組常規(guī)組強化組常規(guī)組DCCTResearchGroup.Diabetes1997;46:271-286UKPDSGroup(33).Lancet1998;

352:837-853DCCT和UKPDS:

強化血糖治療有效，但是以低血糖為代價HbA1c(%)UKPDS33:低血糖是治療達標(biāo)的主要障礙Rateofseverehypoglycaemia

per100patientyears010203040506070809010066.577.588.599.51010.51111.51212.5ConventionalIntensiveUKPDS33:Lancet1998;352:837–53HbA1c(%)UKPDS33:低血糖是治療達標(biāo)的主要內(nèi)容波動性高血糖加重大血管及微血管的損害波動性高血糖的產(chǎn)生及監(jiān)測方法臨床中造成波動性高血糖的主要原因拜唐蘋：消峰不出谷，減輕血糖波動，減少心血管事件內(nèi)容波動性高血糖加重大血管及微血管的損害高血糖的治療目的：

降低高血糖、防止低血糖高血糖的治療目的：

降低高血糖、防止低血糖糖尿病治療的平衡之道有效安全糖尿病治療的平衡之道有效安全拜唐蘋治療前Zick,AcarboseFibel2001時間血糖水平(mg/dl)11mmol/l7,4mmol/l持續(xù)性血糖監(jiān)測:拜唐蘋3x50mg/日治療7周前后比較拜唐蘋降糖治療-消峰不出谷拜唐蘋治療前Zick,AcarboseFibel20治療時間（月）01224364860HbA1/HbA1c[%]456789101112HbA1

HbA1c

負(fù)荷后2小時血糖空腹血糖75100125150175200225250275300325350血糖[mmol/l];mean±SDMertesG..DiabetesResClinPract.2001;52(3):193-204拜唐蘋

5年隨訪研究顯著降低2型糖尿病患者糖代謝指標(biāo)

拜唐蘋平穩(wěn)降糖，無繼發(fā)失效治療時間（月）01224364860HbA1/HbA1cIDF2003:Diabetes&Metabolism29,4S428CochraneReview：拜唐蘋顯著降低各項糖代謝指標(biāo)薈萃分析空腹負(fù)荷后胰島素(pmol/l)-40.0,-23.01412-41.5HbA1c

(%)-0.93,-0.6395%CI22納入研究數(shù)kg;kg/m2與安慰劑相比-0.8-54.4,-36.6-8.4,7.4空腹負(fù)荷后血糖(mg/dl)2217-27.4,-16.2-21.8-