利奈唑胺注射液說明書20120625(斯沃)

第第頁，共25頁輝瑞——機(jī)密Version:20120625致癌性、遺傳毒性、生殖毒性致癌性未進(jìn)行動(dòng)物的終生生存研究以評估利奈畔胺的潛在致癌性。遺傳毒性利奈呻胺對肚因突變試驗(yàn)（Ames細(xì)爾冋笈突變試驗(yàn)和中國倉鼠卵巢細(xì)胞染色體畸變試驗(yàn)）、體外非常規(guī)DNA合成（UDS）試齡、體外人淋巴細(xì)胞的染色體缺陷分析和小取的體內(nèi)徽核試驗(yàn)均未發(fā)現(xiàn)苴致畸和致突變的潛在可能.生殖毒性利奈畔胺不影響成年雌性大鼠的生殖力或生育行為。當(dāng)對成年雄性人取以^50mg/kg/X的劑杲給藥時(shí)（AUC推算，該劑杲相當(dāng)于或大十人類的給藥劑量），能可逆性地降低雄性人鼠的生殖力和生疔行為。對生殖功能的可逆作用是通過改變粘了的生成而介導(dǎo)的。受影響的桁細(xì)胞包介形態(tài)和定向異常的線粒體?并且是沒仃活力的。觀察到的附眾中上皮細(xì)胞的肥大和增生，與生殖力的降低有關(guān)。狗屮未見相似的附睪變化。未成年雄性大鼠在它們性發(fā)育的絕大部分時(shí)期給了利奈哇胺（50mg/kg/大，從出生的第7一36犬：】00mg/kg/大從出生的37-55大，按平均的AUC推算，柑當(dāng)于人類3個(gè)月至11歲的兒童給藥劑量的1.7倍），發(fā)現(xiàn)可輕度降低性成熟雄性大鼠的生殖力。在對受孕和新生兒早期（相當(dāng)于受孕第6天至產(chǎn)后第5天）、新生兒期（產(chǎn)后5至21天〉、或未成年期（產(chǎn)后22天至35X）的藥物暴露觀察屮，未觀察到絞短治療期對生育力的形響.大U在出生22夭至35天給藥，觀察到可逆的精子活動(dòng)力降低和將了形態(tài)的改變.妊娠致崎作用，妊娠分類C：根據(jù)AUC推篦，小鼠、大鼠或家兔分別在利奈呻胺的眾謠吊相當(dāng)于預(yù)期人體暴谿量的65倍（小做）、或相肖（人限）或006倍（家兔）時(shí)，木見致畸作用。但是可見胚胎胎仔褥性（見非致疇作用人在妊娠攵1女中尚未進(jìn)行允分的和嚴(yán)恪對照的研究.僅在用藥益處大于對胎兒潛在的風(fēng)險(xiǎn)時(shí)，利奈咪胺才能用于妊娠婦女。非致畸作用在小鼠中，僅在導(dǎo)致母體奇性（臨床癥狀和體砲増昴:降低）的劑杲卜才發(fā)現(xiàn)胚胎和胎仔毒性。在劑量為450mg/kg/X（根據(jù)AUC推算，相當(dāng)于估測的人體疑踞水平的65倍）時(shí)，可見著床厲胚胎死亡用加，包括整窩丟失、胎仔體乖降低、肋軟竹融介的發(fā)生率増加.在人鼠屮，在劑量為15和50mg/kg/^（根據(jù)AUC推算，暴鋸水平約分別相當(dāng)于佔(zhàn)測的人體凰靈量的0.22倍〉時(shí)可見輕度胎仔奇性。出現(xiàn)的形響包括胎仔體重降低、胸竹Ti化F及降低后者是經(jīng)常伴隨胎仔體乘降低發(fā)生的現(xiàn)條在劑量為50mg/kg/X時(shí)，可見輕微母體毒性，農(nóng)現(xiàn)為體巫增量械少。在家兔中，只冇在給藥劑杲為15mg/kg/夭（按AUC推燈，相為于估測的人體暴爲(wèi)杲的C06倍）、出現(xiàn)母體奉性時(shí)（出現(xiàn)臨床體征、體重增量減少與攝食量降低）,才岀現(xiàn)胎仔體重降低。在妊娠至哺乳期間給予雌性大鼠以50mg/kg/d（以AUC計(jì)算，相當(dāng)于人用劑戢），產(chǎn)后1-4人存活的幼仔數(shù)減少。存活的雌性或堆性幼仔至性成熟時(shí)交配，訶見未看床胚胎數(shù)的増加。哺乳期婦女利奈畔胺及其代謝產(chǎn)物町經(jīng)哺乳期人鼠的乳汁分泌.乳汁屮的濃度與母體血漿相似。尚不淸危利奈呻胺是否經(jīng)人乳汁分泌。因?yàn)楹芏嗨幬锟山?jīng)人乳汁分泌，因此哺乳期婦女服用利奈吒胺時(shí)丿也慎車，

【藥代動(dòng)力學(xué)】成人單?次或賽次I」服和渺注利奈呻胺后的平均藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)見表17。利奈膛胺600mg.每12小時(shí)口服一次達(dá)穩(wěn)態(tài)后.利奈醴胺的【血漿濃度見圖1。表17成年人利奈哇胺的藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)平均值（標(biāo)準(zhǔn)差）利奈輕胺的劑量Cmaxpg/mlCminpg/mlTmaxhrsAUC*pg?h/m[hrsCLml/min400mg片m劑雖"S10(183)—152(101)5510(2500)5.20a50)146(67)每12小時(shí)1100(437)308(225)112(047)7340(3350)469(170)no(49)600mg片單劑議127(396)—128(066)9140(3930)4.26(16》127(48)毎12小時(shí)2120(5.78)615(294)103(062)138.00(4210)5.40(206)80(29)600mg靜脈注射液…草劑量129(160)—050(010)80.20(3330)4.40Q40)138(39)毎12小時(shí)15.10(252)36S(236)051(003)8970(3100)480(170)123(40)600mg口114混懸液m劑就1100(276)—097(088)8080(3510)460(171)141(45)咆劑呈的AUC-AUCq?:篡劑業(yè)的AUC=AUCg數(shù)據(jù)ft]375mg歸一化而來M， 數(shù)據(jù)由625mg歸一化『U來.靜脈給藥為在30分鐘內(nèi)輸注Cmax二垠人血漿濃度：Cnun-/ii低血漿濃度：Tmw=達(dá)垮時(shí)間AUC*時(shí)曲線下的面積:5=消除半衰期:CL=系統(tǒng)消除聿iigsvwsvldanoz峑」圖1、600mg,每12小時(shí)口服一次，達(dá)穩(wěn)態(tài)時(shí)利奈哇胺的血漿濃度（平均值土標(biāo)準(zhǔn)差，n=16）吸收：口服給藥肩，利奈醴胺吸收快速而完全.給藥際約1一2小時(shí)達(dá)到血漿峰濃度，絕對生物利用度約為100%.所以，利奈瞠胺口服或靜骯給藥無需調(diào)整劑杲。利余哇胺的給藥無須考慮進(jìn)住的時(shí)間。當(dāng)利奈哇胺與高脂伐物同時(shí)服用時(shí)，達(dá)峰時(shí)間從1.5小時(shí)延遲至22小時(shí)，崢濃度約卜降17%?然而總的暴靄帚指標(biāo)AUC。8值在兩種情況卜是相似的。分布：動(dòng)物紜人的藥代動(dòng)力學(xué)研究均證明利奈醴胺能快速地分布J：灌注良好的組織。利奈醴胺的血漿蛋門結(jié)合率約為31%H為非濃度依賴性。在健康，忐愿者屮，穩(wěn)態(tài)時(shí)利奈畔胺的分布容枳平均為40-50Lo在研究利奈畔胺多次給藥的I期臨床研究中，對冇限例數(shù)的健康受試者■的筋種體液中的利奈哇胺濃度進(jìn)行了測定.利奈哇胺在唾液與直漿中的比率為1.2比1：在汗液與血漿中的比率為055比］?代謝：利奈醴胺的主耍代謝為嗎麻壞的氧化，它可產(chǎn)生兩個(gè)無活性的開壞竣酸代謝產(chǎn)物,氮基乙氧茲乙酸代謝物（A）和軽乙基氮基乙酸代謝物（B）.在體外.推測代謝產(chǎn)物A是通過一個(gè)M途徑形成，而代謝產(chǎn)物B通過非爾介導(dǎo)的化學(xué)氧化機(jī)制形成.體外研究表明利奈瞠胺訶能仃極低程度的代謝由人類細(xì)胞色索酶P450介導(dǎo)。但是，利奈醴胺的代謝途徑仍沒仃完全明確.排泄：非腎臟消除率約山利奈醴胺總清除率的65%。穩(wěn)態(tài)時(shí)，約何30%的藥物以利奈瞠胺的形式、40%以代謝產(chǎn)物B的形式、10%以代謝產(chǎn)物A的形式隨屎拮泄。利奈醴胺的腎臟淸除率低（平均為4Dml/分鐘），提示冇腎小管網(wǎng)的遢吸收。啡實(shí)上，糞便中無利奈膛胺，大約U6%和3%的藥物分別以代謝產(chǎn)物B和A的形式出現(xiàn)在糞便中。隨著利奈醴胺劑杲的増加，可觀察到利余畔胺輕微的申線牲淸除，表現(xiàn)為在高濃度時(shí)利奈瞠胺的腎捎除率和非腎消除率降低。然而，消除率I*勺變化很小，不足以影響利奈瞠胺的表觀消除半衰期。特殊人群老年人利奈醴胺的藥物代謝動(dòng)力學(xué)性質(zhì)在老年患祥&65歲）中無顯普改變。所以，在老年患者中無需劑量調(diào)整。兒童：在剛出生至17歲的兒童思者（含早產(chǎn)丿L及足月出生的新生兒人12"歲的健康青少年以及出生后1周至12歲的兒就患者屮都進(jìn)懺了利奈唯胺單刑駅靜脈給約的約代動(dòng)力學(xué)研第24第24頁,共25頁輝瑞——機(jī)密Verson:20120625第25第25如共25頁輝瑞——機(jī)密Verson:20120625VersonVerson:20120625究。表18對受試的兒笊患者及健康成人志愿者單?劑量靜脈給藥后利奈嗆胺的藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)進(jìn)行了小結(jié)。與兒童.患者的年齡無關(guān)，利奈醴胺的Cmax和分布容積（Vss）在齊年齡層的兒董患者?屮相似。然而,利奈哇胺的清除率在各年齡層的兒童患者中有所不同。除了出生不到一周的早產(chǎn)兒，年齡最小的兒童組（即出生一周后至11歲），其清除速率最快，導(dǎo)致與成人相比單劑杲給藥后全身藥物暴館呆（AUC）降低和半衰期縮短.隨著兒竜.患、若年齡的増加，利奈畔胺的消除率逐漸降低。音少年患者的消除率9成年人的相似。與成年人相比，消除率9全身藥物眾西量（AUC）在所冇不同年齡層的兒貳.患者中存在更大的個(gè)體差異.新生兒至11歲的兒靈患者毎8小時(shí)給藥一次的日平均AUC值與甘少年和成年患者毎12小時(shí)給藥一次的日平均AUC值相似.因而,11歲及小于11歲兒童患者的給藥劑疑應(yīng)為10mg/kg.每8小時(shí)一次。12歲及其以上的兒武患者給藥劑呆為600mg 12小時(shí)一次（見【用法用量】人表18.單劑量lOmg/kg靜脈輸注或600ing利奈哇胺后，兒童與成年患者

的藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)（平均值：（CV%）;［最小值與最大值］〉年齡組Cmax帕/mlVssVkgAUC’陽h/rnl<1/2hrsCLml/miii/kg新生兒組早產(chǎn)AT12.7(30%)081(24%)IOS(47%)56(46%)2.0(52%)<—周(N=9)I[9622.2][043,1.05][41,191][24,98][09,40]足月兒I115(24%)078(20%)55(47%)30(55%)38(55%)<-?周(N?10)T[80,18.3][0.45,096][19.103]"61]&8]足月兒—129(28%)066(29%)34(21%)1.5(17%)5.1(22%)>J?fN<28A(N-10)T[7.7,21.6][0.35,106]R3,50][12,1刃P3,7.2]嬰兒總者110(27%〉079(26%)33(26%)IS(28%)54(32%)>28天但<3個(gè)Jj(N=12)![7.2.18.0][0.42,108][17.48][122.8][35,99]兒M者15.1(30%〉069(15%)58(54%)29(53%)38(53%)3個(gè)月至11^(N=59)1[68.36.7][031J50][19.153][09,80][385]占少年受試者和息者16.7(24%)061(15%)95(54%)41(46%)2.1(53%)12歲至17歲（N?36）：[99,28.9]P44,079][32.178][1381][09,5.2]成年忠者12.5(21%)065(16%)91(33%)49(35%)17(34%)(N?29)J[8.2.19.3][0.45,084][53.155][18,83][09,33]AUC=W?劑就AUCo.:木組數(shù)據(jù)中.早產(chǎn)兒的定義為出生時(shí)小于34孕周（只有一例早產(chǎn)兒試忠者在出生肓的1周至28天入選h本組數(shù)據(jù)中，足月兒的定義為出生時(shí)大于等F34孕周:1劑敞為lOmg/kg：劑址為600mg或10mg/kg?域篡川金600mg* 劑就歸一化為600mgCmax-Ai人血漿濃度：Vs尸分布容枳：AUC=藥時(shí)曲線卜的向枳：口=農(nóng)觀消除半衰期：CL=按體匝歸一化的系統(tǒng)消除率性別：女性與刃性相比，利余幽按分布容積較小。女性的血漿濃度rwn，部分宙體車簽

異引起?I」服給藥600mg后，女性的平均淸除率約較男性低38%?然而?平均表觀淸除速率

第23頁，共25貞輝瑞——機(jī)密常數(shù)和半衰期未見明丄的性別差異?因此，女件的藥物暴露彊不會(huì)明顯地超過已知可耐受的水平。故無須針對性別進(jìn)行劑量調(diào)整。腎功能不全：不同程度的腎功能不全患者，其原形藥物利奈瞠胺的藥代動(dòng)力學(xué)性質(zhì)不發(fā)生改變。際功能不全患擰，二種主要代謝產(chǎn)物可能產(chǎn)生蒂枳，H帝積隨腎功能不全的嚴(yán)重程度増加而增加（見表19）.尚未在嚴(yán)取腎功能不全患者屮，對上述兩種代謝產(chǎn)物珞積的臨床意義進(jìn)彳J研究。無論仔功能如何，患者都能獲得相似的利奈哇胺血漿藥物濃度，因此無須對仔功能不全的患者調(diào)整別駅"由于缺乏對兩種主要代謝產(chǎn)物在體內(nèi)蕃積的臨床意義的認(rèn)識(shí).燉仔功能不全.患者應(yīng)權(quán)衡應(yīng)用利奈醴胺9其代謝物器枳潛在風(fēng)險(xiǎn)間的利弊。利奈卩坐胺及其兩種代謝r物都町通過透析淸除。尚沒仃腹）?透板形響利奈哇胺藥代動(dòng)力學(xué)特性的資料.利奈哇胺給藥后3小時(shí)開始透析，在大約3小時(shí)的透析期內(nèi)約30%的藥物劑吊可清除。因此，利奈醴胺應(yīng)在血透結(jié)束話給藥。表19不同程度腎功能不全的患者以600mg利奈哇胺單劑量口服，利奈哇胺及其代謝產(chǎn)物A和B的AUC和消除半衰期平均值（標(biāo)準(zhǔn)差）>ft健康志息者Cl“80ml/min腎功能中度受損者30<C1ck<80ml/min腎功能重度受損者1O<Clou<30ml/min血透一依賴性血透結(jié)束后.血透進(jìn)行時(shí)利奈哇胺AUCo.4g9h/ml110(22)128(53)127(66)141(45)83(23)ts,小時(shí)64(2.2)61(1.7)7.1(37)8.4(27)7.0(18)代謝產(chǎn)物AAUCo<S此eh/ml