HRT與乳腺癌WHI再解讀

介紹管理原則激素治療治療獲益（2007HT，2011HRT）總論絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松心血管病其他獲益激素治療的潛在的嚴(yán)重不良事件乳腺癌子宮內(nèi)膜癌血栓和心血管事件替代治療方法研究結(jié)論附錄：重要的信息2007和2011年指南框架介紹部分2011強調(diào)：IMS不接受WHI一些試驗結(jié)果的解讀。WHI試驗是什么？為什么不接受？WHI（Women’sHealthInitiative）設(shè)計研究絕經(jīng)后女性常見死因，如癌癥，CVD和骨折，控制和預(yù)防臨床研究1992年開始，預(yù)計2007年結(jié)束，全美國40個中心隨機化的臨床試驗：64500患者臨床觀察研究：100,000患者低脂飲食試驗:減低乳腺癌和結(jié)直腸癌以及冠心??？HRT試驗：冠心病的一級預(yù)防，降低骨折？乳腺癌的增加作為不良事件補充VitD和鈣劑試驗：降低骨折和結(jié)直腸癌？有些早期觀察試驗發(fā)現(xiàn)增加，但一直在爭論WHIHRT試驗1993-1998年納入50-79歲健康女性，隨機對照雙盲有子宮女性，0.625mgCEE/2.5MPAQD雌孕臂：計劃2007停止，實際2002提前結(jié)束，平均隨訪5.2年16,608名患者隨機化8506(E+P)8102(安慰劑）切子宮女性，0.625mgCEEQD單雌臂：計劃隨訪9年，2004年提前結(jié)束，平均隨訪6.8年10,739名患者隨機化5310(E)5429(安慰劑）為什么會引起極大的恐慌？WHIE+P臂認(rèn)為：侵襲性乳腺癌冠心病肺栓塞卒中風(fēng)險增高髖骨骨折內(nèi)膜癌結(jié)直腸癌風(fēng)險降低WHIE臂認(rèn)為：卒中風(fēng)險增高乳腺癌結(jié)直腸癌冠心病肺栓塞風(fēng)險不變髖骨骨折風(fēng)險減低小背景：如何看統(tǒng)計量（風(fēng)險比，相對危險度）統(tǒng)計量（低值——高值，95%置信區(qū)間）例子：1.39(0.7-4.0)本次試驗人群結(jié)果估計總體人群情況＞1：風(fēng)險增加＜1：風(fēng)險降低=1：風(fēng)險不變低值＞1：人群風(fēng)險增加高值＜1：人群風(fēng)險降低1在高低值之間：風(fēng)險不具備統(tǒng)計學(xué)意義E+P乳腺癌再分析平均隨診5.6年乳腺癌風(fēng)險比1.24（）？

進(jìn)入試驗?zāi)晗轍R12345≥6之前沒有使用過HRT0.48(0.19-1.20)0.65(0.34-1.25)0.96(0.51-1.82)1.45(0.85-2.45)1.61(0.88-2.94)1.24(0.75-2.05)之前使用過HRT0.90(0.26-3.15)1.10(0.47-2.61)3.09(0.84-11.27)2.16(0.66-7.05)3.56(1.18-10.73)1.99(0.52-7.60)全部0.60(0.29-1.23)0.77(0.46-1.30)1.26(0.73-2.20)1.54(0.95-2.49)1.99(1.18-3.35)1.35(0.85-2.16)初次使用者沒有增加！之前使用過HRT患者第五年增加，第六年風(fēng)險不存在，結(jié)果不確定E乳腺癌具體結(jié)果平均隨診7.1年侵襲性乳腺癌風(fēng)險比0.80（）和之前是否使用過HRT也沒有關(guān)系總結(jié)：WHI試驗中關(guān)于乳腺癌的結(jié)論是什么單雌激素臂：隨訪7.1年風(fēng)險沒有增加風(fēng)險雌孕激素臂：初次使用者使用5.6年沒有增加風(fēng)險使用過HRT患者，只有第5年風(fēng)險增加，第6年風(fēng)險消失WHI的雌激素加孕激素療法的數(shù)據(jù)表明在平均隨訪的5.6年乳腺癌的風(fēng)險增加，但即使在矯正了混雜因素，這個增加也沒有統(tǒng)計學(xué)意義。研究之前未使用HRT的婦女一直到開始治療后的7年內(nèi)也沒有乳腺癌的更高風(fēng)險。IMS2007附錄WHI的雌激素加孕激素療法的數(shù)據(jù)表明在平均隨訪的5.6年乳腺癌的風(fēng)險增加。然而，研究之前未使用HT的婦女一直到開始治療后的7年內(nèi)也沒有乳腺癌的更高風(fēng)險。IMS2011附錄強調(diào)增加的風(fēng)險沒有統(tǒng)計意義IMS2007附錄WHI研究結(jié)果證實7.1年的單雌激素治療在切除子宮的婦女中不增加乳腺癌的風(fēng)險。在護(hù)士健康研究中的前瞻性隊列研究也報告，雌激素暴露15年內(nèi)，單雌激素不增加乳腺癌的風(fēng)險。IMS2011附錄同2007（增加）如下：關(guān)于單雌激素的數(shù)據(jù)有矛盾，有些報道了短期應(yīng)用增加乳腺癌診斷，但是另外一些沒有。強調(diào)還是有爭論的WHI還那么重要嗎？證據(jù)的級別（GRADE系統(tǒng)）A級證據(jù)（高質(zhì)量）：良好的RCT的一致結(jié)論，沒有偏倚的臨床觀察試驗的特別強烈的結(jié)論B級證據(jù)（中質(zhì)量）：有嚴(yán)重限制的RCT（結(jié)論不一致，方法學(xué)缺陷，不直接或不準(zhǔn)確的證據(jù)）的證據(jù)，沒有偏倚的臨床觀察研究的不一般的結(jié)論C級證據(jù)（低質(zhì)量）：至少一個有爭議的結(jié)論提供的證據(jù)，這個結(jié)論來自觀察研究或有嚴(yán)重不足的隨機對照研究或為間接證據(jù)。D級證據(jù)（極低質(zhì)量）：至少有一個有爭議的結(jié)論提供的證據(jù)，結(jié)論來自非系統(tǒng)的臨床觀察或很間接的證據(jù)證據(jù)應(yīng)用范圍（GRADE系統(tǒng)）A級證據(jù)（高質(zhì)量）：在多數(shù)情況下適用于大部分患者。結(jié)果可靠，進(jìn)一步的研究不太可能改變目前的結(jié)論。B級證據(jù)（中質(zhì)量）：在大多數(shù)情況下適用于大部分患者。進(jìn)一步研究（如果實施的話），有可能會對目前的評估有影響甚至改變目前的結(jié)論。

C級證據(jù)（低質(zhì)量）：有高質(zhì)量的證據(jù)時結(jié)論可能會改變，進(jìn)一步的研究極有可能對我們的評估有重要的影響甚至可能改變我們的結(jié)論。

D級證據(jù)（極低質(zhì)量）：有高質(zhì)量的證據(jù)時結(jié)論可能會改變，因為至少一個有爭議的結(jié)論，任何評估都是很不確定的。

WHI試驗被降級（GRADE系統(tǒng)）A級證據(jù)（高質(zhì)量）：良好的RCT的一致結(jié)論，沒有偏倚的臨床觀察試驗的特別強烈的結(jié)論B級證據(jù)（中質(zhì)量）：有嚴(yán)重限制的RCT（結(jié)論不一致，方法學(xué)缺陷，不直接或不準(zhǔn)確的證據(jù)）的證據(jù)，沒有偏倚的臨床觀察研究的不一般的結(jié)論C級證據(jù)（低質(zhì)量）：至少一個有爭議的結(jié)論提供的證據(jù)，這個結(jié)論來自觀察研究或有嚴(yán)重不足的隨機對照研究或為間接證據(jù)。D級證據(jù)（極低質(zhì)量）：至少有一個有爭議的結(jié)論提供的證據(jù)，結(jié)論來自非系統(tǒng)的臨床觀察或很間接的證據(jù)WHI試驗開始被認(rèn)為是A級證據(jù)WHI試驗現(xiàn)在被認(rèn)為是B級證據(jù)一致認(rèn)為由于大的脫落率適用人群不合適（年齡大）之前用過激素等原因WHI的研究結(jié)論被認(rèn)為是B級，等同于一般的觀察研究。美國內(nèi)分泌協(xié)會（2010）國際絕經(jīng)協(xié)會（2011）E+P組:50-59:33.4%60-6945.3%70以上：21.3%。E組:50-59:30.8%60-69:45%70以上：24.2%E+P組：42%E組：53.8%臨床問題WHI實驗這個證明HRT會增加乳腺癌的發(fā)生率，所以我不用ＨＲＴ。

解決思路：１．認(rèn)可客戶對于HRT治療的關(guān)注

2.詢問客戶關(guān)于WHI的觀點和了解程度，并確認(rèn)是否是其最關(guān)注的問題。

3.解釋IMS2011版關(guān)于WHI的解讀

4.詢問客戶對于以上溝通問題是否還有疑問。IMS2007應(yīng)該使婦女放心的是乳腺癌和HT的關(guān)系不大（小于0.1%/年）。IMS2011應(yīng)該使婦女放心的是乳腺癌和HRT的關(guān)系不大（小于0.1%/年，或者小于1個人每1000人使用一年）。IMS2011如何表述危險度WHO分類發(fā)生率(P)很常見P>1/10常見1/100<P<1/10少見1/1000<

P<1/100罕見1/10000<

P<1/1000極罕見P<1/10000藥物不良事件不代表著臨床相關(guān)。雖然在大規(guī)模的RCT中出現(xiàn)了有統(tǒng)計學(xué)意義的罕見不良反應(yīng)，但在臨床中，適用到某個病人是無關(guān)的。所以要給出絕對增加的風(fēng)險，而不是相對的。乳腺癌的風(fēng)險小于0.1%如何表達(dá)絕對數(shù)量WHIE+P乳腺癌：相對風(fēng)險增加24%實際上：每10000婦女使用HRT一年增加8例乳腺癌（美國女性）IMS2007應(yīng)該使婦女放心的是乳腺癌和HT的關(guān)系不大（小于0.1%/年）。IMS2011應(yīng)該使婦女放心的是乳腺癌和HRT的關(guān)系不大（小于0.1%/年，或者小于1個人每1000人使用一年）。并小于由生活方式因素如肥胖，酗酒所帶來的風(fēng)險IMS2007與之相反，WHI研究的隨機對照數(shù)據(jù)表明，從開始HT直到使用的前7年內(nèi)沒有發(fā)現(xiàn)乳腺癌風(fēng)險的增加。但也應(yīng)該注意到，WHI研究的大多數(shù)受試者是超重或肥胖者。IMS2011WHI研究的隨機對照數(shù)據(jù)表明，從開始HRT直到使用的前5-7年內(nèi)沒有發(fā)現(xiàn)初次使用者乳腺癌風(fēng)險的增加。WHI研究的大多數(shù)受試者是超重或肥胖者，這會影響他們基線期的乳腺癌風(fēng)險。更符合試驗本身的內(nèi)涵，之前是否使用激素影響WHI分層分析影響乳腺的風(fēng)險很多，并因非常復(fù)雜乳腺癌的發(fā)生影像學(xué)檢查窗臨床發(fā)現(xiàn)加速期基因突變，細(xì)胞惡變123456789101112年乳腺癌的流行病學(xué)及危險因素乳腺癌可修正的危險因素（RR）放射線暴露或者年輕時頻繁X線照射2.0-4.030歲以后初產(chǎn)1.4-2.0未產(chǎn)（和35歲前產(chǎn)婦對比）1.5-2.0超重/體重增加1.2-1.5飲酒（2-4次/天）1.4缺少體育鍛煉1.2不母乳喂養(yǎng)1.1-1.2乳腺癌不可修正的危險因素（RR）女性99.0小葉原位癌7.0-10.0BCRA1BCRA2基因突變6.0-10.0年齡大于50歲6.0直系親屬乳腺癌病史4.0-6.0高乳腺密度3.0-6.0不典型增生4.0母親60歲以前乳腺癌2.0-3.0母親60歲以后乳腺癌1.455歲以后絕經(jīng)2.0社會經(jīng)濟(jì)地位高1.2-1.812歲以前初潮1.2-1.3高個子1.2乳腺癌累積風(fēng)險x1.000婦女)010203040506070455055657075年齡(歲)60飲酒肥胖HRT5年未干預(yù)運動飲酒

–Jama,1998肥胖

–Jama,1997運動

–NEnglJMed,1997HRT–Jama,2002未干預(yù)–Jama,2002乳腺癌總結(jié)：流行病學(xué)和危險因素告訴我們什么？不同國家的乳腺癌發(fā)生率不同，我們國家總體較低，但也在增長，美國的試驗結(jié)論不能直接推論到中國乳腺癌發(fā)生率和HRT使用率之間沒有相關(guān)關(guān)系乳腺癌病因不明，危險因素很多，飲酒，肥胖的危險大于HRT假設(shè)的風(fēng)險乳腺癌需要完善的篩查才能做到早診斷，早治療使用HRT不長乳腺癌？使用HRT不一定增加乳腺癌？應(yīng)該如何表達(dá)？