抗炎免疫藥物的臨床應(yīng)用

臨床藥理學(xué)臨床藥理學(xué)第5版主編李俊第二十七章抗炎免疫藥物的臨床應(yīng)用3目錄第1節(jié)概述第2節(jié)非甾體抗炎免疫藥第3節(jié)疾病調(diào)修藥第4節(jié)甾體抗炎免疫藥4一、炎癥與免疫是一個(gè)問(wèn)題的兩個(gè)方面炎癥和免疫在組織、細(xì)胞和分子水平上緊密聯(lián)系是不可分割的。將抗炎藥和影響免疫功能的藥物合稱為抗炎免疫藥。研究開(kāi)發(fā)并應(yīng)用既有抗炎活性又有免疫調(diào)節(jié)作用的藥物是抗炎免疫藥物的主要發(fā)展方向之一。第1節(jié)概述5二、抗炎免疫藥物的分類按藥理作用特點(diǎn)將抗炎免疫藥分為：1.非甾體抗炎免疫藥(non-steroidantiinflammatory-immunitydrugs，NSAIDs)，主要用于一些炎癥免疫性疾病的對(duì)癥治療；2.甾體抗炎免疫藥(steroidanti-inflammatory-immunitydrugs，SAIDs)即糖皮質(zhì)激素，具有強(qiáng)大的抗炎作用和一定的免疫抑制作用。63.疾病調(diào)修藥（Diseasemodifyingdrugs,DMDs），根據(jù)藥物的性質(zhì)又分為化學(xué)藥物、中藥和天然藥物以及生物制劑等。該類藥物廣泛應(yīng)用于炎癥免疫性疾病、腫瘤，移植排斥反應(yīng)等的治療。7引言歷史回顧非甾體抗炎藥的作用機(jī)制非甾體抗炎藥的臨床應(yīng)用非甾體抗炎藥的不良反應(yīng)及其機(jī)制預(yù)防措施選擇性COX-2抑制劑安全性的相關(guān)研究及展望8第2節(jié)非甾體抗炎免疫藥一、引言人類使用NSAIDs已有100多年的歷史；全球每天約有3千萬(wàn)人使用NSAIDs，僅美國(guó)每年就有7～10億張NSAIDs處方。在國(guó)內(nèi)，NSAIDs銷量?jī)H次于抗感染藥，位居第二；NSAIDs致不良反應(yīng)的發(fā)生率之高，NSAIDs占所有有關(guān)藥物不良反應(yīng)的25％；

預(yù)防NSAIDs的不良反應(yīng)及如何改善抗炎藥物治療已成為醫(yī)藥工作者共同關(guān)注的課題！9二、非甾體抗炎免疫藥（NSAIDs）的歷史回顧1763年：Stone用爆竹柳皮浸出液治療發(fā)熱和間日瘧1860年：合成了水楊酸1899年：德國(guó)拜耳公司Hoffman合成了乙酰水楊酸1952年：保泰松問(wèn)世，開(kāi)始使用NSAIDs名稱1960年：吲哚乙酸類藥物—吲哚美辛上市10Stone1971年：JohnVane等發(fā)現(xiàn)NSAIDs抑制COX，使PGs產(chǎn)生減少。。隨后相繼繼推出了丙丙酸類（布布洛芬等））、苯乙酸酸類（雙氯氯芬酸）、、昔康類（（吡羅昔康康），不同同劑型的開(kāi)開(kāi)發(fā)也相繼繼進(jìn)行。JohnVane博士111991年：Herschman等用分子克克隆技術(shù)證證實(shí)了COX有兩種同工工酶1998年：根據(jù)COX理論研制的的兩個(gè)昔布布類特異性性COX-2抑制劑相繼繼誕生了塞來(lái)昔布——輝瑞公司的的西樂(lè)葆羅非昔布——默沙東公司司的萬(wàn)絡(luò)2004年9月：因患者者服用環(huán)氧氧化酶COX-2抑制劑萬(wàn)絡(luò)絡(luò)導(dǎo)致心血血管疾病，，默沙東公公司宣布在在全球范圍圍內(nèi)撤回萬(wàn)萬(wàn)絡(luò)。12三、非甾體體抗炎藥的的作用機(jī)制制膜磷脂的代代謝途徑環(huán)氧酶（COX）的作用機(jī)機(jī)制NSAIDs對(duì)COX的選擇擇性作作用對(duì)脂氧氧酶的的影響響對(duì)炎癥癥細(xì)胞胞的功功能與與氧自自由基基產(chǎn)生生的抑抑制作作用13（一））膜磷磷脂的的代謝謝途徑徑細(xì)胞膜膜磷脂脂花生四四烯酸酸白三烯烯LTS環(huán)內(nèi)過(guò)過(guò)氧化化物PGG2PGH2PGI2血栓素素TXA2磷脂酶酶A25-脂氧化化酶NSAIDsCOX合成酶酶合成酶酶抑制血血小板板凝集集/舒張血血管促進(jìn)血血小板板凝集集血管管收縮縮PGE2,PGF2支氣管管平滑滑肌舒舒張,維持腎腎臟、、血小小板的的正常常功能能抑制制胃酸酸分泌泌、維維護(hù)胃胃黏膜膜使支氣氣管平平滑肌肌收縮縮發(fā)炎炎、疼疼痛14（二））環(huán)氧氧酶（（COX）的作作用機(jī)機(jī)制1.COX-1和COX-2的特性性2.COX的具體體作用用機(jī)制制COX-1與COX-2的結(jié)構(gòu)構(gòu)差異異非特異異性COX抑制劑劑特異性性COX抑制劑劑151.COX-1和COX-2的特性性COX是一個(gè)個(gè)位于于細(xì)胞胞膜上上的分分子量量為71kD的糖蛋蛋白，，它由由兩個(gè)個(gè)不同同的基基因所所編碼碼，基基因編編碼的的產(chǎn)物物分別別為COX-1和COX-2；兩者結(jié)結(jié)構(gòu)不不同，，氨基基酸序序列有有60％的同同源性性；最近研研究推推測(cè)還還存在在其它它的COX亞型,并猜想有有7種COX同功酶存存在，如如COX-3可被對(duì)乙乙酰氨基基酚選擇擇性抑制制。16COX-1和COX-2的特性COX-1COX-2生成固有的需經(jīng)誘導(dǎo)功能生理學(xué)：生理學(xué)：妊娠時(shí)，PG生成增加保護(hù)胃腸病理學(xué)：生成蛋白酶、PG及其他致炎介質(zhì)，引起炎癥調(diào)節(jié)血小板聚集（TXA2）調(diào)節(jié)外周血管阻力（PGI2）調(diào)節(jié)腎血流量分布（PGI、PGE）抑制劑選擇性吲哚美辛、阿司匹林、吡羅昔康美洛昔康、尼美舒利、萘丁美酮非選擇性萘普生、布洛芬、雙氯芬酸鈉1718COX-1和COX-2的結(jié)構(gòu)COX-2COX-1C-端活性片斷疏水【通道】N端523位有結(jié)構(gòu)較大的異亮氨酸(isoleucine)將親水的[側(cè)袋][封閉]120位置的精氨酸(Arginine)C-端活性片斷120位置的精氨酸(Arginine)疏水【通道】523位有結(jié)構(gòu)較小的氨酸(valine)讓親水的[側(cè)袋]可以形成親水的[側(cè)袋]N端頡AdaptedfromKurumballetal,199619非特異性性COX抑制劑一一般分子子略小，，易于通通過(guò)COX-1或COX-2的開(kāi)口進(jìn)進(jìn)入通道道，與120位的精氨氨酸殘基基建立氫氫鍵結(jié)合合，從而而競(jìng)爭(zhēng)性性地阻礙礙正常底底物花生生四烯酸酸的進(jìn)入入，使酶酶無(wú)從發(fā)發(fā)揮催化化作用。。20特異性抑抑制劑由由于帶有有一個(gè)剛剛性側(cè)鏈鏈，且整整個(gè)分子子較大，，難以進(jìn)進(jìn)入開(kāi)口口較小的的COX-1通道，故故而不能能對(duì)其產(chǎn)產(chǎn)生抑制制作用。。但此類藥藥物仍能能進(jìn)入口口徑稍大大，后段段略有柔柔性的COX-2通道，不不僅能與與120位的精氨氨酸殘基基建立氫氫鍵，而而且其帶帶有特殊殊基團(tuán)的的側(cè)鏈還還能伸入入523位纈氨酸酸旁的側(cè)側(cè)袋內(nèi)，，在此建建立共價(jià)價(jià)鍵結(jié)合合，故而而仍能對(duì)對(duì)COX-2產(chǎn)生抑制制作用。。COX-2特異性抑制劑在側(cè)袋內(nèi)建立共價(jià)鍵結(jié)合21非特異性性COX抑制劑對(duì)對(duì)COX-1或COX-2的抑制作作用都是是瞬時(shí)發(fā)發(fā)生的和和可逆性性的；特異性COX-2抑制劑對(duì)對(duì)酶的抑抑制作用用是逐漸漸發(fā)展的的(約需15～30min才能充分分作用)，而且是是不可逆逆的。22（三）NSAIDs對(duì)COX的選擇性性NSAIDs對(duì)COX-1和COX-2作用的不不同可能能是其藥藥理作用用和不良良反應(yīng)不一一致的原原理；對(duì)COX-1的抑制作作用越強(qiáng)強(qiáng)，導(dǎo)致致的不良良反應(yīng)就就越大；；而對(duì)COX-2的抑抑制制作作用用越越強(qiáng)強(qiáng)，，其其抗抗炎炎、、鎮(zhèn)鎮(zhèn)痛痛效效果果就就越越顯顯著著。。23IC50（COX-2/COX-1）將NSAIDs對(duì)COX-1和COX-2的選選擇擇性性抑抑制制作作用用強(qiáng)強(qiáng)弱弱用用IC50（COX-2/COX-1）的的比比值值來(lái)來(lái)表表示示；；比值值越越大大，，說(shuō)說(shuō)明明其其對(duì)對(duì)COX-1的選選擇擇性性抑抑制制作作用用越越強(qiáng)強(qiáng)，，該該藥藥的的不不良良反反應(yīng)應(yīng)越越大大；；比值值越越小小，，說(shuō)說(shuō)明明該該藥藥對(duì)對(duì)COX-2的選選擇擇性性抑抑制制作作用用越越大大，，不不良良反反應(yīng)應(yīng)則則較較少少。。24藥物物COXⅠⅠCOXⅡⅡCOXⅡⅡ/COXⅠⅠ吡羅羅昔昔康康0.00150.906600阿司司匹匹林林1.6277.0173吲哚哚美美辛辛0.0281.68068布洛洛芬芬4.872.815.16氟布布洛洛芬芬0.0820.1021.25美洛昔昔康0.2140.1710.08雙氯芬芬酸1.571.100.70萘普生生9.55.00.58萘丁美美酮7.01.00.143尼美舒舒利>100.07<0.07賽來(lái)昔昔布150.040.0027羅非昔昔布0.0180.0015<0.0013氯美昔昔布>300.007<0.0002兩者比比值越越小，，提示示療效效越好好，不不良反反應(yīng)越越小。。NSAIDs對(duì)COXⅠ和COXⅡ作用的的比較較（（IC50：μmol··L-1）25NSAIDs對(duì)COX-1和COX-2不同作作用如如下圖圖所示示NSAIDs的抑制作用COX-1COX-2生理性PGs合成減少致炎性PGs合成減少結(jié)構(gòu)酶生理作用誘導(dǎo)酶致炎作用解熱、鎮(zhèn)痛、抗炎不良反應(yīng)26（四））對(duì)脂脂氧酶酶的影影響前列腺素PGs生物合成減少花生四烯酸AA白三烯LTs的生成增多COXLOXNSAIDs制作用炎癥反應(yīng)當(dāng)環(huán)氧氧酶通通路抑抑制后后,脂氧酶酶通路路將被被加強(qiáng)強(qiáng)，其其產(chǎn)物物白三三烯等等作用用相應(yīng)應(yīng)增加加27（五））對(duì)炎炎癥細(xì)細(xì)胞的的功能能與氧氧自由由基產(chǎn)產(chǎn)生的的抑制制作用用NSAIDs能抑制制與中中性粒粒細(xì)胞胞結(jié)合合的磷磷脂酶酶A2和磷脂脂酶C以及超超氧陰陰離子子的生生成；；NSAIDs能抑制制中性性粒細(xì)細(xì)胞活活化和和T、B淋巴細(xì)細(xì)胞增增殖；；NSAIDs能抑制制溶酶酶體酶酶和5-羥色胺胺的釋釋放。。2829四、非非甾體體抗炎炎免疫疫藥的的臨床床應(yīng)用用及相相關(guān)機(jī)機(jī)制解熱作作用：：降低低發(fā)熱熱者體體溫，，對(duì)正正常者者無(wú)影影響（（與氯氯丙嗪嗪不同同）。。機(jī)制：抑制PG合成有關(guān)。鎮(zhèn)痛作用：中中等度鎮(zhèn)痛作作用，臨床主主要用頭痛、、牙痛、肌肉肉痛、關(guān)節(jié)痛痛、痛經(jīng)等，，對(duì)劇痛及平平滑肌絞痛無(wú)無(wú)效。抗炎作用：PG既是致痛物質(zhì)質(zhì)，又是致炎炎物質(zhì)，這類類藥物通過(guò)抑抑制PG合成達(dá)到抗炎炎作用。30其他方面的臨臨床應(yīng)用對(duì)腫瘤的防治治作用：NSAIDs對(duì)腫瘤的發(fā)生生、發(fā)展及轉(zhuǎn)轉(zhuǎn)移均有抑制制作用，與其其他抗腫瘤藥藥物有協(xié)同作作用。機(jī)制：抑制PGS的產(chǎn)生，誘導(dǎo)導(dǎo)腫瘤細(xì)胞的的凋亡。腦和Aizheimer病：在病程早早期COX-2的數(shù)量與β-淀粉樣蛋白的的沉著呈現(xiàn)相相關(guān)，所以選選擇性COX-2抑制劑將在Alzheimer病的防治中占占有一席之地地；COX-2在大腦信號(hào)轉(zhuǎn)轉(zhuǎn)導(dǎo)過(guò)程和某某些基因調(diào)控控也發(fā)揮著重重要作用。防治心血管疾疾病臨床將阿司匹匹林作為抗血血小板藥，成成功地用于防防止心血管病病的高凝狀態(tài)態(tài)。機(jī)制：阿司匹匹林同時(shí)抑制制血小板和內(nèi)內(nèi)皮細(xì)胞中的的COX，當(dāng)阿司匹林林血濃度降低低后，內(nèi)皮細(xì)細(xì)胞可繼續(xù)合合成新的COX，加以阿司匹匹林對(duì)內(nèi)皮細(xì)細(xì)胞的酶遠(yuǎn)不不如血小板中中的該酶敏感感，所以采用用小劑量阿司司匹林可減少少對(duì)內(nèi)皮COX及PGI2的影響。31血小板膜磷脂脂PLA2AACOXNSAIDs大劑量TXA2PGI2擴(kuò)張血管抑制血小板聚聚集收縮血管促進(jìn)血小板聚聚集NSAIDs小劑量100mg/dCOX??32五、非甾體抗抗炎免疫藥的的不良反應(yīng)及及相關(guān)機(jī)制胃腸道損害腎損害肝損害變態(tài)反應(yīng)其他不良反應(yīng)應(yīng)33胃腸道損害臨床表現(xiàn)：胃胃十二指腸糜糜爛、潰瘍及及威脅生命的的胃腸穿孔和和出血，也可可引起上腹疼疼痛、惡心消消化不良、食食管炎及膠原原性結(jié)腸炎。。出血相關(guān)的高高危因素，即即：高齡、同同時(shí)使用皮質(zhì)質(zhì)激素、消化化性潰瘍病史史、大劑量使使用NSAIDs、胃腸道功能能低下、同時(shí)時(shí)使用抗凝劑劑、喝酒等。。每年因NSAIDs引起消化道潰潰瘍而住院的的患者約11萬(wàn)人，其中死亡1.6萬(wàn)人。34機(jī)制：（1）主要是是抑制前前列腺素素的合成成。PG有保護(hù)黏黏膜完整整性、增增加黏膜膜血流量量和粘液液的產(chǎn)生生，減少少氫離子子反流以以及改善善黏膜復(fù)復(fù)原的作作用。PG合成抑制又又使血小板板中血栓素素A2生成減少，，減少了血血小板的聚聚集作用，，易引起黏黏膜受損出出血。（2）白三烯與與氧自由基基可能參與與NSAIDs相關(guān)的黏膜膜毒性。35預(yù)防措施：：（1）在使用NSAIDs時(shí)并用外源源性PG類藥物，如如米索前列列醇等；（2）同時(shí)應(yīng)用用H2受體拮抗劑劑和胃黏膜膜保護(hù)劑如如硫糖鋁等等；（3）選用不良良反應(yīng)小的的NSAIDs，可以用腸腸溶制劑代代替常規(guī)制制劑；（4）開(kāi)發(fā)和應(yīng)應(yīng)用選擇性性抑制環(huán)氧氧化酶-2（COX-2）的NSAIDs。362.腎損害臨床表現(xiàn)：：急性腎功功能不全、、間質(zhì)性腎腎炎、腎乳乳頭壞死及及水鈉潴留留、高血鉀鉀等，布洛洛芬、萘普普生可致腎腎病綜合征征，酮洛芬芬可致膜性性腎病，吲吲哚美辛可可致腎衰和和水腫。高危因素：：原來(lái)已有有腎臟疾病病、腎臟低低灌注狀態(tài)態(tài)(充血性心力力衰竭、使使用利尿劑劑、肝硬化化)、高齡、糖糖尿病、高高血壓、動(dòng)動(dòng)脈硬化。。373.肝損害大多數(shù)NSAIDs可導(dǎo)致肝損損害，從輕輕度的肝臟臟轉(zhuǎn)氨酶升升高到嚴(yán)重重的肝細(xì)胞胞損害致死死。大劑量使用用保泰松可可致肝損害害，產(chǎn)生黃黃疸、肝炎炎；長(zhǎng)期或大劑劑量服用對(duì)對(duì)乙酰氨基基酚，常易易導(dǎo)致嚴(yán)重重肝毒性，，以肝壞死死常見(jiàn)，總總死亡率為為1％～2％。38對(duì)乙酰氨基基酚肝臟毒毒性的機(jī)制制對(duì)乙酰氨基基酚經(jīng)肝臟臟內(nèi)細(xì)胞色色素P450混合功能氧氧化酶代謝謝，轉(zhuǎn)變成成N-乙酰-對(duì)苯醌亞胺胺，當(dāng)其大大量產(chǎn)生而而超越肝細(xì)細(xì)胞解毒功功能時(shí)，它它就與肝細(xì)細(xì)胞內(nèi)許多多重要的生生物大分子子結(jié)合，造造成肝細(xì)胞胞功能紊亂亂。394.變態(tài)反應(yīng)主要表表現(xiàn)：：皮疹疹、蕁蕁麻疹疹、瘙瘙癢、、剝脫脫性皮皮炎、、光敏敏等皮皮膚反應(yīng)應(yīng)，也也可見(jiàn)見(jiàn)血管管神經(jīng)經(jīng)性水水腫、、黏膜膜水腫腫和哮哮喘。。哮喘癥癥狀：：以阿阿司匹匹林較較多見(jiàn)見(jiàn)，阿阿司匹匹林性性哮喘喘占它它所引引起不不良反反應(yīng)的的2/3，一般般在用用藥后后20min內(nèi)出現(xiàn)現(xiàn)，癥癥狀與與一般般哮喘喘相同同，30～50歲中年年人較較易發(fā)發(fā)生，，女性性多于于男性性，嚴(yán)嚴(yán)重者者可出出現(xiàn)哮哮喘持持續(xù)狀狀態(tài)，，甚至至窒息息死亡亡。405.其他不不良反反應(yīng)抑制血血小板板聚集集，使使出血血時(shí)間間延長(zhǎng)長(zhǎng)，但但只有有阿司司匹林林引起起不可可逆反反應(yīng)；；阿司匹匹林、、氨基基比林林、對(duì)對(duì)氨基基水楊楊酸可可致粒粒細(xì)胞胞減少少；NSAIDs致血液液系統(tǒng)統(tǒng)不良良反應(yīng)應(yīng)的機(jī)機(jī)制尚尚未闡闡明，，可能能由變變態(tài)反反應(yīng)所所致；；415.其他不不良反反應(yīng)多數(shù)NSAIDs引起頭頭痛、、頭暈暈、耳耳鳴、、視神神經(jīng)炎炎等中中樞神神經(jīng)系系統(tǒng)疾疾??；；布洛芬芬、蘇蘇林酸酸偶可可致無(wú)無(wú)菌性性腦膜膜炎；；其他如如味覺(jué)覺(jué)異常常，心心動(dòng)過(guò)過(guò)速和和高血血壓也也有報(bào)報(bào)道。。42六、不不良反反應(yīng)的的預(yù)防防嚴(yán)格掌掌握NSAIDs的使用用適應(yīng)應(yīng)證和和禁忌忌證，，防止止濫用用，盡盡量避避免不不必要要的大大劑量量長(zhǎng)期期使用用；避免和和糖皮皮質(zhì)激激素及及抗凝凝劑同同時(shí)使使用，，以免免加重重對(duì)胃胃腸道道的損損害及及增加加出血血傾向向；避免免同同時(shí)時(shí)使使用用兩兩種種或或更更多多種種的的NSAIDs。43根據(jù)據(jù)病病情情不不同同,選擇擇合合適適的的劑劑量量；；舉例例：：一次次小小劑劑量量的的阿阿司司匹匹林林或或吲吲哚哚美美辛辛就就可可使使高高熱熱患患者者的的體體溫溫下下降降，，但但如如用用于于抗抗炎炎鎮(zhèn)鎮(zhèn)痛痛，，就就需需要要增增加加它它們們的的劑劑量量和和療療程程；；雙氯氯芬芬酸酸和和阿阿西西美美辛辛的的鎮(zhèn)鎮(zhèn)痛痛劑劑量量就就可可達(dá)達(dá)到到抗抗炎炎和和解解熱熱作作用用。。NSAIDs具有有共共同同的的解解熱熱、、鎮(zhèn)鎮(zhèn)痛痛、、抗抗炎炎作作用用，，但但不不同同的的藥藥物物這這三三種種作作用用并并非非完完全全平平行行。。44根據(jù)據(jù)藥藥物物特特點(diǎn)點(diǎn)及及疾疾病病,選用用不不良良反反應(yīng)應(yīng)少少的的品品種種或或劑劑型型；；布洛洛芬芬對(duì)對(duì)上上消消化化道道的的危危險(xiǎn)險(xiǎn)度度較較其其它它NSAIDs低50％，，而而吡吡羅羅昔昔康康較較其其它它NSAIDs高50％；；對(duì)乙乙酰酰氨氨基基酚酚對(duì)對(duì)骨骨關(guān)關(guān)節(jié)節(jié)炎炎與與低低劑劑量量布布洛洛芬芬同同樣樣有有效效，，但但對(duì)對(duì)胃胃腸腸道道損損害害比比布布洛洛芬芬少少，，因因此此可可用用其其代代替替布布洛洛芬芬；；腸溶溶阿阿司司匹匹林林或或腸腸溶溶萘萘普普生生對(duì)對(duì)胃胃腸腸道道的的損損害害較較普普通通制制劑劑輕輕，，而其其水水楊楊酸酸或或萘萘普普生生的的血血藥藥濃濃度度與與普普通通制制劑劑相相似似，，因因此此必必要要時(shí)時(shí)可可用用腸腸溶溶制制劑劑代代替替普普通通制制劑劑。。45在NSAIDs用藥藥前前及及用用藥藥后后2周開(kāi)開(kāi)始始監(jiān)監(jiān)測(cè)測(cè)血血漿漿肌肌酐酐，，若若肌肌酐酐≥≥2.0mg/dL,要停停用用NSAIDs；若若用用藥藥前前1.4≤≤血肌肌酐酐<2.0mg/dL，應(yīng)應(yīng)密密切切注注意意監(jiān)監(jiān)測(cè)測(cè)，，以以防防腎腎損損害害的的發(fā)發(fā)生生；；避免免有有消消化化性性潰潰瘍瘍或或NSAIDs相關(guān)性潰瘍或或出血的患者者使用NSAIDs，假如一定要要用，需同時(shí)時(shí)給予米索前前列醇等外源源性PG46阿司匹林（aspirin）又稱乙酰水水楊酸【藥理作用及臨臨床應(yīng)用】1．解熱鎮(zhèn)痛及及抗風(fēng)濕小小劑量用于于頭痛、牙痛痛、肌肉痛、、神經(jīng)痛、關(guān)關(guān)節(jié)痛、痛經(jīng)經(jīng)及感冒發(fā)熱熱等。大劑量量（3～5g）有明顯消炎炎抗風(fēng)濕，使使急性風(fēng)濕熱熱患者退熱，，關(guān)節(jié)紅、腫腫、痛緩解，，血沉下降，，主觀感覺(jué)良良好，是臨床床首選藥之一一。47阿司匹林（aspirin）又稱乙酰水水楊酸【藥理作用及臨臨床應(yīng)用】2．抗血栓形成成小劑量量（50～100mg）用于防止血血栓形成（心心梗、腦血栓栓）。其機(jī)制制：小劑量TXA2↓↓（血小板）、、（血管內(nèi)皮皮）PGI2↑（抗聚集）；；大劑量，，抑制血管內(nèi)內(nèi)皮PG合成酶，PGI2↓（促聚集）。。3．其他最最近報(bào)道，腦腦內(nèi)COX-2過(guò)度表達(dá)與老老年性癡呆有有關(guān)，認(rèn)為每每天服用100mg對(duì)老年癡呆發(fā)發(fā)生有阻遏作作用。48【不良反應(yīng)】1．胃腸道反應(yīng)應(yīng)最常見(jiàn)見(jiàn)，口服直接接刺激胃粘膜膜引起上腹不不適，飯后服服用，將藥片片嚼碎可減輕輕，故潰瘍病病患者禁用。。2．凝血障礙，，抑制血小板板聚集，出血血時(shí)間延長(zhǎng)。。3．過(guò)敏反應(yīng)，，可出現(xiàn)蕁麻麻疹，皮膚黏黏膜過(guò)敏反應(yīng)應(yīng)，罕見(jiàn)“阿阿司匹林哮喘喘”。49【不良反應(yīng)】4．水楊酸反應(yīng)應(yīng)，劑量過(guò)大大（5g/d）時(shí)，可出現(xiàn)現(xiàn)頭痛、眩暈暈、惡心、嘔嘔吐、耳鳴、、聽(tīng)力減退，，總稱水楊酸酸反應(yīng)，是水水楊酸中毒的的表現(xiàn)。應(yīng)立立即停藥、靜靜滴碳酸氫鈉鈉堿化尿液，，加速排泄。。5．瑞夷(Reye)綜合征，國(guó)外外報(bào)道，病毒毒感染伴發(fā)熱熱的兒童或青青少年服用阿阿司匹林有發(fā)發(fā)生Reye綜合癥危險(xiǎn)，，表現(xiàn)嚴(yán)重肝肝功能不良合合并腦病，雖雖少見(jiàn)，但可可致死，宜慎慎用。50萘普生(naproxen,甲氧萘丙酸，，methoxypropiocin)【藥理作用】①本品抑制花生生四烯酸代謝謝中的COX，減少PGs的合成，具有有抗炎、解熱熱、鎮(zhèn)痛作用用，并影響血血小板的功能能。②其抗炎作用用是阿司匹林林的55倍，鎮(zhèn)痛作用用是阿司匹林林的7倍，，解解熱熱作作用用是是阿阿司司匹匹林林的的22倍。。51【臨床床應(yīng)應(yīng)用用】①臨床床主主要要用用于于治治療療RA、OA，強(qiáng)強(qiáng)直直性性脊脊椎椎炎炎、、各各種種類類型型的的風(fēng)風(fēng)濕濕性性肌肌腱腱炎炎、、肩肩關(guān)關(guān)節(jié)節(jié)炎炎等等，，療療效效良良好好。。②對(duì)對(duì)各各種種疾疾病病引引起起的的疼疼痛痛(如痛痛風(fēng)風(fēng)、、手手術(shù)術(shù)后后疼疼痛痛及及產(chǎn)產(chǎn)后后子子宮宮瘤瘤等等)及發(fā)發(fā)熱熱也也有有良良好好的的緩緩解解作作用用。。③對(duì)對(duì)于于患患有有貧貧血血、、胃胃腸腸系系統(tǒng)統(tǒng)疾疾病病及及其其他他原原因因不不能能耐耐受受阿阿司司匹匹林林、、吲吲哚哚美美辛辛等等藥藥的的病病人人試試用用萘萘普普生生常常獲獲滿滿意意療療效效。。52吡羅昔昔康(promcam，炎痛痛喜康康)【藥理作作用】吡羅昔昔康是是一個(gè)個(gè)苯丙丙噻嗪嗪類的的新型型抗炎炎藥，，本品品也是是近年年來(lái)國(guó)國(guó)外報(bào)報(bào)道的的第一一個(gè)長(zhǎng)長(zhǎng)效抗抗風(fēng)濕濕病藥藥。具具有甚甚強(qiáng)的的解熱熱、鎮(zhèn)鎮(zhèn)痛、、抗炎炎和抗抗風(fēng)濕濕作用用。其其抗炎炎作用用與抑抑制PG合成有關(guān)關(guān)；還可可通過(guò)抑抑制白細(xì)細(xì)胞凝聚聚及鈣的的移動(dòng)起起抗炎作作用。53【臨床應(yīng)用用及評(píng)價(jià)價(jià)】主要用于于風(fēng)濕性性或類風(fēng)風(fēng)濕性關(guān)關(guān)節(jié)炎，，20mg/次，1次/天。對(duì)急急性痛風(fēng)風(fēng)、腰肌肌勞損、、肩周炎炎、原發(fā)發(fā)性痛經(jīng)經(jīng)也有一一定療效效?！静涣挤磻?yīng)應(yīng)與注意意事項(xiàng)】①偶見(jiàn)頭暈暈、浮腫腫、胃部部不適、、腹瀉或或便秘、、粒細(xì)胞胞減少、、再生障障礙性貧貧血等，，停藥后后一般可可自行消消失。②長(zhǎng)期期應(yīng)用可可引起胃胃潰瘍及及大出血血，故應(yīng)應(yīng)注意血血象及肝肝腎功能能、大便便色澤變變化。必必要時(shí)進(jìn)進(jìn)行大便便潛血試試驗(yàn)，孕孕婦慎用用。54對(duì)乙酰氨氨基酚（（acetaminophen），又名名撲熱息息痛（paracetamol）作用特點(diǎn)點(diǎn)：具有有解熱鎮(zhèn)鎮(zhèn)痛作用用，幾無(wú)無(wú)消炎抗抗風(fēng)濕作作用。本本品為非非處方藥藥，是很很多感冒冒藥的配配伍成分分，常用用劑量較較安全，，但若劑劑量過(guò)大大或伴肝肝功能不不良患者者應(yīng)用可可致肝損損傷，甚甚至急性性中毒性性肝壞死死。55七、選擇擇性COX-2抑制劑和和心血管管事件的的相關(guān)性性非甾體類類抗炎藥藥（NSAIDs）在心血血管方面面安全性性的評(píng)價(jià)價(jià)也越來(lái)來(lái)越引起起重視，，現(xiàn)在研研究發(fā)現(xiàn)現(xiàn)NSAIDs特別是特特異性環(huán)環(huán)氧合酶酶COX-2抑制劑能能顯著增增加心血血管事件件(血栓事件件、充血血性心力力衰竭、、高血壓壓、心肌肌梗死、、嚴(yán)重的的冠心病病)的發(fā)病率率。56可能的作作用機(jī)制制：COX-2特異性抑抑制劑抑抑制前列列腺素但但不抑制制血栓素素，因此此會(huì)導(dǎo)致致凝血機(jī)機(jī)制中促促血栓和和抗血栓栓作用的的失衡，，出現(xiàn)促促凝現(xiàn)象象；由于減少少了具有有擴(kuò)張作作用的PGI2的產(chǎn)生，，COX-2選擇擇性性或或特特異異性性抑抑制制劑劑使使得得平平衡衡向向促促血血栓栓傾傾斜斜，，可可能能增增加加心心血血管管系系統(tǒng)統(tǒng)血血栓栓事事件件的的發(fā)發(fā)生生。。572004年9月30日，，美美國(guó)國(guó)默默沙沙東東公公司司對(duì)對(duì)外外宣宣布布將將其其治治療療風(fēng)風(fēng)濕濕性性關(guān)關(guān)節(jié)節(jié)炎炎的的王王牌牌藥藥物物““萬(wàn)萬(wàn)絡(luò)絡(luò)””（（羅羅非非昔昔布布））實(shí)實(shí)施施全全球球召召回回。。58人們們對(duì)對(duì)COX-2特異異性性抑抑制制劑劑的的認(rèn)認(rèn)識(shí)識(shí)還還遠(yuǎn)遠(yuǎn)遠(yuǎn)遠(yuǎn)不不夠夠，，在在COX-1與COX-2的關(guān)關(guān)系系上上也也有有爭(zhēng)爭(zhēng)議議；；研究究表表明明，，COX-1也參參與與炎炎癥癥反反應(yīng)應(yīng)，，而而COX-2對(duì)維維持持腎腎臟臟功功能能有有重重要要意意義義；；COX-2還發(fā)發(fā)揮揮著著別別的的重重要要的的生生理理作作用用，，包包括括骨骨愈愈合合、、肌肌腱腱斷斷裂裂的的修修復(fù)復(fù)、、心心臟臟的的血血液液供供應(yīng)應(yīng)等等，，阻阻斷斷COX-2有可能引起起一些意想想不到的副副反應(yīng)。不能簡(jiǎn)單地地用“好””和“壞””來(lái)判斷COX-1和COX-259疾病調(diào)修藥藥（DMDs）廣泛應(yīng)用用于炎癥免免疫性疾病病、腫瘤、、移植排斥斥反應(yīng)等治治療。DMDs包括化學(xué)藥藥物、生物物制劑和中中藥天然藥藥物。雖然然它們的化化學(xué)結(jié)構(gòu)不不相同，但但臨床藥理理學(xué)特征相相似，都具具有抗炎免免疫調(diào)節(jié)作作用。第3節(jié)疾病病調(diào)修藥60一、化學(xué)藥藥物環(huán)孢素A(cyclosporineA,CsA)【藥理作用與與機(jī)制】通過(guò)與細(xì)胞胞內(nèi)免疫嗜嗜素親環(huán)蛋蛋白結(jié)合，，抑制輔助助性T細(xì)胞活化及及對(duì)IL-2的反應(yīng)性，，對(duì)細(xì)胞免免疫和體液液免疫有較較高抑制作作用。61一、化學(xué)藥藥物環(huán)孢素A(cyclosporineA,CsA)【藥理作用與與機(jī)制】抑制T輔助細(xì)胞誘誘導(dǎo)巨噬細(xì)細(xì)胞產(chǎn)生IL-1，還可抑制制T輔助細(xì)胞和和細(xì)胞毒性性T細(xì)胞表達(dá)IL-1受體，使之之不能對(duì)IL-1起反應(yīng)，從從而妨礙IL-2的產(chǎn)生；抑制機(jī)體非非特異性炎炎癥反應(yīng)，，抑制嗜堿堿性粒細(xì)胞胞和肥大細(xì)細(xì)胞釋放炎炎性介質(zhì)組組胺、白三三烯C4、PGD2等。62【臨床應(yīng)用及及評(píng)價(jià)】器官移植已已廣泛用用于腎、肝肝、胰、心心、肺、皮皮膚，角膜膜及骨髓移移植。自身免疫性性疾病本本品已用于于治療某些些自身免疫疫性疾病如如RA、SLE、皮肌炎等等。亦有用用于某些皮皮膚病，如如天皰瘡及及牛皮癬等等。本品對(duì)對(duì)急性炎癥癥模型無(wú)抗抗炎作用。。但具抗慢慢性炎癥作作用。63【不良反應(yīng)與與注意事項(xiàng)項(xiàng)】1．腎損害表表現(xiàn)為為尿少、腎腎小球血栓栓、腎小管管受阻、蛋蛋白尿、管管型尿。2．肝損害血血清膽膽紅素、堿堿性磷酸酶酶活性升高高、低蛋白白血癥、高高膽紅素素血癥、血血清轉(zhuǎn)氨酶酶升高，多多與劑量大大有關(guān)，減減量或停藥藥可恢復(fù)。。3．繼發(fā)感染染用藥藥期間可出出現(xiàn)病毒感感染，尤其其是巨細(xì)胞胞病毒、皰皰疹病毒等等感染。64【不良反應(yīng)與注注意事項(xiàng)】4.淋巴瘤少少數(shù)病例用藥藥數(shù)月后出現(xiàn)現(xiàn)淋巴瘤。5.神經(jīng)系統(tǒng)運(yùn)運(yùn)動(dòng)性脊髓髓綜合征，小小腦樣綜合征征及精神紊亂亂、震顫、感感覺(jué)異常等。。6.胃腸道厭厭食、惡心、、嘔吐。7.尚見(jiàn)血壓升高高、體毛增多多、牙齦增厚厚和震顫等副副作用。8.1歲以下兒童不不宜用。65他克莫司（FK506）【藥理作用與機(jī)機(jī)制】主要是抑制IL-2的合成，作用用于輔助T細(xì)胞，抑制T細(xì)胞活化基因因的產(chǎn)生（對(duì)對(duì)γ-干擾素和IL-2等淋巴因子的的mRNA轉(zhuǎn)錄有抑制作作用）；抑制IL-2受體的表達(dá)，，但不影響抑抑制型T細(xì)胞的活化。。本品抑制T淋巴細(xì)胞增殖殖反應(yīng)的作用用比CsA強(qiáng)50～100倍。66【臨床應(yīng)用及評(píng)評(píng)價(jià)】肝臟及腎臟移移植患者的首首選免疫抑制制藥物，肝臟臟及腎臟移植植后排斥反應(yīng)應(yīng)對(duì)傳統(tǒng)免疫疫抑制方案耐耐藥者，也可可選用該藥物物。本藥的實(shí)際劑劑量應(yīng)依據(jù)病病人的需要加加以調(diào)整，建建議劑量只有有起始劑量，，因此治療過(guò)過(guò)程中應(yīng)藉由由臨床判斷并并輔以他克莫莫司血中濃度度的監(jiān)測(cè)以調(diào)調(diào)整劑量。67【不良反應(yīng)與注注意事項(xiàng)】常見(jiàn)的不良反反應(yīng)有震顫、、思維紊亂、、失眠、視力力障礙、感覺(jué)覺(jué)異常、高血血壓、惡心、、嘔吐、腹瀉瀉、便秘、高高血鈣、高血血糖、感染、、心悸、低血血磷和腎功能能異常（血肌肌配升高、尿尿素氮及尿量量增加或減少少）等。偶見(jiàn)見(jiàn)有白細(xì)胞減減少、貧血（（再生不良性性或溶血性））和過(guò)敏反應(yīng)應(yīng)等。68霉酚酸酯(嗎替麥考酚酯酯，Mycophenolatemofetil,MMF)【藥理作用與機(jī)機(jī)制】霉酚酸酯是霉霉酚酸(MPA)的2-乙基酯類衍生生物。MPA是高效、選擇擇性、非競(jìng)爭(zhēng)爭(zhēng)性、可逆性性的次黃嘌呤呤單核苷酸脫脫氫酶(IMPDH)抑制劑，可抑抑制鳥(niǎo)嘌呤核核苷酸的經(jīng)典典合成途徑。。69霉酚酸酯(嗎替麥考酚酯酯，Mycophenolatemofetil,MMF)【藥理作用與機(jī)機(jī)制】MMF在DNA合成期阻斷細(xì)細(xì)胞的增殖。。強(qiáng)烈抑制ＴＴ和Ｂ淋巴細(xì)細(xì)胞的增殖反反應(yīng)、細(xì)胞毒毒Ｔ細(xì)胞生成成，以及Ｂ淋淋巴細(xì)胞抗體體生成作用；；干擾粘附分子子蛋白的糖基基化，減輕炎炎癥白細(xì)胞的的滲出。70【臨床應(yīng)用及評(píng)評(píng)價(jià)】器官移植主主要用于腎臟臟、肝臟及心心移植，能顯顯著減少急性性排斥反應(yīng)的的發(fā)生。自身免疫疫性疾病病用于于銀屑病病和RA療效較好好，對(duì)SLE血管炎、、重癥IgA腎病也有有一定效效果。卡氏肺囊囊蟲(chóng)病由由于MMF抑制了卡卡氏肺囊囊蟲(chóng)生長(zhǎng)長(zhǎng)需要的的IMPDH的活性，，因此，，MMF有預(yù)防卡卡氏肺囊囊蟲(chóng)感染染的作用用。71【不良反應(yīng)應(yīng)與注意意事項(xiàng)】不良反應(yīng)應(yīng)：嘔吐吐、腹瀉瀉等胃腸腸道癥狀狀，白細(xì)細(xì)胞減少少癥，敗敗血癥，，尿頻以以及某些些類型的的感染的的發(fā)生率率增加。。偶見(jiàn)血血尿酸升升高、高高血鉀、、肌痛或或嗜睡。。作為聯(lián)合合應(yīng)用免免疫抑制制藥物時(shí)時(shí)，有增增加淋巴巴瘤和其其他惡性性腫瘤(特別是皮皮膚瘤)發(fā)生的危危險(xiǎn)。這這一危險(xiǎn)險(xiǎn)性與免免疫抑制制的強(qiáng)度度和持續(xù)續(xù)時(shí)間有有關(guān)。72甲氨蝶呤呤（methotrexate，MTX）為抗葉葉酸類抗抗代謝藥藥物，是是一種較較強(qiáng)的免免疫抑制制劑?！舅幚碜饔糜门c機(jī)制制】免疫抑制制作用。。MTX對(duì)體液和和細(xì)胞免免疫均具具有抑制制作用，，能抑制制初次和和再次免免疫反應(yīng)應(yīng)，對(duì)遲遲發(fā)型過(guò)過(guò)敏反應(yīng)應(yīng)，移植植物抗宿宿主反應(yīng)應(yīng)及實(shí)驗(yàn)驗(yàn)性自身身免疫病病有抑制制作用。。弱的抗排排異作用用。在接接觸抗原原的同時(shí)時(shí)或1～2d后用藥，，免疫抑抑制作用用最強(qiáng)。。較強(qiáng)抗炎炎作用。。73【臨床應(yīng)用用及評(píng)價(jià)價(jià)】治療自身身免疫性性疾病，，如皮肌肌炎、壞壞死性肉肉芽腫、、RA、SLE、眼色素素層炎、、毛發(fā)紅紅糠疹、、天皰瘡瘡及銀屑屑病等，，可單用用或與糖糖皮質(zhì)激激素合用用。在RA治療中，，MTX單獨(dú)應(yīng)用用可控制制病情進(jìn)進(jìn)展，改改善長(zhǎng)期期預(yù)后，，MTX與其他藥藥物（包包括生物物制劑））聯(lián)合應(yīng)應(yīng)用可提提高治療療的總有有效率。。治療骨髓髓移植物物抗宿主主病，本本品與抗抗淋巴細(xì)細(xì)胞球蛋蛋白聯(lián)合合治療，，對(duì)骨髓髓移植物物抗宿主主病有一一定程度度的改善善。74【不良反應(yīng)與與注意事項(xiàng)項(xiàng)】主要副作用用為白細(xì)胞胞降低和肝肝功能損害害，通常只只要密切隨隨訪，多數(shù)數(shù)副作用可可及時(shí)發(fā)現(xiàn)現(xiàn)并在處理理后好轉(zhuǎn)，，極少危及及生命或造造成嚴(yán)重后后果。為保證藥物物能迅速排排出，用藥藥前至用藥藥后48h內(nèi)可大量補(bǔ)補(bǔ)充水、電電解質(zhì)或服服用堿性藥藥物，以堿堿化尿液，，提高本品品及代謝產(chǎn)產(chǎn)物的溶解解度；75【不良反應(yīng)與與注意事項(xiàng)項(xiàng)】出現(xiàn)骨髓抑抑制毒性可可采用亞葉葉酸鈣救治治。用藥期間應(yīng)應(yīng)逐月檢查查肝腎功能能、血象及及血藥濃度度。肝、腎、骨骨髓功能不不良者慎用用，孕婦禁禁用。76來(lái)氟米特(1eflunomide，LFM)【藥理作用與與機(jī)制】來(lái)氟米特對(duì)對(duì)細(xì)胞免疫疫和體液免免疫均有抑抑制作用。。來(lái)氟米特口口服吸收后后在肝臟和和腸壁內(nèi)轉(zhuǎn)轉(zhuǎn)化為活性性代謝物A771726，A771726能抑制二氫氫乳清酸脫脫氫酶(DHODH)的活性從而而阻斷嘧啶啶的從頭合合成途徑，，影響嘧啶啶的合成，，使增生活活躍的細(xì)胞胞(如T、B淋巴細(xì)胞等等)受到抑制，，減少免疫疫球蛋白的的產(chǎn)生。來(lái)氟米特對(duì)對(duì)酪酸激酶酶的活性有有抑制作用用，影響細(xì)細(xì)胞間的信信息傳導(dǎo)，，減少細(xì)胞胞粘附。77【臨床應(yīng)用及及評(píng)價(jià)】治療RA，LFM有良好的療療效，可改改善RA患者臨床癥癥狀和實(shí)驗(yàn)驗(yàn)室指標(biāo)，，提高關(guān)節(jié)節(jié)功能，降降低ESR及CRP，與MTX相近，另外外LFM能夠延緩和和阻止骨關(guān)關(guān)節(jié)破壞。。器官移植預(yù)預(yù)防和和治療多種種動(dòng)物的實(shí)實(shí)驗(yàn)性腎移移植、小腸腸移植、心心臟移植等等，與低劑劑量環(huán)孢素素A合用好于單單獨(dú)使用。。其他自身免免疫性疾病病LFM治療SLE，患者臨床床指標(biāo)評(píng)分分得到改善善，疾病活活動(dòng)程度明明顯降低。。78【不良反應(yīng)與與注意事項(xiàng)項(xiàng)】主要不良反反應(yīng)有：皮皮疹、一過(guò)過(guò)性轉(zhuǎn)氨酶酶升高和白白細(xì)胞下降降、可逆性性脫發(fā)、胃胃腸道反應(yīng)應(yīng)等。一般般為輕度和和中度。LFM所的不不良反反應(yīng)是是可逆逆的，，在用用藥過(guò)過(guò)程中中可恢恢復(fù)正正常。。腎臟損損害患患者要要慎用用，對(duì)對(duì)LFM及其代代謝物物過(guò)敏敏患者者禁用用。79【不良反反應(yīng)與與注意意事項(xiàng)項(xiàng)】孕婦、、哺乳乳期婦婦女不不得使使用LFM，育齡齡期婦婦女在在使用用LFM時(shí)要采采取可可靠的的避孕孕措施施，已已服用用LFM并打算算生育育的患患者應(yīng)應(yīng)中斷斷治療療。伴有肝肝臟損損害、、乙肝肝或丙丙肝血血清標(biāo)標(biāo)志陽(yáng)陽(yáng)性、、嚴(yán)重重免疫疫缺陷陷、骨骨髓發(fā)發(fā)育不不良或或嚴(yán)重重感染染者不不主張張使用用LFM。患者服服用LFM期間不不得接接種疫疫苗。。80二、生生物制制劑目前一一些已已上市市的及及進(jìn)入入臨床床試驗(yàn)驗(yàn)的生生物制制劑都都是嵌嵌合抗抗體或或利用用轉(zhuǎn)基基因動(dòng)動(dòng)物制制備的的人源源化的的IgG抗體。。包括結(jié)結(jié)合細(xì)細(xì)胞因因子和和生長(zhǎng)長(zhǎng)因子子、阻阻斷受受體、、調(diào)節(jié)節(jié)受體體和受受體信信號(hào),以及通通過(guò)抗抗體介介導(dǎo)的的細(xì)胞胞依賴賴的細(xì)細(xì)胞毒毒作用用、抗抗體介介導(dǎo)的的細(xì)胞胞吞噬噬作用用、補(bǔ)補(bǔ)體依依賴的的細(xì)胞胞毒作作用、、誘導(dǎo)導(dǎo)凋亡亡、耗耗竭異異常的的免疫疫細(xì)胞胞及介介導(dǎo)細(xì)細(xì)胞信信號(hào)等等。81這些生生物制制劑包包括：：腫瘤壞壞死因因子(tumornecrosisfactor,TNF)抑制劑劑IL-6受體抗抗體IL-1受體拮抗劑針對(duì)B淋巴細(xì)胞刺激激因子(Blymphocytestimulator,BLyS)及其同系物APRIL的抗體或其受受體的融合蛋蛋白針對(duì)B細(xì)胞表面抗原原的單克隆抗抗體等82利妥昔單抗（（rituximab）－B細(xì)胞表面CD20分子單抗【藥理作用】利妥昔單抗是是一種嵌合鼠鼠/人的單克隆抗抗體，該抗體體與前B和成熟B淋巴細(xì)胞膜的的CD20抗原特異性結(jié)結(jié)合，并引發(fā)發(fā)B細(xì)胞溶解的免免疫反應(yīng)。細(xì)胞溶解的可可能機(jī)制包括括補(bǔ)體依賴性性細(xì)胞毒性和和抗體依賴性性細(xì)胞介導(dǎo)的的細(xì)胞毒性。。利妥昔單抗可可使藥物抵抗抗性的淋巴細(xì)細(xì)胞對(duì)一些化化療藥的細(xì)胞胞毒性敏感。。83【臨床應(yīng)用及評(píng)評(píng)價(jià)】非霍奇金淋巴巴瘤(NHL)：

復(fù)發(fā)或難難治，低度或或?yàn)V泡性，CD20陽(yáng)性B細(xì)胞NHL用作單藥。既既往未治療過(guò)過(guò)濾泡性，CD20陽(yáng)性B細(xì)胞NHL。非進(jìn)展(包括穩(wěn)定疾病病)，低度CD2陽(yáng)性B細(xì)胞NHL。84【臨床應(yīng)用及評(píng)評(píng)價(jià)】慢性淋巴細(xì)胞胞白血病(CLL)利妥昔單抗適適用于與氟達(dá)達(dá)拉濱和環(huán)磷磷酰胺(FC)聯(lián)用，為既往往未治療過(guò)和和既往治療過(guò)過(guò)CD20陽(yáng)性CLL患者的治療。。自身免疫性疾疾病用于于治療TNF單克隆抗體療療效不佳的RA患者，與MTX聯(lián)用治療中度度至嚴(yán)重活動(dòng)動(dòng)性RA患者。85【不良反應(yīng)與注注意事項(xiàng)】滴注相關(guān)癥候候首先表現(xiàn)為為發(fā)熱和寒顫顫，主要發(fā)生生在第一次滴滴注時(shí)，通常常在2個(gè)小時(shí)內(nèi)。其其他隨后的癥癥狀包括惡心心，蕁麻疹/皮疹，疲勞，，頭痛，瘙癢癢，支氣管痙痙攣/呼吸困難，舌舌或喉頭水腫腫（血管神經(jīng)經(jīng)性水腫），，鼻炎，嘔吐吐，暫時(shí)性低低血壓，潮紅紅，心律失常常，腫瘤性疼疼痛。86【不良反應(yīng)與注注意事項(xiàng)】其次常見(jiàn)的是是原有的心臟臟病，如心絞絞痛和充血性性心力衰竭加加重。少數(shù)病人發(fā)生生出血性副作作用，常常是是輕微和可逆逆性的。感染，非機(jī)會(huì)會(huì)致病菌感染染，而且是輕輕微的。87TNFα抑制劑TNFα抑制劑是目前前用于自身免免疫性疾病最最成功的一類類生物制劑，，目前，美國(guó)國(guó)上市的TNFαα抑制制劑劑包包括括：：英夫夫利利西西單單抗抗（（infliximab，人人鼠鼠嵌嵌合合IgG1）依那那西西普普（（etancercept，全全人人化化重重組組TNFR2與IgG1Fc融合合蛋蛋白白））阿達(dá)達(dá)木木單單抗抗（（adalimumab，人人IgG1）賽妥妥珠珠單單抗抗（（certolizumabpegol，人人源源化化Fab）戈利利木木單單抗抗（（golimumab，人人(轉(zhuǎn)基基因因鼠鼠)IgG1)88【作用用機(jī)機(jī)制制與與臨臨床床應(yīng)應(yīng)用用】TNFαα抑制制劑劑主主要要作作用用機(jī)機(jī)制制是是結(jié)結(jié)合合游游離離、、膜膜結(jié)結(jié)合合的的TNF，抑抑制制其其與與受受體體結(jié)結(jié)合合，，從從而而抑抑制制TNFαα活性性。。主要要用用于于Crohn’’s病、、RA、青青少少年年關(guān)關(guān)節(jié)節(jié)炎炎(JIA)、銀銀屑屑病病性性關(guān)關(guān)節(jié)節(jié)炎炎(PA)、潰瘍性結(jié)結(jié)腸炎(UC)、強(qiáng)直性脊脊柱炎(AS)、斑塊狀銀銀屑病(PP)等治療。89【不良反應(yīng)】首先與腫瘤瘤發(fā)生關(guān)系系密切。與腫瘤發(fā)生生可能有關(guān)關(guān)，在上市市的4種TNFα抑制劑處方方信息中均均注明了有有腫瘤發(fā)生生風(fēng)險(xiǎn)。聯(lián)合使用英英夫利昔單單抗和免疫疫抑制劑硫硫唑嘌呤或或6-巰基嘌呤治治療兒童Crohn’s病時(shí)有發(fā)生生肝脾T細(xì)胞淋巴瘤瘤的風(fēng)險(xiǎn)。。此風(fēng)險(xiǎn)警警示已于2006年被加入英英夫利昔單單抗的處方方信息中。。在美國(guó)使用用TNFα抑制劑治療療疾病的兒兒童和青少少年患腫瘤瘤的風(fēng)險(xiǎn)升升高，多發(fā)發(fā)生在使用用該類藥物物30個(gè)月以后。。902.誘發(fā)其他免免疫病，TNFα抑制劑用于于治療自身身免疫病時(shí)時(shí)，也可誘誘發(fā)其他免免疫病，主主要為皮膚膚脈管炎、、狼瘡樣綜綜合征、系系統(tǒng)性紅斑斑狼瘡、間間質(zhì)性肺炎炎和自身免免疫性肝炎炎等。3.增加感染幾幾率，使用用TNFα抑制劑還可可增加結(jié)核核病、真菌菌病、細(xì)胞胞內(nèi)細(xì)菌感感染的發(fā)病病率。91三、來(lái)源于于中藥和天天然藥物的的免疫調(diào)節(jié)節(jié)劑（一）苷類類苷類藥物如如白芍總苷苷、人參總總苷、絞股股藍(lán)總苷，，黃芪甲苷苷、雷公藤藤總苷、三三七總皂苷苷等。白芍總苷（（TGP）TGP是從白芍（（paeonialactifloraPall）中提取的的有效部位位，其成分分包括芍藥藥苷、羥基基芍藥苷、、芍藥花苷苷、芍藥內(nèi)內(nèi)酯苷、苯苯甲酰芍藥藥苷等，其其中芍藥苷苷是TGP的主要活性性成分。92【藥理作用】免疫調(diào)節(jié)作作用：TGP具有明顯的的免疫調(diào)節(jié)節(jié)作用，可可明顯調(diào)節(jié)節(jié)免疫細(xì)胞胞功能及其其因子的產(chǎn)產(chǎn)生，上調(diào)調(diào)AA大鼠低下的的T細(xì)胞增殖反反應(yīng)和IL-2水平，降低低CIA大鼠血清抗抗CⅡ抗體水平，，抑制巨噬噬細(xì)胞PGE2、IL-1和TNFα的產(chǎn)生。調(diào)調(diào)節(jié)免疫細(xì)細(xì)胞G蛋白耦聯(lián)信信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)和和MAPKs信號(hào)通路。。93【藥理作用】抗炎鎮(zhèn)痛痛作用：：TGP具有一定定的抗炎炎鎮(zhèn)痛作作用，明明顯抑制制關(guān)節(jié)炎炎大鼠足足爪腫脹脹和病理理?yè)p傷。。TGP呈劑量依依賴性抑抑制小鼠鼠扭體反反應(yīng)，延延長(zhǎng)小鼠鼠舔足潛潛伏期。。94【臨床應(yīng)用用及評(píng)價(jià)價(jià)】治療RA治療SLE治療膝OA治療強(qiáng)直直性脊柱柱炎肝病治療干燥燥綜合征征濕疹、未未分化結(jié)結(jié)締組織織病以及及結(jié)締組組織病合合并肺間間質(zhì)纖維維化95【不良反應(yīng)應(yīng)】TGP是一種高高效低毒毒的抗類類風(fēng)濕新新藥，TGP的不良反反應(yīng)少，，副作用用輕微，，不良發(fā)發(fā)生率為為3.3%，長(zhǎng)期使使用病人人耐受性性好。96雷公藤總總苷（tripterygiumglycosides，TG）【藥理作用用與機(jī)制制】抗炎作用用：TG對(duì)多種炎炎癥模型型均有較較好抗炎炎作用。?？擅黠@顯抑制大大鼠角叉叉菜膠性性足腫脹脹；降低低佐劑性性關(guān)節(jié)炎炎大鼠關(guān)關(guān)節(jié)指數(shù)數(shù)和IL-1、IL-6水平，降降低關(guān)節(jié)節(jié)液中及及腹腔巨巨噬細(xì)胞胞分泌的的IL-1、IL-6、IL-8、TNF。97免疫抑抑制作作用：：在細(xì)細(xì)胞免免疫方方面，，大劑劑量（（60mg/kg）TG可使動(dòng)動(dòng)物胸胸腺萎萎縮，，治療療劑量量TG可抑制制T細(xì)胞增增殖反反應(yīng)，，并強(qiáng)強(qiáng)烈抑抑制了了IL-2mRNA的表達(dá)達(dá)而使使IL-2產(chǎn)生減減少、、活性性降低低。在體液液免疫疫方面面，TG明顯降降低小小鼠脾脾臟中中對(duì)綿綿羊紅紅細(xì)胞胞（SRBC）特異異的IgM和空斑斑形成成細(xì)胞胞（PFC）數(shù)，，明顯顯抑制制小鼠鼠脾細(xì)細(xì)胞對(duì)對(duì)細(xì)菌菌脂多多糖的的增殖殖反應(yīng)應(yīng)，抑抑制作作用和和劑量量呈正正相關(guān)關(guān)。98【臨床應(yīng)應(yīng)用及及評(píng)價(jià)價(jià)】RA，TG抑制RA患者PGE2，聯(lián)合合小劑劑量MTX可適用用于治治療老老年性性RA。SLE，廣泛泛用于于治療療SLE。聯(lián)合合環(huán)磷磷酰胺胺治療療難治治性狼狼瘡性性腎炎炎療效效確切切。99【臨床應(yīng)應(yīng)用及及評(píng)價(jià)價(jià)】腎臟疾疾病，，治療療腎炎炎、腎腎病綜綜合征征、腎腎小球球疾病病，對(duì)對(duì)狼瘡瘡模型型腎小小球硬硬化具具有明明確保保護(hù)作作用。。其他疾疾病，，治療療重癥癥肌無(wú)無(wú)力、、皮肌肌炎、、銀屑屑病、、急性性前葡葡萄膜膜炎、、潰瘍瘍性結(jié)結(jié)腸炎炎、復(fù)復(fù)發(fā)性性阿弗弗他潰潰瘍等等，TG可降低低子宮宮內(nèi)膜膜異位位癥術(shù)術(shù)后復(fù)復(fù)發(fā)率率，也也是治治療過(guò)過(guò)敏性性紫癜癜的有有效藥藥物。。100【不良反反應(yīng)與與注意意事項(xiàng)項(xiàng)】主要有有皮膚膚過(guò)敏敏反應(yīng)應(yīng)、心心血管管系統(tǒng)統(tǒng)不良良反應(yīng)應(yīng)、消消化系系統(tǒng)反反應(yīng)、、造血血系統(tǒng)統(tǒng)反應(yīng)應(yīng)、神神經(jīng)系系統(tǒng)不不良反反應(yīng)、、生殖殖系統(tǒng)統(tǒng)不良良反應(yīng)應(yīng)、肝肝腎不不良反反應(yīng)；；其他他不良良反應(yīng)應(yīng)如還還可引引起脫脫發(fā)、、色素素沉著著、腰腰痛等等。101（二））生物物堿類類生物堿堿類如如青藤藤堿、、川烏烏總堿堿、槐槐果堿堿、雷雷公藤藤新堿堿等，，均表表現(xiàn)為為抗炎炎和免免疫抑抑制作作用。。青藤藤堿堿（（sinomenine）【藥理理作作用用與與機(jī)機(jī)制制】抗炎炎鎮(zhèn)鎮(zhèn)痛痛作作用用：：青青藤藤堿堿化化學(xué)學(xué)結(jié)結(jié)構(gòu)構(gòu)類類似似嗎嗎啡啡，，鎮(zhèn)鎮(zhèn)痛痛作作用用很很強(qiáng)強(qiáng)，，而而且且似似無(wú)無(wú)明明顯顯成成癮癮性性。。102免疫疫抑抑制制作作用用：：降降低低小小鼠鼠碳碳廓廓清清率率和和胸胸腺腺、、脾脾臟臟重重量量，，并并顯顯著著抑抑制制小小鼠鼠腹腹腔腔巨巨噬噬細(xì)細(xì)胞胞吞吞噬噬功功能能及及引引起起血血漿漿cAMP/cGMP比值值下下降降。。抑抑制制補(bǔ)補(bǔ)體體激激活活引引起起的的中中性性粒粒細(xì)細(xì)胞胞的的聚聚集集。。抑抑制制淋淋巴巴細(xì)細(xì)胞胞增增殖殖和和炎炎癥癥細(xì)細(xì)胞胞因因子子產(chǎn)產(chǎn)生生。。【臨床床應(yīng)應(yīng)用用及及評(píng)評(píng)價(jià)價(jià)】治療療RA、OA等自自身身免免疫疫性性疾疾病病。。器官官移移植植，，對(duì)對(duì)大大鼠鼠腎腎移移植植的的急急性性排排斥斥反反應(yīng)應(yīng)具具有有一一定定的的抑抑制制作作用用。。103（三三））多多糖糖類類香菇多糖【藥理作用】香菇多糖具具有激活細(xì)細(xì)胞免疫、、調(diào)節(jié)多種種體液免疫疫因子、誘誘導(dǎo)α-干擾素生成成，誘導(dǎo)白白細(xì)胞對(duì)腫腫瘤浸潤(rùn)，，導(dǎo)致腫瘤瘤部位血管管擴(kuò)張、出出血、壞死死。阻止病病毒與宿主主細(xì)胞的結(jié)結(jié)合，提高高超氧化物物歧化酶（（SOD）活性，抑抑制丙二醛醛（MDA）生成，抗抗脂質(zhì)氧化化，降低膽膽固醇，調(diào)調(diào)節(jié)糖代謝謝、改善糖糖耐量、擴(kuò)擴(kuò)張胃腸道道產(chǎn)生飽腹腹感而減輕輕食欲，降降低血糖等等作用。104【臨床應(yīng)用及及評(píng)價(jià)】腫瘤的放、、化療輔助助藥，該藥藥益氣健脾脾，補(bǔ)虛扶扶正，對(duì)胃胃癌、肝癌癌、肺癌、、食道癌、、腸癌、乳乳腺癌、婦婦科腫瘤、、腦瘤、鼻鼻咽癌等多多種腫瘤具具有良好的的效果?？垢腥?，用用于治療反反復(fù)發(fā)作性性、難治性性感染和產(chǎn)產(chǎn)生耐藥性性的結(jié)核感感染、糖尿尿病并發(fā)感感染等輔助助用藥?？共《?，用用于各類肝肝炎、皰疹疹病毒、流流感病毒、、流腦病毒毒，柯薩奇奇病毒和慢慢性活動(dòng)性性肝炎輔助助治療。105治療糖尿病病及并發(fā)癥癥，通過(guò)調(diào)調(diào)節(jié)機(jī)體糖糖代謝、促促進(jìn)肝糖原原合成、減減少肝糖原原分解起到到降血糖、、改善糖耐耐量的作用用，口服香香菇多糖還還能擴(kuò)張胃胃腸道，使使機(jī)體產(chǎn)生生輕度飽腹腹感，有助助于減輕糖糖尿病患者者的饑餓感感。降低膽固醇醇，香菇多多糖促進(jìn)外外周組織中中游離的膽膽固醇轉(zhuǎn)移移到肝臟，，并促進(jìn)膽膽固醇轉(zhuǎn)換換為膽固醇醇酯（CE），降低血血清TC。106概述1.包括天然和和合成的糖糖皮質(zhì)激素素類藥物，，有強(qiáng)大的的抗炎作用用和廣泛的的免疫抑制制作用，幾幾乎無(wú)直接接解熱和鎮(zhèn)鎮(zhèn)痛作用。。2.主要用于自自身免疫病病、嚴(yán)重毒毒血癥、炎炎癥后遺癥癥、過(guò)敏性性疾病等治治療。3.能從多個(gè)環(huán)環(huán)節(jié)影響炎炎癥和免疫疫過(guò)程。4.臨床常用氫氫化可可的松、潑潑尼松(強(qiáng)的松)、潑尼松龍龍、地塞米米松和倍他他米松等。。第4節(jié)甾體體抗炎免疫疫藥107糖皮質(zhì)激素素【生理作用】糖代謝能能增加肝糖糖原、肌糖糖原含量并并升高血糖糖，其機(jī)制制為促進(jìn)糖糖異生、減減慢葡萄糖糖分解和利利用。蛋白質(zhì)代謝謝促進(jìn)淋淋巴和皮膚膚等的蛋白白質(zhì)分解，，抑制蛋白白質(zhì)的合成成。脂肪代謝促促進(jìn)脂肪分解解，抑制其合合成。水和電解質(zhì)代代謝也有較較弱的鹽皮質(zhì)質(zhì)激素的作用用，能潴鈉排排鉀。108【藥理作用】抗炎作用糖糖皮質(zhì)激素有有強(qiáng)大的抗炎炎作用，能對(duì)對(duì)抗各種原因因如物理、化化學(xué)、生理、、免疫等所引引起的炎癥。。抑制膜磷脂類類釋放花生四四烯酸，由此此減少PGs與白三烯的形形成。增加毛細(xì)血管管對(duì)兒茶酚胺胺的敏感性。。穩(wěn)定肥大細(xì)胞胞和溶酶體膜膜，減少脫顆顆粒和溶酶體體酶的釋放。。干擾補(bǔ)體激活活，減少炎癥癥介質(zhì)的產(chǎn)生生。109【藥理作用】抗炎作用糖糖皮質(zhì)激素有有強(qiáng)大的抗炎炎作用，能對(duì)對(duì)抗各種原因因如物理、化化學(xué)、生理、、免疫等所引引起的炎癥。。5.通過(guò)其抗免疫疫作用，抑制制免疫反應(yīng)所所致的炎癥。。6.減少炎癥組織織的粘連及疤疤痕形成。7.直接抑制成纖纖維細(xì)胞的增增殖與分泌功功能，使結(jié)締締組織基質(zhì)如如膠原、黏多多糖等合成受受抑。110【藥理作用】免疫抑制作用用：其作用用主要有以下下幾個(gè)方面抑制巨噬細(xì)胞胞吞噬和處理理抗原作用；；可引起淋巴細(xì)細(xì)胞數(shù)量和分分布的明顯變變化，而使參參與免疫過(guò)程程的淋巴細(xì)胞胞大為減少；；能抑制敏感動(dòng)動(dòng)物的抗體反反應(yīng)；111【藥理作用】免疫抑制作用用：其作用用主要有以下下幾個(gè)方面4.可阻礙一種或或多種補(bǔ)體成成分附著于細(xì)細(xì)胞表面；5.干擾和阻斷淋淋巴細(xì)胞的識(shí)識(shí)別；6.可抑制一些炎炎癥因子的生生成，如抑制制巨噬細(xì)胞和和淋巴細(xì)胞生生成IL-1、IL-2和γ-IFN；7.糖皮質(zhì)激素強(qiáng)強(qiáng)大的抗炎作作用也參與其其抑制免疫反反應(yīng)。112其他作用：抗毒、抗休克克作用。血液與造血系系統(tǒng)，皮質(zhì)激激素能刺激骨骨髓造血機(jī)能能。中樞神經(jīng)系統(tǒng)統(tǒng)，能提高中中樞神經(jīng)系統(tǒng)統(tǒng)的興奮性。。消化系統(tǒng)，糖糖皮質(zhì)激素能能使胃酸和胃胃蛋白酶分泌泌增多，提高高食欲，促進(jìn)進(jìn)消化，但大大劑量應(yīng)用可可誘發(fā)或加重重潰瘍病。113【臨床應(yīng)用及評(píng)評(píng)價(jià)】急性炎癥細(xì)菌感染：對(duì)對(duì)于感染引起起的急性炎癥癥、中毒性肺肺炎、中毒性性腦膜炎等，，使用糖皮質(zhì)質(zhì)激素可以減減輕炎癥癥狀狀，防止對(duì)心心、腦等重要要器官的損害害。對(duì)嚴(yán)重中中毒性感染，，常選用氫化化可的松作靜靜脈滴注。結(jié)核?。涸谟杏行Э菇Y(jié)核藥藥物作用下，，對(duì)于多種結(jié)結(jié)核病的急性性期，特別是是滲出為主的的結(jié)核病，早早期