骨質(zhì)疏松癥治療進展教學(xué)課件

Slide1骨質(zhì)疏松癥的治療方案基礎(chǔ)措施：

調(diào)整生活方式、骨健康基本補充劑（鈣劑、維生素D）藥物治療：抗骨吸收藥物雙膦酸鹽類（福善美）降鈣素選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)抑制劑（SERMs）雌激素類促骨形成藥物其它藥物

Slide1骨質(zhì)疏松癥的治療方案基礎(chǔ)措施：Slide2維生素D的產(chǎn)生過程25(OH)D=25-hydroxyvitaminD;1,25(OH)2D=1,25-dihydroxyvitaminDAdaptedfromHolickMF.OsteoporosInt1998;8(suppl2):S24–S29.皮膚肝腎飲食維生素D3維生素D2腸骨骼ProD3PreD3維生素D325(OH)D1,25(OH)2DPTH(+)UVBSun(+)LowPO2–4增加鈣和磷的吸收轉(zhuǎn)為鈣存貯維持血清鈣和磷代謝功能骨骼健康神經(jīng)肌肉功能Slide2維生素D的產(chǎn)生過程25(OH)D=25-hydSlide3*維生素D缺乏的定義是血清25(OH)D<30ng/ml研究設(shè)計:跨地區(qū)，觀察性，國際性研究，評估血清25(OH)D情況。受試對象是18個國家的2589名社區(qū)骨質(zhì)疏松婦女。方案經(jīng)以下人員調(diào)整：LipsPetal.PosterpresentedatASBMR,Nashville,TN,USA,September23–27,2005;HeaneyRPOsteoporosInt2000;11:553–555.發(fā)病率(%)0103040608090地區(qū)N=258950702081.8%中東63.9%71.4%亞洲所有拉丁美洲53.4%澳大利亞60.3%歐洲57.7%2589名絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松患者參加的跨地區(qū)，觀察性國際臨床研究維生素D缺乏問題:不易覺察的流行疾病根據(jù)最新的研究Slide3*維生素D缺乏的定義是血清25(OH)DSlide4所有非外傷性骨折住院患者實際上都存在維生素D缺乏*

—回顧性分析*維生素D缺乏的定義是血清25(OH)D<30ng/ml研究設(shè)計:蘇格蘭地區(qū)多中心研究，評估維生素D不足情況（檢測血清25[OH]D）受試者為蘇格蘭地區(qū)548名年齡大于60歲髖部骨折住院患者。方案經(jīng)以下人員調(diào)整：GallacherSJetalCurrMedResOpin2005;21:1355–1361;HeaneyRPOsteoporosInt2000;11:553–555.年齡大于60歲，非外傷性骨折住院患者血清25(OH)D30ng/ml97.8%患者沒有補充維生素D另一項最新臨床試驗25(OH)D濃度切點(ng/ml)發(fā)病率(%)0501104030201060708090100N=548<3298.9%<2898.0%<2495.6%<2092.7%<1681.0%<1268.4%Slide4所有非外傷性骨折住院患者實際上都存在維生素D缺Slide5維生素D水平:不足，足量，過量嚴(yán)重維生素D不足:25(OH)D<30nmol/l(<12ng/ml)最佳維生素D水平:健康狀態(tài)下25(OH)D水平應(yīng)至少>75nmol/l(30ng/ml)

維生素D過量血清25(OH)D水平高于200ng/ml被認為是高鈣血癥–維生素D攝入大于10,000IU/日。健康的戶外工作者，如：農(nóng)民或救生員，他們的血清25(OH)D可以達到135nmol/l-163nmol/l1. Dawson-Hughesetal:EstimatesofoptimalvitaminDstatus.OPInternational2005Jul;16(7):713-62. Bischoff-Ferrarietal.:Estimationofoptimalserumconcentrationsof25-hydroxyvitaminDformultiple

healthoutcomes.AmJClinNutr.2006Jul;84(1):18-283.GertnerJMetal.:25-HydroxyvitaminDlevelsinpatientstreatedwithhigh-dosageergo-andcholecalciferol.

JClinPathol.1977;30(2):144-504.

ViethR:VitaminDsupplementation,25-hydroxyvitaminDconcentrations,andsafety.AmJClinNutr1999;69(5):842-56Slide5維生素D水平:不足，足量，過量嚴(yán)重維生素Slide6阿侖膦酸鈉

降低骨折風(fēng)險1.BlackDM,CummingsSR,KarpfDBetal.Lancet.1996;348:1535–1541.2.DataavailableonrequestfromMerck&Co.,Inc.PleasespecifyDA-FOS73(4).無椎體骨折史有椎體骨折史椎體骨折髖部骨折椎體骨折髖部骨折FITCFA2

FITVFA1FITVFA1FITCFA2絕對風(fēng)險降低相對風(fēng)險%–60–40–200–48%–47%Year3–56%–51%P<0.001P<0.001P=0.0474年Year3P=0.0444年2.3%7.1%1.1%1.2%(T評分<–2.0)(T評分<–2.5)Slide6阿侖膦酸鈉

降低骨折風(fēng)險1.BlackDSlide7骨折預(yù)防試驗

鈣劑和維生素Ｄ的使用及其結(jié)果

藥物鈣mg/dVitD,IU/d骨折風(fēng)險降低率(RR)阿侖膦酸鈉

Black1996

500*2500.5

Cummings98

500*2500.6利塞膦酸鈉

Harris19991,000500?0.6雷洛昔芬

Ettinger1999

500400-6000.7*如果飲食中鈣量

<1,000mg?如果25(OH)D水平<40nmol/LSlide7骨折預(yù)防試驗

鈣劑和維生素Ｄ的使用及其結(jié)果即使患者額外服用鈣劑/維生素D，ALN+D2800也不會引起維生素D中毒,Inc,

WhitehouseStation,NJ,USA.Dataonfile,MSD.FOSAMAXPLUS?(alendronatesodium/Cholecalciferol)andFOSAMAX?(alendronate)aretrademarksofMerck&Co.:Estimationofoptimalserumconcentrationsof25-hydroxyvitaminDformultiple

healthoutcomes.阿侖膦酸鈉+D2800組維生素D缺乏情況非常少見研究設(shè)計:跨地區(qū)，觀察性，國際性研究，評估血清25(OH)D情況?！?2dayswashout年齡大于60歲，非外傷性骨折住院患者維生素D缺乏*(<9ng/ml)調(diào)整?RRvsALN=0.基線狀態(tài)時,21%的患者維生素D水平<15ng/mLVidal2005.調(diào)整生活方式、骨健康基本補充劑（鈣劑、維生素D）TabletsFOSAMAX?PLUS(alendronatesodium/cholecalciferol)WPC-FSP-T-072004a;RosenCJetalJBoneMinerRes2005;20:141-151;SambrookPNetalJInternMed2004;255:503-511;BoneHGetalNEnglJMed2004;350:1189-1199;VitaminD3

2800IUALN+D2800骨折預(yù)防試驗

鈣劑和維生素Ｄ的使用及其結(jié)果Singletablet收集給藥前2小時和給藥后36小時的尿液Slide8減少骨折最佳治療方案臨床資料強烈支持雙膦酸鹽類藥物可以減少骨折發(fā)生的風(fēng)險

所有關(guān)鍵性隨機對照臨床試驗（RCT）中，有關(guān)治療藥物除每日給予維生素D和鈣劑輔助性治療外，均包含一種雙膦酸鹽類藥物通過重復(fù)臨床試驗中所有骨質(zhì)疏松癥治療方案，我們需要嘗試以及選擇可以降低骨折風(fēng)險的最佳治療即使患者額外服用鈣劑/維生素D，ALN+D2800也不會引Slide9實際應(yīng)用遇到的問題

藥物治療普及性患者服藥依從性和堅持性差雙膦酸鹽輔助藥物-維生素DSlide9實際應(yīng)用遇到的問題藥物治療普及性Slide10Slide10Slide11Slide11Slide12遵囑=依從+堅持Slide12遵囑Slide13

1年后，65％的患者停用鈣劑和維生素D3

服用雙膦酸鹽的患者中，不到54％的患者同時在服用鈣劑和維生素D2*>80%desjours2.IMSDiseaseAnalyserCMAavril2005.3.IMSDiseaseAnalyseroctobre2005.4.GrantAMetal.Lancet2005;365(9471):1621-28.Essairandomiséenplanfactorielayantinclus5292personnesagéesdeplusde70ans(85%defemmes),validesavantleurfracturenontraumatique.Lespatienteontre?usoitducalcium(1000mg/j),soitdelavitamineD(800UI/j),soitl’associationdes2,soitduplacebo.AnalyseenITT.Critèreprincipal:récidivedefractureatraumatique.5.Vidal2005.每日補充鈣劑和維生素DSlide131年后，65％的患者停用鈣劑和維生素D3Slide14您的患者該如何治療？

Slide14您的患者該如何治療？Slide15阿侖膦酸鈉聯(lián)合維生素D

聯(lián)合用藥:阿侖膦酸鈉每周70mg維生素D每周2800IUSlide15阿侖膦酸鈉聯(lián)合維生素D聯(lián)合用藥:Slide16概述：阿侖膦酸鈉+D2800長期安全性資料表明阿侖膦酸鈉是可以有效減少骨折發(fā)生阿侖膦酸鈉單片劑中加入維生素D有助于患者堅持服用維生素D，提高

25(OH)D水平，并降低骨折風(fēng)險

Slide16概述：阿侖膦酸鈉+D2800長期安全性資料Slide17

有關(guān)阿侖膦酸鈉+D2800的問題聯(lián)合用藥是否會影響維生素D水平?聯(lián)合用藥是否會影響阿侖膦酸鈉的水平?聯(lián)合用藥是否會影響阿侖膦酸鈉的療效?維生素D2800IU每周一次能否維持維生素D水平?患者繼續(xù)常規(guī)服用維生素補充劑是否安全?Slide17有關(guān)阿侖膦酸鈉+D2800的問題聯(lián)合用藥是Slide18生物等價性研究設(shè)計

兩藥聯(lián)合是否影響阿侖膦酸鈉水平？開放性、隨機化、兩部分、兩期交叉研究244名18~65歲的健康男性和女性Slide18生物等價性研究設(shè)計

兩藥聯(lián)合是否影響阿侖膦酸Slide19生物等價研究設(shè)計

阿侖膦酸鈉水平

Dataonfile,MSD.FOSAMAXPLUS?(alendronatesodium/Cholecalciferol)andFOSAMAX?(alendronate)aretrademarksofMerck&Co.,Inc,

WhitehouseStation,NJ,USA.Part1:阿侖膦酸鈉+維生素Dvs.阿侖膦酸鈉Part2:FOSAMAX+Vit-Dvs.VitaminD3單片劑阿侖膦酸鈉加D2800單片劑阿侖膦酸鈉不加D2800單片劑阿侖膦酸鈉加D2800單片劑阿侖膦酸鈉不加D2800至少12天的清除期SingletabletFOSAMAX+Vit-DSingletabletVitaminD3

2800IUSingletabletVitaminD3

2800IUSingletabletFOSAMAX+Vit-D≥12dayswashout收集給藥前2小時和給藥后36小時的尿液N=214Slide19生物等價研究設(shè)計阿侖膦酸鈉水平DataSlide20阿侖膦酸鈉

+D2800和阿侖膦酸鈉的生物等價性

兩藥聯(lián)合是否會影響阿侖膦酸鈉的水平?MeanurinaryexcretionofALN,ameasureofbioavailability,wasverysimilarwithALNplusD2800andALNLS=leastsquaresDataonfile,MSD.LSmeanurinaryexcretion(μg)ALN+D2800ALN050100150250197.5191.9200Slide20阿侖膦酸鈉+D2800和阿侖膦酸鈉的Slide21阿侖膦酸鈉

+D2800和阿侖膦酸鈉的生物等價性

兩藥聯(lián)合是否會影響阿侖膦酸鈉的水平?阿侖膦酸鈉

+D2800和阿侖膦酸鈉的的平均尿排泄量非常相似

LS=leastsquaresDataonfile,MSD.LS評價尿排泄量(μg)ALN+D2800ALN050100150250197.5191.9200Slide21阿侖膦酸鈉+D2800和阿侖膦酸鈉的,Inc,

WhitehouseStation,NJ,USA.ReportonOsteoporosisintheEuropeanCommunity:ActiononPrevention.PosterpresentedatASBMR,Nashville,TN,USA,September23–27,2005.ALN+D

2800充足的維生素D水平是治療骨質(zhì)疏松癥的底限要求骨吸收

兩藥聯(lián)合是否會影響阿侖膦酸鈉的療效?阿侖膦酸鈉不加D2800LS評價尿排泄量(μg)患者繼續(xù)常規(guī)服用維生素補充劑是否安全?VitaminD3

2800IU*如果飲食中鈣量<1,000mg?如果25(OH)D水平<40nmol/L25(OH)D濃度<9ng/mlAnalyseenITT.IMSDiseaseAnalyserCMAavril2005.Dataonfile,MSD.阿侖膦酸鈉不加D2800PosterpresentedatASBMR,Nashville,TN,USA,September23–27,2005.VitD,IU/dWashington,DC:InstituteofMedicine,NationalAcademyPress,1997.阿侖膦酸鈉不加D2800收集給藥前2小時和給藥后36小時的尿液Slide22生物等價研究設(shè)計

維生素D水平

Dataonfile,MSD.FOSAMAXPLUS?(alendronatesodium/Cholecalciferol)andFOSAMAX?(alendronate)aretrademarksofMerck&Co.,Inc,

WhitehouseStation,NJ,USA.Part1:福善美+維生素Dvs.福善美Part2:FOSAMAX+Vit-Dvs.VitaminD3單片劑阿侖膦酸鈉加D2800單片劑阿侖膦酸鈉不加D2800單片劑阿侖膦酸鈉加D2800單片劑阿侖膦酸鈉不加D2800至少12天的清除期SingletabletFOSAMAX+Vit-DSingletabletVitaminD3

2800IUSingletabletVitaminD3

2800IUSingletabletFOSAMAX+Vit-D≥12dayswashout收集給藥前2小時和給藥后36小時的尿液N=214,Inc,

WhitehouseStation,NJSlide23生物等價性研究設(shè)計維生素D水平Dataonfile,MSD.FOSAMAXPLUS?(alendronatesodium/Cholecalciferol)andFOSAMAX?(alendronate)aretrademarksofMerck&Co.,Inc,

WhitehouseStation,NJ,USA.Part1:FOSAMAX+Vit-Dvs.福善美?Part2:ALN+Dvs.維生素

D3單片劑ALN+D2800單片劑ALN70mg單片劑ALN70mg+D2800單片劑ALN至少12天的清除期單片劑ALN+D2800單片劑VitaminD3

2800IU單片劑ALN+D

2800單片劑Vit-D至少12天的清除期收集給藥前2小時和給藥后36小時的尿液N=214收集給藥前24小時和給藥后120小時的血樣N=30Slide23生物等價性研究設(shè)計維生素D水平DataonSlide24生物等價性研究設(shè)計維生素D水平Dataonfile,MSD.FOSAMAXPLUS?(alendronatesodium/Cholecalciferol)andFOSAMAX?(alendronate)aretrademarksofMerck&Co.,Inc,

WhitehouseStation,NJ,USA.Part2:ALN+Dvs.維生素

D3單片劑ALN+D2800單片劑維生素

D3

2800IU單片劑ALN+D

2800單片劑Vit-D至少12天的清除期收集給藥前24小時和給藥后120小時的血樣N=30Slide24生物等價性研究設(shè)計維生素D水平DataonSlide25

維生素D3水平

兩藥聯(lián)合是否會影響維生素D水平?

阿侖膦酸鈉/維生素D3與維生素D32800-IU單片劑比較：維生素D3的

AUC0–120hr曲線幾乎是重疊的AUC=areaunderthecurveDataonfile,MSD.0–241234567024487296120時間（小時）血漿濃度

(ng/ml)僅維生素D3阿侖膦酸鈉/維生素D38Slide25維生素D3水平

兩藥聯(lián)合是否會影響維生素Slide26阿侖膦酸鈉+D2800：療效研究

15周隨機對照臨床試驗對象：男性和絕經(jīng)后女性（平均年齡67歲）骨質(zhì)疏松癥患者每周阿侖膦酸鈉

+D2800組(n=360)和僅阿侖膦酸鈉組比較

(n=357)基線狀態(tài)時,21%的患者維生素D水平

<15ng/mL主要終點：

25?(OH)

D<15

ng/mL患者的比例

AdaptedfromLipsPetal.PosterpresentedatASBMR,Nashville,TN,USA,September23–27,2005.每日一次的阿侖膦酸鈉+維生素D能否維持維生素D的水平?Slide26阿侖膦酸鈉+D2800：療效研究15周Slide27阿侖膦酸鈉+D2800：療效研究冬季研究無維生素D補充劑或無保護性陽光照射基線平均維生素D水平=22.1ng/mLSlide27阿侖膦酸鈉+D2800：療效研究Slide2825(OH)D<15ng/mL患者比例

05101520253035051015Weeks患者的比例64%RRR?adjusted?RRvsALN=0.36(p<0.001;95%CI:0.27–0.48)32%11%?Adjustedforbaseline25(OH)D

ALNALNPLUSD2800Slide2825(OH)D<15ng/mL患者比例每周阿侖膦酸鈉+D2800組(n=360)和僅阿侖膦酸鈉組比較(n=357)阿侖膦酸鈉70mg+D2800(n=326)組比較阿侖膦酸鈉70mg+維生素D5600IU組收集給藥前2小時和給藥后36小時的尿液,Inc,

WhitehouseStation,NJ,USA.患者繼續(xù)常規(guī)服用維生素補充劑是否安全?Part1:FOSAMAX+Vit-Dvs.25?(OH)

D<15

ng/mL患者的比例兩個10年臨床試驗給予阿侖膦酸強有力支持IMSDiseaseAnalyserCMAavril2005.Washington,DC:InstituteofMedicine,NationalAcademyPress,1997.維生素D缺乏*(<9ng/ml)001;95%CI:0.每日一次的阿侖膦酸鈉+維生素D能否維持維生素D的水平?ALN+D2800LS=leastsquaresDataonfile,MSD.Dataonfile,MSD.25(OH)D濃度<9ng/ml年齡大于60歲，非外傷性骨折住院患者高鈣尿癥*事件[N(%)]Slide2925(OH)D<15ng/mL患者比例

05101520253035051015周數(shù)患者比例32%阿侖膦酸鈉不加維生素DALNplusD2800每周阿侖膦酸鈉+D2800組(n=360)和僅阿Slide3025(OH)D<15ng/mL患者比例

05101520253035051015Weeks患者比例64%RRR?調(diào)整?RRvsALN=0.36(p<0.001;95%CI:0.27–0.48)32%11%?校正基線25(OH)D水平阿侖膦酸鈉不加維生素D阿侖膦酸鈉+D2800Slide3025(OH)D<15ng/mL患者比例Slide31

維生素D缺乏*(<9ng/ml)患者(%)25(OH)D濃度<9ng/ml*維生素D缺乏指25(OH)D濃度<9ng/mlDataonfile,MSD

051510基線：基線狀態(tài)無患者維生素D水平低于<9ng/ml（排除）Slide31維生素D缺乏*(<9ng/ml)患者Slide32

維生素D缺乏*(<9ng/ml)25(OH)D濃度<9ng/ml*VitaminDdeficiencyisdefinedasaserum25(OH)Dconcentration<9ng/mlDataonfile,MSD

05151013.1%患者(%)Slide32維生素D缺乏*(<9ng/ml)25Slide33

維生素D缺乏*(<9ng/ml)25(OH)D濃度<9ng/ml*VitaminDdeficiencyisdefinedasaserum25(OH)Dconcentration<9ng/mlDataonfile,MSDALN(n=351)ALN+D2800(n=357)

0515101.1%13.1%p<0.001患者(%)Slide33維生素D缺乏*(<9ng/ml)25Slide34

阿侖膦酸鈉的療效

兩藥聯(lián)合是否會影響阿侖膦酸鈉的療效?

UrinaryNTx/Cr0–60–50–40–30–20–100515–52%–52%Mean%change(±SE)ALN(n=312)ALN+D2800(n=318)Week10Slide34阿侖膦酸鈉的療效

兩藥聯(lián)合是否會影響阿25(OH)D濃度<9ng/ml阿侖膦酸鈉不加D2800健康的戶外工作者，如：農(nóng)民或救生員，他們的血清25(OH)D可以達到135nmol/l-163nmol/l001;95%CI:0.年齡大于60歲，非外傷性骨折住院患者OsteoporosInt1998;8(suppl2):S24–S29.阿侖膦酸鈉

降低骨折風(fēng)險VitaminD3

2800IUViethR:VitaminDsupplementation,25-hydroxyvitaminDconcentrations,andsafety.阿侖膦酸鈉單片劑中加入維生素D有助于患者堅持服用維生素D，提高25(OH)D水平，并降低骨折風(fēng)險骨吸收

兩藥聯(lián)合是否會影響阿侖膦酸鈉的療效?Critèreprincipal:récidivedefractureatraumatique.阿侖膦酸鈉+D2800顯著提高血清維生素D(25[OH]D)水平研究設(shè)計:跨地區(qū)，觀察性，國際性研究，評估血清25(OH)D情況。*如果飲食中鈣量<1,000mg?如果25(OH)D水平<40nmol/L,WhitehouseStation,NJ,USA.阿侖膦酸鈉+D2800和阿侖膦酸鈉的生物等價性

兩藥聯(lián)合是否會影響阿侖膦酸鈉的水平?Washington,DC:InstituteofMedicine,NationalAcademyPress,1997.Dataonfile,MSD.PosterpresentedatASBMR,Nashville,TN,USA,September23–27,2005.Slide35骨吸收

兩藥聯(lián)合是否會影響阿侖膦酸鈉的療效?

尿NTx/Cr0–60–50–40–30–20–100515–52%–52%平均改變%(±SE)ALN(n=312)ALN+D2800(n=318)周1025(OH)D濃度<9ng/mlSlide35骨Slide36阿侖膦酸鈉+D2800：總結(jié)阿侖膦酸鈉+D2800顯著提高血清維生素D(25[OH]D)水平阿侖膦酸鈉+D2800組維生素D缺乏情況非常少見無論是否聯(lián)合維生素D，阿侖膦酸鈉的療效都是相似的Slide36阿侖膦酸鈉+D2800：總結(jié)阿侖膦酸鈉+Slide3724周擴展研究

隨機、雙盲、多中心、積極對照的擴展研究

男性和絕經(jīng)后女性骨質(zhì)疏松癥患者阿侖膦酸鈉70mg+D2800(n=326)組比較阿侖膦酸鈉70mg+

維生素

D5600IU組患者繼續(xù)服用常規(guī)維生素是否安全?Slide3724周擴展研究隨機、雙盲、多中心、積極對照Slide3824周擴展研究主要終點

(安全性)高鈣尿癥患者的比例*次要終點

(有效性)第39周血清25(OH)D<15ng/ml[37nmol/L])患者比例

Slide3824周擴展研究主要終點(安全性)Slide39高鈣尿癥患者*1.5(0.6,3.4)P=0.35相對風(fēng)險(95%CI)9(2.8)13(4.2)高鈣尿癥*事件[N(%)]317311NALN+D2800ALN+D5600治療39周高鈣尿癥比例與15周相似(~4%)*24小時尿鈣女性高于300mg，男性高于350mg，并且至少25%的患者高于起始基線水平擴展研究無高鈣尿癥或腎結(jié)石的報導(dǎo)PresentedatECCEO2006Slide39高鈣尿癥患者*1.5(0.6,3.4)相Slide40結(jié)

論

每周一次阿侖膦酸鈉+D2800

24周擴展研究發(fā)現(xiàn)，即使患者無維生素D補充也無日光照射，和ALN+D2800組相比，每周一次的ALN+D

5600IU安全性和耐受性更好AdaptedfromLipsPetal.PosterpresentedatASBMR,Nashville,TN,USA,September23–27,2005.FOSAMAXPLUS?(alendronate/Cholecalciferol)andFOSAMAX?(alendronate)aretrademarksofMerck&Co.,Inc.,WhitehouseStation,NJ,USA.Slide40結(jié)論

每周一次阿侖膦酸鈉+D28Slide41結(jié)

論

每周一次阿侖膦酸鈉+D2800和加維生素D2800IU組相比，加維生素D5600IU組并沒有增加高鈣血癥和高鈣尿癥的發(fā)生率

Slide41結(jié)論

每周一次阿侖膦酸鈉+D28Slide42FOSAMAXPLUS總結(jié)阿侖膦酸鈉：根據(jù)阿侖膦酸鈉+補充劑的研究，阿侖膦酸可以降低骨折

(包括髖部、非椎體和脊椎)風(fēng)險兩個10年臨床試驗給予阿侖膦酸強有力支持維生素D：

確保患者可以接受至少每周最小劑量的治療

AdaptedfromBlackDMetalJClinEndocrinolMetab2000;85:4118-4124;BlackDMetalLancet1996;348:1535-1541;WorldwideProductCircular.TabletsFOSAMAX?PLUS(alendronatesodium/cholecalciferol)WPC-FSP-T-072004a;RosenCJetalJBoneMinerRes2005;20:141-151;SambrookPNetalJInternMed2004;255:503-511;BoneHGetalNEnglJMed2004;350:1189-1199;Slide42FOSAMAXPLUS總結(jié)阿侖膦酸鈉：ASlide43資料總結(jié)骨質(zhì)疏松患者中，維生素D缺乏很常見

充足的維生素D水平是治療骨質(zhì)疏松癥的底限要求每周給予

ALN+D2800能顯著提高骨質(zhì)疏松患者25OHD水平

即使患者額外服用鈣劑/維生素D，ALN+D2800也不會引起維生素D中毒AdaptedfromBlackDMetalJClinEndocrinolMetab2000;85:4118–4124;BlackDMetalLancet1996;348:1535–1541;EuropeanCommission.ReportonOsteoporosisintheEuropeanCommunity:ActiononPrevention.Luxembourg:OfficeforOfficialPublicationsoftheEuropeanCommunities,1998;DietaryReferenceIntakesforCalcium,Phosphorus,Magnesium,VitaminD,andFluoride.Washington,DC:InstituteofMedicine,NationalAcademyPress,1997.FOSAMAXPLUS?(alendronate/Cholecalciferol)andFOSAMAX?(alendronate)aretrademarksofMerck&Co.,Inc.,WhitehouseStation,NJ,USA.Slide43資料總結(jié)骨質(zhì)疏松患者中，維生素D缺乏很常見Slide44骨質(zhì)疏松癥的治療方案基礎(chǔ)措施：

調(diào)整生活方式、骨健康基本補充劑（鈣劑、維生素D）藥物治療：抗骨吸收藥物雙膦酸鹽類（福善美）降鈣素選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)抑制劑（SERMs）雌激素類促骨形成藥物其它藥物

Slide44骨質(zhì)疏松癥的治療方案基礎(chǔ)措施：收集給藥前2小時和給藥后36小時的尿液阿侖膦酸鈉加D2800阿侖膦酸鈉加D2800PosterpresentedatASBMR,Nashville,TN,USA,September23–27,2005.選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)抑制劑（SERMs）聯(lián)合用藥是否會影響阿侖膦酸鈉的水平?阿侖膦酸鈉加D2800FOSAMAX+Vit-DFOSAMAXPLUS總結(jié),Inc,

WhitehouseStation,NJ,USA.*如果飲食中鈣量<1,000mg?如果25(OH)D水平<40nmol/L001;95%CI:0.血漿濃度

(ng/ml)結(jié)論

每周一次阿侖膦酸鈉+D2800調(diào)整?RRvsALN=0.25?(OH)

D<15

ng/mL患者的比例≥12dayswashout和加維生素D2800IU組相比，加維生素D5600IU組并沒有增加高鈣血癥和高鈣尿癥的發(fā)生率2006Jul;84(1):18-28001;95%CI:0.Slide45維生素D的產(chǎn)生過程25(OH)D=25-hydroxyvitaminD;1,25(OH)2D=1,25-dihydroxyvitaminDAdaptedfromHolickMF.OsteoporosInt1998;8(suppl2):S24–S29.皮膚肝腎飲食維生素D3維生素D2腸骨骼ProD3PreD3維生素D325(OH)D1,25(OH)2DPTH(+)UVBSun(+)LowPO2–4增加鈣和磷的吸收轉(zhuǎn)為鈣存貯維持血清鈣和磷代謝功能骨骼健康神經(jīng)肌肉功能收集給藥前2小時和給藥后36小時的尿液Slide45維生素Slide46阿侖膦酸鈉聯(lián)合維生素D

聯(lián)合用藥:阿侖膦酸鈉每周70mg維生素D每周2800IUSlide46阿侖膦酸鈉聯(lián)合維生素D聯(lián)合用藥:Slide47阿侖膦酸鈉

+D2800和阿侖膦酸鈉的生物等價性

兩藥聯(lián)合是否會影響阿侖膦酸鈉的水平?阿侖膦酸鈉

+D2800和阿侖膦酸鈉的的平均尿排泄量非常相似

LS=leastsquaresDataonfile,MSD.LS評價尿排泄量(μg)ALN+D2800ALN050100150250197.5191.9200Slide47阿侖膦酸鈉+D2800和阿侖膦酸鈉的Slide48生物等價研究設(shè)計

維生素D水平

Dataonfile,MSD.FOSAMAXPLUS?(alendronatesodium/Cholecalciferol)andFOSAMAX?(alendronate)aretrademarksofMerck&Co.,Inc,

WhitehouseStation,NJ,USA.Part1:福善美+維生素Dvs.福善美Part2:FOSAMAX+Vit-Dvs.VitaminD3單片劑阿侖膦酸鈉加D2800單片劑阿侖膦酸鈉不加D2800單片劑阿侖膦酸鈉加D2800單片劑阿侖膦酸鈉不加D2800至少12天的清除期SingletabletFOSAMAX+Vit-DSingletabletVitaminD3

2800IUSingletabletVitaminD3

2800IUSingletabletFOSAMAX+Vit-D≥12dayswashout收集給藥前2小時和給藥后36小時的尿液N=214Slide48生物等價研究設(shè)計維生素D水平DataSlide49生物等價性研究設(shè)計維生素D水平Dataonfile,MSD.FOSAMAXPLUS?(alendronatesodium/Cholecalciferol)andFOSAMAX?(alendronate)aretrademarksofMerck&Co.,Inc,

WhitehouseStation,NJ,USA.Part1:FOSAMAX+Vit-Dvs.福善美?Part2:ALN+Dvs.維生素

D3單片劑ALN+D2800單片劑ALN70mg單片劑ALN70mg+D2800單片劑ALN至少12天的清除期單片劑ALN+D2800單片劑VitaminD3

2800IU單片劑ALN+D

2800單片劑Vit-D至少12天的清除期收集給藥前2小時和給藥后36小時的尿液N=214收集給藥前24小時和給藥后120小時的血樣N=30Slide49生物等價性研究設(shè)計維生素D水平DataonSlide50阿侖膦酸鈉+D2800：療效研究

15周隨機對照臨床試驗對象：男性和絕經(jīng)后女性（平均年齡67歲）骨質(zhì)疏松癥患者每周阿侖膦酸鈉

+D2800組(n=360)和僅阿侖膦酸鈉組比較

(n=357)基線狀態(tài)時,21%的患者維生素D水平

<15ng/mL主要終點：

25?(OH)

D<15

ng/mL患者的比例

AdaptedfromLipsPetal.PosterpresentedatASBMR,Nashville,TN,USA,September23–27,2005.每日一次的阿侖膦酸鈉+維生素D能否維持維生素D的水平?Slide50阿侖膦酸鈉+D2800：療效研究15周研究設(shè)計:跨地區(qū)，觀察性，國際性研究，評估血清25(OH)D情況。阿侖膦酸鈉不加D280025(OH)D<15ng/mL患者比例FOSAMAXPLUS?(alendronatesodium/Cholecalciferol)andFOSAMAX?(alendronate)aretrademarksofMerck&Co.VitaminD3

2800IUDataonfile,MSD.SingletabletFOSAMAX+Vit-D患者服藥依從性和堅持性差FOSAMAXPLUS?(alendronate/Cholecalciferol)andFOSAMAX?(alendronate)aretrademarksofMerck&Co.阿侖膦酸鈉70mg+D2800(n=326)組比較阿侖膦酸鈉70mg+維生素D5600IU組調(diào)整?RRvsALN=0.選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)抑制劑（SERMs）ProD3PreD3維生素D3每日一次的阿侖膦酸鈉+維生素D能否維持維生素D的水平?健康狀態(tài)下25(OH)D水平應(yīng)至少>75nmol/l(30ng/ml)維生素D缺乏*(<9ng/ml)LS評價尿排泄量(μg)Part2:ALN+Dvs.維生素D缺乏*(<9ng/ml)ALN+D2800Slide51資料總結(jié)骨質(zhì)疏松患者中，維生素D缺乏很常見

充足的維生素D水平是治療骨質(zhì)疏松癥的底限要求每周給予

ALN+D2800能顯著提高骨質(zhì)疏松患者25OHD水平

即使患者額外服用鈣劑/維生素D，ALN+D2800也不會引起維生素D中毒AdaptedfromBlackDMetalJClinEndocrinolMetab2000;85:4118–4124;BlackDMetalLancet1996;348:1535–1541;EuropeanCommission.ReportonOsteoporosisintheEuropeanCommunity:ActiononPrevention.Luxembourg:OfficeforOfficialPublicationsoftheEuropeanCommunities,1998;DietaryReferenceIntakesforCalcium,Phosphorus,Magnesium,VitaminD,andFluoride.Washington,DC:InstituteofMedicine,NationalAcademyPress,1997.FOSAMAXPLUS?(alendronate/Cholecalciferol)andFOSAMAX?(alendronate)aretrademarksofMerck&Co.,Inc.,WhitehouseStation,NJ,USA.研究設(shè)計:跨地區(qū)，觀察性，國際性研究，評估血清25(OH)Slide52骨質(zhì)疏松癥的治療方案基礎(chǔ)措施：

調(diào)整生活方式、骨健康基本補充劑（鈣劑、維生素D）藥物治療：抗骨吸收藥物雙膦酸鹽類（福善美）降鈣素選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)抑制劑（SERMs）雌激素類促骨形成藥物其它藥物

Slide1骨質(zhì)疏松癥的治療方案基礎(chǔ)措施：Slide53維生素D的產(chǎn)生過程25(OH)D=25-hydroxyvitaminD;1,25(OH)2D=1,25-dihydroxyvitaminDAdaptedfromHolickMF.OsteoporosInt1998;8(suppl2):S24–S29.皮膚肝腎飲食維生素D3維生素D2腸骨骼ProD3PreD3維生素D325(OH)D1,25(OH)2DPTH(+)UVBSun(+)LowPO2–4增加鈣和磷的吸收轉(zhuǎn)為鈣存貯維持血清鈣和磷代謝功能骨骼健康神經(jīng)肌肉功能Slide2維生素D的產(chǎn)生過程25(OH)D=25-hydSlide54*維生素D缺乏的定義是血清25(OH)D<30ng/ml研究設(shè)計:跨地區(qū)，觀察性，國際性研究，評估血清25(OH)D情況。受試對象是18個國家的2589名社區(qū)骨質(zhì)疏松婦女。方案經(jīng)以下人員調(diào)整：LipsPetal.PosterpresentedatASBMR,Nashville,TN,USA,September23–27,2005;HeaneyRPOsteoporosInt2000;11:553–555.發(fā)病率(%)0103040608090地區(qū)N=258950702081.8%中東63.9%71.4%亞洲所有拉丁美洲53.4%澳大利亞60.3%歐洲57.7%2589名絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松患者參加的跨地區(qū)，觀察性國際臨床研究維生素D缺乏問題:不易覺察的流行疾病根據(jù)最新的研究Slide3*維生素D缺乏的定義是血清25(OH)DSlide55所有非外傷性骨折住院患者實際上都存在維生素D缺乏*

—回顧性分析*維生素D缺乏的定義是血清25(OH)D<30ng/ml研究設(shè)計:蘇格蘭地區(qū)多中心研究，評估維生素D不足情況（檢測血清25[OH]D）受試者為蘇格蘭地區(qū)548名年齡大于60歲髖部骨折住院患者。方案經(jīng)以下人員調(diào)整：GallacherSJetalCurrMedResOpin2005;21:1355–1361;HeaneyRPOsteoporosInt2000;11:553–555.年齡大于60歲，非外傷性骨折住院患者血清25(OH)D30ng/ml97.8%患者沒有補充維生素D另一項最新臨床試驗25(OH)D濃度切點(ng/ml)發(fā)病率(%)0501104030201060708090100N=548<3298.9%<2898.0%<2495.6%<2092.7%<1681.0%<1268.4%Slide4所有非外傷性骨折住院患者實際上都存在維生素D缺Slide56維生素D水平:不足，足量，過量嚴(yán)重維生素D不足:25(OH)D<30nmol/l(<12ng/ml)最佳維生素D水平:健康狀態(tài)下25(OH)D水平應(yīng)至少>75nmol/l(30ng/ml)

維生素D過量血清25(OH)D水平高于200ng/ml被認為是高鈣血癥–維生素D攝入大于10,000IU/日。健康的戶外工作者，如：農(nóng)民或救生員，他們的血清25(OH)D可以達到135nmol/l-163nmol/l1. Dawson-Hughesetal:EstimatesofoptimalvitaminDstatus.OPInternational2005Jul;16(7):713-62. Bischoff-Ferrarietal.:Estimationofoptimalserumconcentrationsof25-hydroxyvitaminDformultiple

healthoutcomes.AmJClinNutr.2006Jul;84(1):18-283.GertnerJMetal.:25-HydroxyvitaminDlevelsinpatientstreatedwithhigh-dosageergo-andcholecalciferol.

JClinPathol.1977;30(2):144-504.

ViethR:VitaminDsupplementation,25-hydroxyvitaminDconcentrations,andsafety.AmJClinNutr1999;69(5):842-56Slide5維生素D水平:不足，足量，過量嚴(yán)重維生素Slide57阿侖膦酸鈉

降低骨折風(fēng)險1.BlackDM,CummingsSR,KarpfDBetal.Lancet.1996;348:1535–1541.2.DataavailableonrequestfromMerck&Co.,Inc.PleasespecifyDA-FOS73(4).無椎體骨折史有椎體骨折史椎體骨折髖部骨折椎體骨折髖部骨折FITCFA2

FITVFA1FITVFA1FITCFA2絕對風(fēng)險降低相對風(fēng)險%–60–40–200–48%–47%Year3–56%–51%P<0.001P<0.001P=0.0474年Year3P=0.0444年2.3%7.1%1.1%1.2%(T評分<–2.0)(T評分<–2.5)Slide6阿侖膦酸鈉

降低骨折風(fēng)險1.BlackDSlide58骨折預(yù)防試驗

鈣劑和維生素Ｄ的使用及其結(jié)果

藥物鈣mg/dVitD,IU/d骨折風(fēng)險降低率(RR)阿侖膦酸鈉

Black1996

500*2500.5

Cummings98

500*2500.6利塞膦酸鈉

Harris19991,000500?0.6雷洛昔芬

Ettinger1999

500400-6000.7*如果飲食中鈣量

<1,000mg?如果25(OH)D水平<40nmol/LSlide7骨折預(yù)防試驗

鈣劑和維生素Ｄ的使用及其結(jié)果即使患者額外服用鈣劑/維生素D，ALN+D2800也不會引起維生素D中毒,Inc,

WhitehouseStation,NJ,USA.Dataonfile,MSD.FOSAMAXPLUS?(alendronatesodium/Cholecalciferol)andFOSAMAX?(alendronate)aretrademarksofMerck&Co.:Estimationofoptimalserumconcentrationsof25-hydroxyvitaminDformultiple

healthoutcomes.阿侖膦酸鈉+D2800組維生素D缺乏情況非常少見研究設(shè)計:跨地區(qū)，觀察性，國際性研究，評估血清25(OH)D情況。≥12dayswashout年齡大于60歲，非外傷性骨折住院患者維生素D缺乏*(<9ng/ml)調(diào)整?RRvsALN=0.基線狀態(tài)時,21%的患者維生素D水平<15ng/mLVidal2005.調(diào)整生活方式、骨健康基本補充劑（鈣劑、維生素D）TabletsFOSAMAX?PLUS(alendronatesodium/cholecalciferol)WPC-FSP-T-072004a;RosenCJetalJBoneMinerRes2005;20:141-151;SambrookPNetalJInternMed2004;255:503-511;BoneHGetalNEnglJMed2004;350:1189-1199;VitaminD3

2800IUALN+D2800骨折預(yù)防試驗

鈣劑和維生素Ｄ的使用及其結(jié)果Singletablet收集給藥前2小時和給藥后36小時的尿液Slide59減少骨折最佳治療方案臨床資料強烈支持雙膦酸鹽類藥物可以減少骨折發(fā)生的風(fēng)險

所有關(guān)鍵性隨機對照臨床試驗（RCT）中，有關(guān)治療藥物除每日給予維生素D和鈣劑輔助性治療外，均包含一種雙膦酸鹽類藥物通過重復(fù)臨床試驗中所有骨質(zhì)疏松癥治療方案，我們需要嘗試以及選擇可以降低骨折風(fēng)險的最佳治療即使患者額外服用鈣劑/維生素D，ALN+D2800也不會引Slide60實際應(yīng)用遇到的問題

藥物治療普及性患者服藥依從性和堅持性差雙膦酸鹽輔助藥物-維生素DSlide9實際應(yīng)用遇到的問題藥物治療普及性Slide61Slide10Slide62Slide11Slide63遵囑=依從+堅持Slide12遵囑Slide64

1年后，65％的患者停用鈣劑和維生素D3

服用雙膦酸鹽的患者中，不到54％的患者同時在服用鈣劑和維生素D2*>80%desjours2.IMSDiseaseAnalyserCMAavril2005.3.IMSDiseaseAnalyseroctobre2005.4.GrantAMetal.Lancet2005;365(9471):1621-28.Essairandomiséenplanfactorielayantinclus5292personnesagéesdeplusde70ans(85%defemmes),validesavantleurfracturenontraumatique.Lespatienteontre?usoitducalcium(1000mg/j),soitdelavitamineD(800UI/j),soitl’associationdes2,soitduplacebo.AnalyseenITT.Critèreprincipal:récidivedefractureatraumatique.5.Vidal2005.每日補充鈣劑和維生素DSlide131年后，65％的患者停用鈣劑和維生素D3Slide65您的患者該如何治療？

Slide14您的患者該如何治療？Slide66阿侖膦酸鈉聯(lián)合維生素D

聯(lián)合用藥:阿侖膦酸鈉每周70mg維生素D每周2800IUSlide15阿侖膦酸鈉聯(lián)合維生素D聯(lián)合用藥:Slide67概述：阿侖膦酸鈉+D2800長期安全性資料表明阿侖膦酸鈉是可以有效減少骨折發(fā)生阿侖膦酸鈉單片劑中加入維生素D有助于患者堅持服用維生素D，提高

25(OH)D水平，并降低骨折風(fēng)險

Slide16概述：阿侖膦酸鈉+D2800長期安全性資料Slide68

有關(guān)阿侖膦酸鈉+D2800的問題聯(lián)合用藥是否會影響維生素D水平?聯(lián)合用藥是否會影響阿侖膦酸鈉的水平?聯(lián)合用藥是否會影響阿侖膦酸鈉的療效?維生素D2800IU每周一次能否維持維生素D水平?患者繼續(xù)常規(guī)服用維生素補充劑是否安全?Slide17有關(guān)阿侖膦酸鈉+D2800的問題聯(lián)合用藥是Slide69生物等價性研究設(shè)計

兩藥聯(lián)合是否影響阿侖膦酸鈉水平？開放性、隨機化、兩部分、兩期交叉研究244名18~65歲的健康男性和女性Slide18生物等價性研究設(shè)計

兩藥聯(lián)合是否影響阿侖膦酸Slide70生物等價研究設(shè)計

阿侖膦酸鈉水平

Dataonfile,MSD.FOSAMAXPLUS?(alendronatesodium/Cholecalciferol)andFOSAMAX?(alendronate)aretrademarksofMerck&Co.,Inc,

WhitehouseStation,NJ,USA.Part1:阿侖膦酸鈉+維生素Dvs.阿侖膦酸鈉Part2:FOSAMAX+Vit-Dvs.VitaminD3單片劑阿侖膦酸鈉加D2800單片劑阿侖膦酸鈉不加D2800單片劑阿侖膦酸鈉加D2800單片劑阿侖膦酸鈉不加D2800至少12天的清除期SingletabletFOSAMAX+Vit-DSingletabletVitaminD3

2800IUSingletabletVitaminD3

2800IUSingletabletFOSAMAX+Vit-D≥12dayswashout收集給藥前2小時和給藥后36小時的尿液N=214Slide19生物等價研究設(shè)計阿侖膦酸鈉水平DataSlide71阿侖膦酸鈉

+D2800和阿侖膦酸鈉的生物等價性

兩藥聯(lián)合是否會影響阿侖膦酸鈉的水平?MeanurinaryexcretionofALN,ameasureofbioavailability,wasverysimilarwithALNplusD2800andALNLS=leastsquaresDataonfile,MSD.LSmeanurinaryexcretion(μg)ALN+D2800ALN050100150250197.5191.9200Slide20阿侖膦酸鈉+D2800和阿侖膦酸鈉的Slide72阿侖膦酸鈉

+D2800和阿侖膦酸鈉的生物等價性

兩藥聯(lián)合是否會影響阿侖膦酸鈉的水平?阿侖膦酸鈉

+D2800和阿侖膦酸鈉的的平均尿排泄量非常相似

LS=leastsquaresDataonfile,MSD.LS評價尿排泄量(μg)ALN+D2800ALN050100150250197.5191.9200Slide21阿侖膦酸鈉+D2800和阿侖膦酸鈉的,Inc,

WhitehouseStation,NJ,USA.ReportonOsteoporosisintheEuropeanCommunity:ActiononPrevention.PosterpresentedatASBMR,Nashville,TN,USA,September23–27,2005.ALN+D

2800充足的維生素D水平是治療骨質(zhì)疏松癥的底限要求骨吸收

兩藥聯(lián)合是否會影響阿侖膦酸鈉的療效?阿侖膦酸鈉不加D2800LS評價尿排泄量(μg)患者繼續(xù)常規(guī)服用維生素補充劑是否安全?VitaminD3

2800IU*如果飲食中鈣量<1,000mg?如果25(OH)D水平<40nmol/L25(OH)D濃度<9ng/mlAnalyseenITT.IMSDiseaseAnalyserCMAavril2005.Dataonfile,MSD.阿侖膦酸鈉不加D2800PosterpresentedatASBMR,Nashville,TN,USA,September23–27,2005.VitD,IU/dWashington,DC:InstituteofMedicine,NationalAcademyPress,1997.阿侖膦酸鈉不加D2800收集給藥前2小時和給藥后36小時的尿液Slide73生物等價研究設(shè)計

維生素D水平

Dataonfile,MSD.FOSAMAXPLUS?(alendronatesodium/Cholecalciferol)andFOSAMAX?(alendronate)aretrademarksofMerck&Co.,Inc,

WhitehouseStation,NJ,USA.Part1:福善美+維生素Dvs.福善美Part2:FOSAMAX+Vit-Dvs.VitaminD3單片劑阿侖膦酸鈉加D2800單片劑阿侖膦酸鈉不加D2800單片劑阿侖膦酸鈉加D2800單片劑阿侖膦酸鈉不加D2800至少12天的清除期SingletabletFOSAMAX+Vit-DSingletabletVitaminD3

2800IUSingletabletVitaminD3

2800IUSingletabletFOSAMAX+Vit-D≥12dayswashout收集給藥前2小時和給藥后36小時的尿液N=214,Inc,

Whit