新藥設(shè)計與開發(fā)oweroin演示文稿

新藥設(shè)計與開發(fā)

新藥設(shè)計與開發(fā)的學習要點

1.基本概念非特異性結(jié)構(gòu)藥物、特異性結(jié)構(gòu)藥物，生物靶點及種類，藥物的選擇性和特異性，動力學時相、藥效學時相；先導化合物，。2.基礎(chǔ)知識（結(jié)合實例學習）（1）影響藥效的兩個基本因素（406頁）（2）構(gòu)效關(guān)系（藥物的化學結(jié)構(gòu)與活性的關(guān)系）藥物理化性質(zhì)對藥效的影響（溶解度、P值、解離度），藥物立體結(jié)構(gòu)對藥效的影響。（幾何異構(gòu)、光學異構(gòu)）（3）藥物與受體相互作用的幾種化學鍵：氫鍵、共價鍵、離子鍵。（4）發(fā)現(xiàn)先導化合物的途徑（414頁）

概述

一.藥物化學的根本任務(wù)——發(fā)現(xiàn)和設(shè)計新藥。藥物的發(fā)現(xiàn)、研究與發(fā)展的歷史，經(jīng)歷了由粗到精、由經(jīng)驗性的試驗到科學的合理設(shè)計的三個階段：（一）發(fā)現(xiàn)階段（19世紀末~20世紀30年代）

階段特征——從動物、植物體內(nèi)分離、純制和測定許多天然活性產(chǎn)物，直接被用作藥物等等。

如：嗎啡（1804年）、奎寧（1820年）、可卡因（1860年）、利血平（1918年）（二）發(fā)展階段（20世紀30~60年代）階段特征——藥物發(fā)現(xiàn)的黃金時期

如：磺胺藥、抗生素、氮芥類抗腫瘤藥、抗精神病藥、吲哚類非甾體抗炎藥、受體激動劑和拮抗劑、內(nèi)源性生物活性物質(zhì)的分出甾體激素結(jié)晶等。

（三）設(shè)計階段（20世紀70~90年代）藥化研究顯著特點——多學科性、綜合性。新理論、新技術(shù)以及相關(guān)學科的交叉滲透，促進了藥物化學的發(fā)展（如：靶藥）。重大發(fā)展有：氟喹諾酮的研究（合成抗菌藥重要里程碑），

DNA拓撲異構(gòu)酶抑制劑、新生血管抑制劑，

基因藥等。繼續(xù)尋找內(nèi)源性活性物質(zhì)，發(fā)現(xiàn)了許多活性多肽和細胞因子，如：、內(nèi)皮舒張因子（EDRF）心房肽（ANF）

藥物設(shè)計的目的——尋找高效低毒、結(jié)構(gòu)新穎的新化學實體。從而減少了盲目性、降低了消耗、縮短了周期。

例如：鏈霉素的（Pc）經(jīng)驗性隨機篩選，氟尿嘧啶的設(shè)計。

新藥發(fā)現(xiàn)過程是一艱巨、復雜、周期長、風險大的過程。據(jù)國際上統(tǒng)計，一個全新藥物從研發(fā)到上市，平均需要花費10~12年時間，耗資3~5億美元，并且這一費用正以每年20%的速度遞增。因此，如何提高研發(fā)速度。降低投入費用，縮短開發(fā)周期以為學術(shù)界和企業(yè)界最為關(guān)注的問題。

焦點問題——研發(fā)新藥：提高速度，降低成本，縮短周期。

二.

藥物的構(gòu)效關(guān)系、藥物作用方式

構(gòu)效關(guān)系（SAR）——藥物的化學結(jié)構(gòu)與活性的關(guān)系

藥物從給藥到產(chǎn)生藥效的過程可分為藥劑相、藥物動力相和藥效相三個階段，藥物的結(jié)構(gòu)對每一相都產(chǎn)生重要影響，

1.非特異性結(jié)構(gòu)藥物

其藥理作用主要受藥物理化性質(zhì)的影響，與化學結(jié)構(gòu)關(guān)系較小。一般認為是通過物理化學過程起作用，稍改變其結(jié)構(gòu)化學結(jié)構(gòu)，對藥理作用的影響不明顯。(404頁)

例如：全麻藥。

根據(jù)藥物的作用方式將藥物分成下列兩種類型2.特異性結(jié)構(gòu)藥物（多數(shù)藥物）

其藥理作用依賴于藥物特異的化學結(jié)構(gòu)及特異的空間結(jié)構(gòu)。

通常需與機體內(nèi)三維結(jié)構(gòu)的受體契合而產(chǎn)生藥理效應(yīng)?；瘜W結(jié)構(gòu)稍加改變，就會直接影響其藥物活性（如：電子分布、分子構(gòu)型構(gòu)象等起著決定性的作用）。

例如：甾體激素、鎮(zhèn)痛藥等。

藥物結(jié)構(gòu)

決定

物理性質(zhì)結(jié)構(gòu)類型化學性質(zhì)立體結(jié)構(gòu)

影響決定

非特異性結(jié)構(gòu)藥物

特異性結(jié)構(gòu)藥物

生物活性

三.

藥物設(shè)計

目的：提高尋找新藥的合理性，減少盲目性，加快新藥研究的步伐。

研究內(nèi)容：（1）開拓性研究——改進現(xiàn)有的藥物或有效化合物。

（2）探索性研究——尋找新的先導化合物或設(shè)計新的分子結(jié)構(gòu)。構(gòu)效關(guān)系的研究是藥物設(shè)計的基礎(chǔ)。本節(jié)重點討論藥物結(jié)構(gòu)對藥效的影響。

化學結(jié)構(gòu)與藥效關(guān)系（一）藥物產(chǎn)生藥效的決定性因素

1.首先必須以一定的濃度（有效濃度）到達作用部位。2.與作用部位的受體發(fā)生作用。（407~410頁）

這兩個因素都與藥物的化學結(jié)構(gòu)關(guān)系密切，是構(gòu)效關(guān)系研究的重要內(nèi)容。有的藥物體外試驗具有強烈活性（符合受體要求），但體內(nèi)幾乎無效，說明其結(jié)構(gòu)并不一定具有轉(zhuǎn)運過程所要求的最合適的理化參數(shù)，無法接近作用部位，故體內(nèi)幾乎無效(藥效與理化性質(zhì)有關(guān))。有的藥物雖易轉(zhuǎn)運到達作用部位，但與受體嵌和不良,同樣療效不佳(與結(jié)構(gòu)類型、立體結(jié)構(gòu)關(guān)系密切)。50左右%無效原因(二））理化化性質(zhì)質(zhì)對藥藥效的的影響響口服給藥時時，藥藥物由由胃腸腸道吸吸收，，進入血血液。藥物物在運轉(zhuǎn)過程中中，必必須透過各各種生生物膜膜（如：：人與與細菌菌的細細胞膜膜），，才能能到達達作用用部位位或受受體部部位。。藥物的的藥代代動力力學（（吸收收、轉(zhuǎn)轉(zhuǎn)運、、分布布、代代謝、、排泄泄）會會對藥藥物在在受體體部位位的濃濃度產(chǎn)產(chǎn)生直直接影影響，，而藥代動動力學學性質(zhì)質(zhì)是由由藥物物的理理化性性質(zhì)決決定的的。藥物在在作用用部位位達到到有效濃濃度，是藥物物與受受體結(jié)結(jié)合的的基本本條件件。以上的的一系系列過過程均均與藥藥物的的理化化性質(zhì)質(zhì)有關(guān)關(guān)。藥物結(jié)結(jié)構(gòu)決決定藥藥物的的理化化性質(zhì)質(zhì)，理理化性性質(zhì)影影響藥藥物的的有效效濃度度，從從而影影響活活性（（如：：青霉霉素））。此外還還與藥藥物的的穩(wěn)定定性、、毒副副作用用關(guān)系系也很很密切切。理化性性質(zhì)中中，對對藥效效影響響較大大的主主要是是溶解度度、分配系系數(shù)、解離度度。1.溶溶解度度、脂脂水分分配系系數(shù)對對藥效效的影影響藥物物一定水溶性性一定水溶性性（親水水性））（（親脂脂性））擴散轉(zhuǎn)轉(zhuǎn)運通通過脂脂質(zhì)生生物膜膜血液或體液液進進入入細胞內(nèi)（（至至作用用部位位）適宜、、合適適的P（脂水水分配配系數(shù)數(shù)）必須具具有藥物在在體內(nèi)內(nèi)轉(zhuǎn)運運、擴擴散進進入血血液循循環(huán)，，達到到有效效濃度度，需需要一一定的的水溶溶性（（親水水性））。通過各各種脂脂性細細胞膜膜與作作用部部位（（受體體、DNＡＡ、酶酶）結(jié)結(jié)合生生效，，又需需要有有一定定的脂脂溶性性（親親脂性性）。。所以：：藥物必必須既具有有一定定的水水溶性性又具有有一定定的只只溶性性才能產(chǎn)產(chǎn)生藥藥效，，否則則無效效?？诜幩幬飶娪H水水性或或強親親脂性性都將將顯著著降低低藥效效或無無效。例如：抗瘧藥藥血液循循環(huán)需脂溶溶性紅細胞胞膜、、瘧瘧原蟲蟲膜瘧原蟲蟲DNA生長、、繁殖殖抗瘧藥藥效進入穿過作用干擾產(chǎn)生需水溶溶性例如：巴巴比妥妥類藥藥物名稱結(jié)結(jié)構(gòu)離離子子型分子型型巴比妥妥酸99.9%（無效效）三乙基基苯基巴比比妥100%（無效效）苯巴比比妥50%50%（離子子型））（（分子子型））有效例如：：抗精神神失常常藥藥名名R脂溶性性藥藥效效異丙嗪嗪H鎮(zhèn)靜靜氯丙嗪嗪Cl抗精神神失常常三氟丙丙嗪CF3強效抗抗精神神失常常改變藥藥物的的結(jié)構(gòu)構(gòu)（先導導化合合物的的優(yōu)化化），可改變變其脂溶性性（易易透過過血腦腦屏障障達有有效濃濃度）），從而改變了了藥物物的作作用，或影響了了藥效效的強強弱。RR（副作作用））418頁分子的的結(jié)構(gòu)構(gòu)取代代基對脂水分分配系系數(shù)P影影響響：基團團P值值引入：：羥羥基基5~150倍倍脂氨氨基基2~100倍倍鹵素素原原子子4~20倍倍甲基基2~4倍倍羧基基成成甲甲酯酯2~4倍倍2.解離離度度對對藥藥物物的的影影響響有機機藥藥物物多多為為弱酸酸或弱堿堿，在在體液液中中部部分分解解離離，以離離子子型型和和分分子子型型混混存存于于體體液液中中且且存存在在動動態(tài)態(tài)平平衡衡。。藥物物以以脂脂溶溶性性的的分子子通通過過生生物物膜膜，，在膜膜內(nèi)內(nèi)解解離離成成離離子子，，以以離子子型型起起作作用用。。（1））穿穿過過生生物物膜膜需需要要脂脂溶溶性性的的分分子子型型。。（2））與與受受體體結(jié)結(jié)合合、、相相互互作作用用需需要要離離子子型型。。（3））吸吸收收、、分分布布和和保保持持有有效效濃濃度度，，需需混混合合型型。。例如如：磺磺胺胺藥藥的的解解離離常常數(shù)數(shù)與與制制菌菌強強度度有有關(guān)關(guān)（1））解解離離常常數(shù)數(shù)在在6.5~7.2之之間間，，抗抗菌菌活活性性最最強強。。（2））抗抗菌菌活活性性最最強強具具有有適適宜宜的的分分子子、、離離子子比比。。事實實上上，，許許多多較較好好的的磺磺胺胺藥藥（（SD、、SMZ等等））的的解離常數(shù)均均在6~7.4之間間?；前匪幬锏牡闹凭饔糜檬请x子和和分子的總總效應(yīng)。例如：巴比妥類藥藥物藥名名解解離離常數(shù)分分子子型%藥藥效效無取代類巴比妥酸4.120.052無效單取代類5-苯基巴巴比妥3.750.022無效乙基巴比妥妥7.050.00+苯巴比妥7.450++丙烯巴比妥妥7.766.61+異戊巴比妥妥7.975.97+戊巴比妥8.079.92+己瑣巴比妥妥8.490.00+1，3，5-三乙基基-5-苯苯基巴比妥妥0.0100.00無效5，5-雙雙取代類五取代類A型試試題例題1、甾甾體藥物按