2015版乙肝防治指南

PAGEPAGE21/45（2015）中華醫(yī)學(xué)會(huì)肝病學(xué)分會(huì)、中華醫(yī)學(xué)會(huì)感染病分會(huì)20151022本指南為規(guī)范慢性乙型肝炎的預(yù)防、診斷和抗病毒治療而制定，涉及慢性乙型肝炎其它治療策略和方法請(qǐng)參閱相關(guān)的指南和共識(shí)。中華醫(yī)學(xué)會(huì)肝病學(xué)分會(huì)和感染病學(xué)分會(huì)于2005（第一版，并于2010年第一次修訂。近5基礎(chǔ)和臨床研究取得很大進(jìn)展，為此我們對(duì)本指南進(jìn)行再次修訂。我們將根據(jù)國(guó)內(nèi)外的有關(guān)進(jìn)展情況，繼續(xù)對(duì)本指南進(jìn)行不斷更新和完善。本指南中的證據(jù)等級(jí)分為A、B和C三個(gè)級(jí)別，推薦等級(jí)分為1和2級(jí)別（表1，根據(jù)GRADE分級(jí)修訂）表1推薦意見(jiàn)的證據(jù)等級(jí)和推薦等級(jí)級(jí)別證據(jù)級(jí)別A高質(zhì)量BC推薦等級(jí)強(qiáng)推薦

詳細(xì)說(shuō)明進(jìn)一步研究不大可能改變對(duì)該療效評(píng)估結(jié)果的信心進(jìn)一步研究有可能使我們對(duì)該療效評(píng)估結(jié)果的信心產(chǎn)生重要影響進(jìn)一步研究很有可能影響該療效評(píng)估結(jié)果，且該評(píng)估結(jié)果很可能改變?nèi)跬扑]一、術(shù)語(yǔ)

有較高的成本療效比等，更傾向于較低等級(jí)的推薦慢性HBV感染(chronicHBVinfectinHBsAg和（或HBVDNA 陽(yáng)性6個(gè)月以上。慢性乙型肝炎(chronichepatitisB)—由乙型肝炎病毒持續(xù)感染引起的肝臟慢性炎癥性疾病?？梢苑譃镠BeAg陽(yáng)性慢性乙型肝炎和HBeAg陰性慢性乙型肝炎。HBeAg陽(yáng)性慢性乙型肝炎(HBeAgpositivechronichepatitsB清HBsAg陽(yáng)性陽(yáng)性HBVDNA 陽(yáng)性，ALT持續(xù)或反復(fù)升高，或肝組織學(xué)檢查有肝炎病變。HBeAg陰性慢性乙型肝炎(HBeAgnegativechronichepatitsB清HBsAg陽(yáng)性陰性，HBVDNA 陽(yáng)性，ALT持續(xù)或反復(fù)異常，或肝組織學(xué)檢查有肝炎病變。非活動(dòng)性HBsAg攜帶者(inactiveHBsAgcarrir血清HBsAgHBeAgHBVDNA低于檢測(cè)下限，33均在正常范圍。)評(píng)分<4或根據(jù)其他的半定量計(jì)分系統(tǒng)判定病變輕微。乙型肝炎康復(fù)既往有急性或慢性乙型肝炎病史，HBsAg陰性HBsAb陽(yáng)性或陰性，-HBc陽(yáng)性，HBVDNA 低于最低檢測(cè)限在正常范圍。慢性乙型肝炎急性發(fā)作(acuteexacerbationorflareofheas10上。乙型肝炎再活動(dòng)(reactivatifhepatitiB)—常常發(fā)生于非活動(dòng)HBsAg攜帶者或乙型炎康復(fù)者中特別是在接受免疫抑制治療或化療時(shí)HBVDNA持續(xù)穩(wěn)定的患者HBVDNA升高2lo1IU/mL，或者基線HBVDNA 陰性者由陰性轉(zhuǎn)為陽(yáng)性且100IU/m，或者乏基線HBVDNA者HBVDNA≥20000IU/mL。往往伴有肝臟炎癥壞死再次出現(xiàn)，ALT升高。HBeAg陰轉(zhuǎn)(HBeAgclearanceHBeAgHBeAg消失。HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換(HBeAgseroconversio)HBeAgHBeAg出現(xiàn)。HBeAg逆轉(zhuǎn)(HBeAgreversio)既往HBeAg-HBe陽(yáng)性的患者再次出現(xiàn)HBeAg。組織學(xué)應(yīng)答(histologicalrespne2高；或者以分。完全應(yīng)答Completerespons)持續(xù)病毒學(xué)應(yīng)答且HBsAg-HBs陽(yáng)轉(zhuǎn)。臨床治愈(Clinicalcue持續(xù)病毒學(xué)應(yīng)答且HBsAg-HBsALT正常、肝組織學(xué)輕微或無(wú)病變。原發(fā)性無(wú)應(yīng)答(Primary核苷類(lèi)藥物治療依從性良好的患者，治療12周時(shí)HBVDNA24HBVDNAIU/mL。(suboptimalorpartialvirological

rsos

好的患者，治療24周時(shí)HBVDNA1lo10IU/m，但仍然可以檢測(cè)到。病毒學(xué)應(yīng)答(virologicalrespos)療過(guò)程中，血清HBVDNA病毒學(xué)突破(virologicalbreakthrog)DNA1log1ALT升高。(Viralrelape1個(gè)月兩次檢測(cè)HBV2000。臨床復(fù)發(fā)(Clinicalrelas)毒學(xué)復(fù)發(fā)并且ALT＞2xULN增高。(sustaineoff-treatmenvirologicalrespos。

止治療后血清HBVDNA耐藥(DrugresistaneHBV因型耐藥(Genotypicresista稱(chēng)為表型耐藥(Phenotypicresistne(Crossresistae(multidrugnce)二、流行病學(xué)和預(yù)防流行病學(xué)HBVHBV20億人曾感染HBV，其中2.4億人為慢性HBV165死于HBV感染所致的肝衰竭、肝硬化和肝細(xì)胞癌(HCC)。全球肝硬化和HCC患者中，由HBV感染引起的比例分別為30%和45%2,3ENREF_3HCCHBV感染引起的比例分別為60%和80%4。由于乙型肝炎疫苗免疫，急性HBV感染明顯減少，以及感染HBV人口的老齡化，再加上抗病毒治療的廣泛應(yīng)用，近年HBeAg陰性慢性乙型肝炎患者的所占比例上升5。2006年全國(guó)乙型肝炎血清流行病學(xué)調(diào)查表明，我國(guó)1~59歲一般人群HBsAg攜帶率為7.18%6,7HBV感染者約930020008。20141~295~1415~29歲人群HBsAg流行率分別為0.32%、0.94CDC)HBV（如不安全注射等9HBsAg和HBVDNAHBV感染已較少發(fā)生；經(jīng)破損的皮膚或黏膜傳播主要是由于使用未經(jīng)嚴(yán)格消毒的醫(yī)療器械和侵入性診療操作不安全注射特別是注射毒品等；其他如修足、文身、扎耳環(huán)孔、醫(yī)務(wù)人員工作中的意外暴露、共用剃須刀和牙刷等也可傳播10HBV陽(yáng)性母親的血液和體液傳播，隨著乙型肝炎疫苗聯(lián)合乙型肝炎免疫球蛋白(HBIG)10。與HBVHBV的危險(xiǎn)性增高。HBVHBV。流行病學(xué)和實(shí)驗(yàn)研究未發(fā)現(xiàn)HBV能經(jīng)吸血昆蟲(chóng)(蚊、臭蟲(chóng)9。預(yù)防（一）乙型肝炎疫苗預(yù)防接種乙型肝炎疫苗是預(yù)防HBV感染的最有效方法。乙型肝炎疫苗的接種對(duì)象主要是新生兒歲以下未免疫人群和高危人群（如醫(yī)務(wù)人員、經(jīng)常接觸血液的HBsAg陽(yáng)性者的家庭成員、男男同性、有多個(gè)性伴侶者和靜脈內(nèi)注射毒品者等。乙型肝炎疫苗全程需接種3針，按照0、1、6個(gè)月程序，即接種第1針疫苗后，間隔162324單用乙型肝炎疫苗阻斷母嬰傳播的阻斷率為87.8%12HBsAg24內(nèi)盡早（最好在出生后12注射HBIG，劑量應(yīng)≥接種10μ1個(gè)月和6個(gè)月時(shí)分別接種第2和第3針乙型肝炎疫12內(nèi)注射HBIG和乙型肝炎疫苗后，可接受HBsAg10。HBVDNA 水平是影響HBV母嬰傳播的最關(guān)鍵因素13HBVDNA 水平較（106U/ml）母親的新生兒更易發(fā)生母嬰傳播近年有研究顯示對(duì)這部分母親在妊娠中后期應(yīng)用抗病毒藥物，可使孕婦產(chǎn)前血清中HBVDNA 水平降低，提高新生兒的母嬰阻斷成功率。在充HBVDNA高水平孕婦給予抗病毒藥物，以提高新生兒的HBVHBsAg20μg倉(cāng)鼠卵巢細(xì)（CHO320μgCHO重組乙型肝炎疫苗。對(duì)免疫功能低下或無(wú)應(yīng)答者，應(yīng)增加疫苗的接種劑量（如60μ）和針次；對(duì)31321~2-HBs1重組酵母乙型肝炎疫苗。12年18群不需要進(jìn)行抗-HBs監(jiān)測(cè)或加強(qiáng)免疫。但對(duì)高危人群可進(jìn)行抗-HBs監(jiān)測(cè)，如抗-HBs<10mIU/mL19。（二）意外暴露后預(yù)防當(dāng)有破損的皮膚或黏膜意外暴露HBV感染者的血液和體液后1．血清學(xué)檢測(cè)：應(yīng)立即檢測(cè)HBVDNA、HBsAg、抗-HBsHBeAg、抗-HBc轉(zhuǎn)氨酶ALT）和天門(mén)冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶AST，并在3個(gè)月和6個(gè)月內(nèi)復(fù)查。-HBs陽(yáng)性者，可不進(jìn)行特殊-HBs<10或抗-HBsHBIG200~400IU1針乙型肝炎疫苗(20162320（三）對(duì)患者和攜帶者的管理在診斷出急性或慢性乙型肝炎時(shí)，應(yīng)按規(guī)定向當(dāng)?shù)丶膊☆A(yù)防控制中心報(bào)告，并建議對(duì)患者的家庭成員進(jìn)行血清HBsAg、抗-HBc和抗-HBs檢測(cè)，并對(duì)其中的易感者(該三種標(biāo)志物均陰性者)接種乙型肝炎疫苗。乙型肝炎患者和HBV攜帶者的傳染性高低主要取決于血液中HBVDNA水平，而與血ALTAST對(duì)慢性HBV感染者及非活動(dòng)性HBsAg攜帶者，除不能捐獻(xiàn)血液、組織器官及從事國(guó)家明文規(guī)定的職業(yè)或工種外，可照常工作和學(xué)習(xí)，但應(yīng)定期進(jìn)行醫(yī)學(xué)隨訪。（四）切斷傳播途徑大力推廣安全注射（包括針灸的針具，并嚴(yán)格遵循醫(yī)院感染管理中的標(biāo)準(zhǔn)預(yù)防precautin原則。服務(wù)行業(yè)所用的理發(fā)、刮臉、修腳、穿刺和文身等器具也應(yīng)嚴(yán)格消毒。注意個(gè)人衛(wèi)生，不與任何人共用剃須刀和牙具等用品。若性伴侶為HBsAg陽(yáng)性者，應(yīng)接種乙型肝炎疫苗或采用安全套；在性伙伴健康狀況不明的情況下，一定要使用安全套，以預(yù)防乙型肝炎及其他血源性或性傳播疾病。對(duì)HBsAg間，保證胎盤(pán)的完整性，盡量減少新生兒暴露于母血的機(jī)會(huì)。HBsAg24h（12注射HBIG100I，同時(shí)在不同部位接種10μ重組酵母乙型肝炎疫苗，在1個(gè)月和6個(gè)月時(shí)分別接種第2和第3針乙型肝炎疫苗，可顯著提高阻斷母嬰傳播的效果A1；推薦意見(jiàn)2母或20μ重組CHO乙型肝炎疫苗（A1；12hHBIGHBsAg陽(yáng)性母親的哺乳（B1）推薦意見(jiàn)4：對(duì)免疫功能低下或無(wú)應(yīng)答者，應(yīng)增加疫苗的接種劑量（如60μ）3131~2，如仍無(wú)應(yīng)答，可再接種1母乙型肝炎疫苗（A1。三、病原學(xué)HBV屬嗜肝DNA病毒科(hepadnaviride3.2k，為部分雙鏈環(huán)狀DNA。HBsAg、HBcAg、HBeAg、病毒多聚酶和HBxHBV的抵抗力較強(qiáng)，但65℃10h10分鐘或高壓蒸氣均可滅活HBV。環(huán)氧乙烷、戊二醛、過(guò)氧乙酸和碘伏對(duì)HBV也有較好的滅活效果。(NTCP)是HBV感染所需20HBV侵入肝細(xì)胞后，部分雙鏈環(huán)狀HBVDNA在細(xì)胞核內(nèi)以負(fù)鏈DNA為模板延長(zhǎng)正鏈以修補(bǔ)正鏈中的裂隙區(qū)，形成共價(jià)閉合環(huán)狀DNA(cccDNA)；然后以cccDNA為模mRNARNA和編碼HBVcccDNAHBV至少有9個(gè)基因型（A~I，我國(guó)以B型和C型為主。HBV基因型與疾病進(jìn)展和干擾素治療應(yīng)答有關(guān)，與C型感染者相比，BHCC。HBeAg陽(yáng)性患者IFNBCADHBeAg。四、自然史及發(fā)病機(jī)制自然史HBV感染的自然史取決于病毒、宿主和環(huán)境之間的相互作用。HBV感染時(shí)的年齡是影響慢性化的最主要因素。在圍產(chǎn)期和嬰幼兒時(shí)期感染HBV90%25%～30%55%～10%27HBV感染者多為圍產(chǎn)期或嬰幼兒時(shí)期感染。嬰幼兒期HBV感染的自然史一般可人為劃分為4個(gè)期，即免疫耐受期、免疫清除期、非活動(dòng)或低(非)復(fù)制期和再活動(dòng)期28。免疫耐受期：血清HBsAg和HBeAg陽(yáng)性HBVDNA 水平高（通>200000ALT正常，肝組織學(xué)無(wú)明顯異?；蜉p度炎癥壞死，無(wú)或僅有緩慢肝纖維化的進(jìn)展29。免疫清除期：血清HBVDNA 載>2000持續(xù)或間歇升高，肝組織學(xué)中或嚴(yán)重炎癥壞死，肝纖維化可快速進(jìn)展，部分可發(fā)展為肝硬化和肝衰竭。低非)復(fù)制期血清HBeAg陰性抗-HBe陽(yáng)性HBVDNA 水平低或檢測(cè)不（<2IU/m，ALT正常，肝組織學(xué)無(wú)炎癥或僅有輕度炎癥。在發(fā)展為明顯肝病之前出現(xiàn)HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換的此期患者，發(fā)生肝硬化和HCC的風(fēng)險(xiǎn)明顯減少。5%~15%非活動(dòng)期患者可出現(xiàn)一次或數(shù)次肝炎發(fā)作，表現(xiàn)為HBeAg陰性，-HBe陽(yáng)性HBVDNA 中到高水平復(fù)制(>20000為HBeAg陰性慢性乙型肝炎30。也可再次出現(xiàn)HBeAg陽(yáng)轉(zhuǎn)。

ALT持續(xù)或反復(fù)異常，成并非所有HBV感染者都經(jīng)過(guò)以上4個(gè)期。青少年和成年時(shí)期感染HBV，多無(wú)免疫耐受期，直接進(jìn)入免疫清除期。自發(fā)性HBeAg2%～15%ALT升高、HBVAB28,31HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換后，每年0.5%～1.0%發(fā)生HBsAg清除32消失1014%cccDNA33。HBsAg消失時(shí)患者超過(guò)50HCV或HDV感染，盡管發(fā)展為肝癌幾率低，但仍可能發(fā)生34。非肝硬化HBV感染者的HCC年發(fā)生率為0.5%～1.0%35肝硬化患者HCC年發(fā)生率為3%～6%。發(fā)生HCC、肝硬化的危險(xiǎn)因素相似。此外，罹患肝硬化、糖尿病、直系親屬有肝癌病史血清HBsAg高水平以及黃曲霉毒素均與肝癌發(fā)生相關(guān)35,39,較低的HBsAg水平常反映宿主對(duì)HBV復(fù)制和感染具有較好的免疫控制對(duì)于HBeAg陰性HBVDNA 低水（2000IU/mB或C非肝硬化HBV感染者的HCC年發(fā)生率為0.5%～1.0%35肝硬化患者HCC年發(fā)生率為3%～6%。發(fā)生HCC、肝硬化的危險(xiǎn)因素相似。此外，罹患肝硬化、糖尿病、直系親屬有肝癌病史血清HBsAg高水平以及黃曲霉毒素均與肝癌發(fā)生相關(guān)35,39,較低的HBsAg水平常反映宿主對(duì)HBV復(fù)制和感染具有較好的免疫控制對(duì)于HBeAg陰性HBVDNA 低水（2000IU/mB或C基因型HBV感染患者高水平HBsAgHBsAg≥1000增加肝癌的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)46,4發(fā)病機(jī)制性乙型肝炎患者進(jìn)展為肝硬化甚至肝癌的重要因素。HBV感染初期發(fā)揮作用，并誘導(dǎo)后續(xù)的特異性免疫應(yīng)答。慢性HBV感染者的非特異免疫應(yīng)答受到損傷48,4HBV可通過(guò)自身HBeAgHBx干擾tol受體toll-likereces)(retinoicacidinduciblegene-IRIG-I)兩種抗病毒信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑，來(lái)抑制非特異免疫應(yīng)答的強(qiáng)度。慢性乙型肝炎患者常表現(xiàn)為髓樣樹(shù)突狀細(xì)胞(mDc)、漿樣樹(shù)突狀細(xì)胞(pDc)在外周血中頻數(shù)低，mDC存在成熟障礙，pDc產(chǎn)生IFN-a的能力明顯降低，機(jī)體直接清除病毒和誘導(dǎo)HBV特異性T細(xì)胞功能產(chǎn)生的能力下降，不利于病毒清除。HBV特異性免疫應(yīng)答在HBV50MHC1類(lèi)分子限制性的CD8+細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞可誘導(dǎo)肝細(xì)胞凋亡，也可分泌IFNHBV51特異性T持續(xù)復(fù)制52。五、實(shí)驗(yàn)室檢查（一）HBV血清學(xué)檢測(cè)與HDV同時(shí)或重疊感染，可進(jìn)行HDV感染標(biāo)志物的檢測(cè)。HBV血清學(xué)標(biāo)志物包括HBsAg、抗-HBsHBeAg、抗-HBe-HBc和抗-HBc-IgM陽(yáng)性表示HBV感染；抗-HBs為保護(hù)性抗體，其陽(yáng)性表示對(duì)HBV有免疫力，見(jiàn)于乙型肝炎康復(fù)及接種乙型肝炎疫苗者-HBc-IgM陽(yáng)性多見(jiàn)于急性乙型肝炎及慢性乙型肝-HBc總抗體主要是抗-HBc-IgG，只要感染過(guò)HBV此抗體多為陽(yáng)性。在HBeAg-HBc抗體的定量對(duì)聚乙二醇干擾素Peg-IF）和核苷（酸）類(lèi)似物NAs）治療的療效有一定的預(yù)測(cè)價(jià)值53,5。血HBsAg9,55,56HBV與HDV同時(shí)或重疊感染，可進(jìn)行HDV感染標(biāo)志物的檢測(cè)。（二）HBVDNA、基因型和變異檢測(cè)HBVDNA定量檢測(cè)：主要用于判斷慢性HBV感染的病毒復(fù)制水平，可用于抗病毒治療適應(yīng)證的選擇及療效的判斷。準(zhǔn)確定量需采用實(shí)時(shí)定量聚合酶鏈反應(yīng) quantitativeHBV基因分型和耐藥突變株檢測(cè)：常用的方法有（）鏈反應(yīng)PCR）2））線性探針?lè)聪螂s交法。（三）生物化學(xué)檢查血清ALT和ASTALT和AST強(qiáng)，應(yīng)與心、腦、肌肉損害時(shí)的升高鑒別。肝細(xì)胞損害、肝內(nèi)外膽道阻塞和溶血。肝衰竭患者血清膽紅素可呈進(jìn)行性升高，每天上升(ULN)ALT和AST下降的分離現(xiàn)象。球蛋白比值可逐漸下降或倒置<1。GGT：正常人血清中GGT主要來(lái)自肝臟。此酶在急性肝炎、慢著升高。血清堿性磷酸酶）經(jīng)肝膽系統(tǒng)進(jìn)行排泄。所以當(dāng)ALP產(chǎn)生過(guò)多或排泄受阻時(shí)，均可使血中ALP發(fā)生變化。臨床上常借助ALP的動(dòng)態(tài)觀察來(lái)判斷病情發(fā)展，預(yù)后和臨床療效?？偰懼幔═BA內(nèi)、外阻塞時(shí)，膽汁酸代謝就會(huì)出現(xiàn)異常，總膽汁酸就會(huì)升高。膽堿酯酶：可反映肝臟合成功能，對(duì)了解肝臟應(yīng)急功能和貯備功能有參考價(jià)值。(AFP)：血清AFPAFP升高的幅度、動(dòng)態(tài)變化及其與ALT和AST的消長(zhǎng)關(guān)系，并結(jié)合臨床表現(xiàn)和肝臟超聲顯像等影像學(xué)檢查結(jié)果進(jìn)行綜合分析。維生素K缺乏或拮抗劑-Ⅱ誘導(dǎo)蛋白（ProteininducedbyvitaminKabsenceorantagonitPIVKA-Ⅱ（Des-gamma-carboxyprothrombin,是診斷肝癌的另一個(gè)重要指標(biāo)，可與AFP互為補(bǔ)充61-63。六、肝纖維化非侵襲性診斷APRI評(píng)分：天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（AST）和血小板（PLT）比率指數(shù)（aspartateaminotransferase-to-plateletratioidxPI硬化的評(píng)估。成人中APRI評(píng)分>2，APRI[(AST/ULN)100/PLT(10^9/]。FIB-4指數(shù)：基于ALTASTPLT和患者年齡的FIB-4。FIB4=（年齡xAS（血小板xALT的平方根。瞬時(shí)彈性成像：瞬時(shí)彈性成像transientelastoga）65,6但其測(cè)定成功率受肥胖、肋間隙大小以及操作者的經(jīng)驗(yàn)等因素TETETETE67,6。瞬時(shí)彈性成像的臨床應(yīng)用：膽紅素正常沒(méi)有進(jìn)行過(guò)抗病毒治療者肝硬度測(cè)定值（LSM）≥17.5kaLSM≥12.4kPALT<210.6ka可診斷為進(jìn)展性肝纖維化；LSM<10.6kPa可排除肝硬化可能；LSM≥9.4kPa可診斷顯著肝纖維化；LSM<7.4kPa7.4～9.4kPa者如無(wú)法決定臨床決策，考慮肝穿刺活組織檢LSM≥12.0kPLSM≥9.0kPLSM<9.0kPa排除肝硬化，LSM<6.0kPa者如無(wú)法決68,6。七、影像學(xué)診斷CHBHCCCT（MRI等檢查。（一）腹部超聲US檢查已成為肝臟檢無(wú)占位性病變，但容易受到儀器設(shè)備、解剖部位、操作者的技術(shù)和經(jīng)驗(yàn)等因素的限制。（二）電子計(jì)算機(jī)斷層成像CT：目前是肝臟病變?cè)\斷和鑒別診斷的重要影像學(xué)檢查HCC的診斷具有高度敏感性和特異性。（三）磁共振MRI或MR像，對(duì)肝臟的組織結(jié)構(gòu)變化如出血壞死、脂肪變性及肝內(nèi)結(jié)節(jié)的顯示和分辨率優(yōu)于CT和USCT57。八、病理學(xué)診斷肝組織活檢的目的是評(píng)價(jià)慢性乙型肝炎患者肝臟病變程度、排除其他肝臟疾病、判斷肝組織活檢的目的是評(píng)價(jià)慢性乙型肝炎患者肝臟病變程度、排除其他肝臟疾病、判斷預(yù)后和監(jiān)測(cè)治療應(yīng)答。大，并可引起界板肝細(xì)胞凋亡和壞死形成界面炎interfacehepaii舊稱(chēng)碎屑樣壞死piecemealnecroi。小葉內(nèi)肝細(xì)胞變性、壞死及凋亡，并可見(jiàn)毛玻璃樣肝細(xì)胞ground-glasshepatoye凋亡肝細(xì)胞可形成凋亡小體apoptoticbd，隨炎癥病變活動(dòng)而愈加顯著。盡管少數(shù)慢性乙型肝炎可無(wú)肝纖維化形成，但多數(shù)往往因病毒持續(xù)感染、炎癥病變活動(dòng)導(dǎo)致細(xì)胞外基三色染色及網(wǎng)狀纖維染色有助于肝纖維化程度的評(píng)價(jià)。明顯的fibrosis,Rfibrosis,R進(jìn)一步發(fā)展，可引起肝小葉結(jié)構(gòu)紊亂，肝細(xì)胞結(jié)節(jié)性再生，形成假小葉結(jié)構(gòu)，即肝硬化。病毒清除或抑制，炎癥病變消退，組織學(xué)上肝纖維化及肝硬化可呈現(xiàn)不同程度的逆轉(zhuǎn)70,7。免疫組化染色法可檢測(cè)肝組織內(nèi)HBsAg和HBcAg的表達(dá)。如臨床需要，可采用核原位雜交法或PCR法行肝組織內(nèi)HBVDNA 或cccDNA檢測(cè)72慢性乙型肝炎肝組織炎癥壞死的分級(jí)和纖維化程度的分期，推薦采用國(guó)際上常用的METAVIR73評(píng)分系統(tǒng)組織學(xué)上肝硬化評(píng)價(jià)可分為活動(dòng)期和靜止期建議采用Laennec肝硬化評(píng)分系統(tǒng)，即依據(jù)纖維間隔的寬窄、硬化結(jié)節(jié)的大小，將METAVIR 肝纖維化分期中的F4細(xì)分為F4AF4B和F4C74。此外，采用計(jì)算機(jī)輔助數(shù)字化圖像分析測(cè)定肝組織膠面積比例（collagen面積比例（collagen）用于肝纖維化定量評(píng)價(jià)，在判斷臨床預(yù)后、與肝纖維化無(wú)創(chuàng)檢測(cè)相關(guān)性等方面可能優(yōu)于METAVIR75,76表2 METAVIR 病理組織學(xué)評(píng)分系統(tǒng)界面炎小葉內(nèi)炎癥壞死炎癥活動(dòng)度0（無(wú)）0（無(wú)或輕度）0（無(wú)）界面炎小葉內(nèi)炎癥壞死炎癥活動(dòng)度0（無(wú)）0（無(wú)或輕度）0（無(wú)）01（中度）1（輕度）02（重度）2（中度）1（輕度）0，11（Histologic1activtA*2（中度23（重度

20，120，1，2

223（重度）3*組織學(xué)活動(dòng)度A=界面炎+小葉內(nèi)炎癥壞死纖維化分期FibrosF）九、臨床診斷

病變 分值無(wú)纖維化 0匯管區(qū)纖維性擴(kuò)大，但無(wú)纖維間隔形成 1匯管區(qū)纖維性擴(kuò)大，少數(shù)纖維間隔形成 2多數(shù)纖維間隔形成，但無(wú)硬化結(jié)節(jié) 3肝硬化 4HBsAg陽(yáng)性超過(guò)HBsAg（或DNA仍為陽(yáng)性者，可診斷為慢性HBV感染。根據(jù)HBV感染者的血清學(xué)、病毒學(xué)、生物化學(xué)試驗(yàn)及其他臨床和HBV感染分為：（一）慢性HBV攜帶者HBsAgHBeAg和HBVDNA陽(yáng)性者，2ALTAST9,56,77,78（二）HBeAg陽(yáng)性慢性乙型肝炎血清HBsAg陽(yáng)性，HBeAg陽(yáng)性，HBVDNA陽(yáng)性，ALT持續(xù)或反復(fù)異常或肝組織學(xué)檢查有肝炎病變。（三）HBeAg陰性慢性乙型肝炎血清HBsAg陽(yáng)性，HBeAg持續(xù)陰性，HBVDNA陽(yáng)性，ALT持續(xù)或反復(fù)異常，或肝組織學(xué)有肝炎病變。（四非活動(dòng)性HBsAg攜帶（InactiveHBsAgcarre血清HBsAg陽(yáng)性HBeAg陰性、-HBe陽(yáng)性或陰性DNA 低于檢測(cè)下限年內(nèi)連續(xù)隨訪3次以上，每次至少間隔3個(gè)月均在正常范圍。肝組織學(xué)檢查顯示：組織學(xué)活動(dòng)指數(shù)）評(píng)<或根據(jù)其他的半定量計(jì)分系統(tǒng)判定病變輕微。（五）隱匿性慢性乙型肝炎HBsAg陰性，但血清和（或）HBVDNA陽(yáng)性，并有慢性乙型肝炎的臨床HBVDNA陽(yáng)性外，患者可有血清抗-HBs-HBe（或）-HBc20%HBVDNA檢測(cè)，有時(shí)需采用多區(qū)段套式PCRPCR檢測(cè)靈敏度受限且受引物序列變異影響，可能會(huì)存在一定程度的漏檢，尤其對(duì)抗-HBc持續(xù)陽(yáng)性者。診斷需排除其他病毒及非病毒因素引起的肝損傷。（六）乙型肝炎肝硬化建立HBV相關(guān)肝硬化臨床診斷的必備條件包括：①組織學(xué)或臨床提示存在肝硬化的證據(jù)；②病因?qū)W明確的HBV感染證據(jù)。通過(guò)病史或相應(yīng)的檢查予以明確或排除其他常見(jiàn)引起肝硬化的病因如HCV感染、酒精和藥物等79。生物化學(xué)或血液學(xué)檢查有肝細(xì)胞合成功能障礙或門(mén)靜脈高壓癥證據(jù)80。期：無(wú)靜脈曲張，無(wú)腹水；12期為代償至12345期<1%、3%~4%、20%50%>60%79,81,2十、治療目標(biāo)治療的目標(biāo)：最大限度地長(zhǎng)期抑制HBV復(fù)制，減輕肝細(xì)胞炎性壞死及肝纖維化，達(dá)HCC及其它并發(fā)癥的發(fā)生，從而改善生活質(zhì)量消失，并伴有ALT復(fù)常和肝臟組織學(xué)的改善。治療終點(diǎn)：理想的終點(diǎn)：HBeAg陽(yáng)性與HBeAg陰性患者，停藥后獲得持久的HBsAg消失，可伴或不伴HBsAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換。滿(mǎn)意的終點(diǎn)：HBeAg復(fù)常，并伴HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換；HBeAg陰性患者，停藥后獲得持續(xù)的病毒學(xué)應(yīng)答和ALT復(fù)常?；镜慕K點(diǎn)：如無(wú)法獲得停藥后持續(xù)應(yīng)答，抗病毒治療期間長(zhǎng)期維持病毒學(xué)應(yīng)答（HBVDNA 檢測(cè)不到。十一、抗病毒治療的適應(yīng)癥抗病毒治療的適應(yīng)癥主要根據(jù)血清HBVDNA 水平血清ALT和肝臟疾病嚴(yán)重程度來(lái)決定78,83,4同時(shí)結(jié)合患者年齡、家族史和伴隨疾病等因素，綜合評(píng)估患者疾病進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)后決定是否需要啟動(dòng)抗病毒治療。動(dòng)態(tài)的評(píng)估比單次的檢測(cè)更加有臨床意義。對(duì)HBeAgALT水平升高后，建議觀察3-6HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換，才建議考慮抗病毒治療。/ml；HBeAgHBVDNA/ml；HBeAgHBVDNA≥2000IU/m（相當(dāng)于14/ml；（2ALT水平：一般要求ALT≥2×UL（超過(guò)3個(gè)月；如用干擾素治療，一般情況下ALT應(yīng)≤10×UL2ULN；對(duì)持續(xù)HBVDNA 陽(yáng)性、達(dá)不到上述治療標(biāo)準(zhǔn)、但有以下情形之一者，疾病進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)較大，可考慮給予抗病毒治療：（1）HBV（1）HBVDNA 水平：HBeAg陽(yáng)性患者，DNA≥20000105拷（1）存在明顯的肝臟炎癥（1）存在明顯的肝臟炎癥級(jí)以上）或纖維化，特別是肝纖維化2級(jí)以上。（2ALT持續(xù)處于1ULN至2ULN之間，特別是年齡大于40歲者，建議行肝穿或無(wú)創(chuàng)性檢查明確肝臟纖維化情況后給予抗病毒治療(B2)；（3ALT持續(xù)正常（每3個(gè)月檢查一次，持續(xù)12個(gè)月，年齡大于30歲，伴有肝硬化或肝癌家族史，建議行肝穿或無(wú)創(chuàng)性檢查明確肝臟纖維化情況后給予抗病毒治療。（4）存在肝硬化的客觀依據(jù)時(shí)，無(wú)論ALT和HBeAg情況，均建議積極抗病毒治療（A1。特別需要提醒的是，在開(kāi)始治療前應(yīng)排除合并其他病原體感染或藥物、酒精、免疫等其他因素所致的ALT升高，也應(yīng)排除應(yīng)用降酶藥物后ALT暫時(shí)性正常。在一些特殊病例如肝硬化或服用聯(lián)苯結(jié)構(gòu)衍生物類(lèi)藥物者，其AST水平可高于ALT，此時(shí)可將AST水平作為主要指標(biāo)。治療我國(guó)已批準(zhǔn)普通干擾素(IFN(PegIFN炎。（一）治療的方案及療效普通相較于普通能取得更高的HBeAgHBVDNA86對(duì)HBeAg陽(yáng)性的慢性乙型肝炎患者，采用PegIFN-2a180u/治療48周24周時(shí)HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換率為32%-36%ALT>2-5ULN患者停藥24HBeAg44.8%，ALT>5-10ULN患者為61.124轉(zhuǎn)換率為87。國(guó)外研究顯示，對(duì)于HBeAg陽(yáng)性的慢性乙型肝炎，應(yīng)用PegIFN-2b也可取得類(lèi)似的HBVDNAHBeAgHBsAg清除率80，停3HBsAg11%88。對(duì)HBeAg陰性慢性乙型肝炎患者(60%用PegIFN-2a治療4824周時(shí)HBVDNA<2000IU/mL43%，停藥后隨訪4842%消243%3512%89有研究顯示延長(zhǎng)PegIFN療程至2年可提高治療應(yīng)答率90,1但考慮延長(zhǎng)治療帶來(lái)的更多副作用和經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，從藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)角度考慮，現(xiàn)階段并不推薦延長(zhǎng)治療。PegIFN-α與NAs聯(lián)合或序貫治療同步聯(lián)合PegIFN-α與NAs的治療方案是否能提高療效仍不確切。同步聯(lián)合方案較PegIFN-α單藥在治療結(jié)束時(shí)HBeAg轉(zhuǎn)換、HBsAg清除、病毒學(xué)應(yīng)答、生化學(xué)應(yīng)答等方面存在一定優(yōu)勢(shì)，但未顯著改善停藥后的持久應(yīng)答率92-94。另有研究顯示在PegIFN-α基礎(chǔ)上加用ETV，并未提高HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換率以及HBsAg清除率95。使用NAs降低病毒載量后聯(lián)合或序貫PegIFN-α的方案，較NAs單藥在HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換及HBsAg下降方面有一定的優(yōu)勢(shì)96-100。一項(xiàng)多中心隨機(jī)開(kāi)放研究顯示，HBeAg陽(yáng)性慢乙肝患者使用ETV單藥治療9~36個(gè)月并達(dá)到HBVDNA<1000copies/ml以及HBeAg<100PEIU/mlPeg-IFN-2a治療48周的患者相較繼續(xù)使用ETV單藥治療患者有較高的HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換率14.9%vs.6.%和HBsAg清除率8.5%vs.另一項(xiàng)研究顯示HBeAg陽(yáng)性患者接受NAs（1~3年后達(dá)到HBVDNA<200IU/mL及HBeAgPegIFN-2a序貫治療48周的HBsAg16.212.5%98。（二）IFN-α抗病毒療效的預(yù)測(cè)因素治療前的預(yù)測(cè)因素HBeAgHBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換率更1)HBVDNA<2x108IU/ml;ALT水平；基因型為ABHBsAg水平；5)G2以上；而HBeAg陰性慢乙肝患者還無(wú)有效的治療前預(yù)測(cè)病毒學(xué)應(yīng)答的因素78Peg治療。治療過(guò)程中的預(yù)測(cè)因素HBeAg陽(yáng)性慢乙肝患者治療24周HbsAg和HBVDNA 的定量水平是治療應(yīng)答的預(yù)測(cè)因素78。接受PegIFN治療，如果24周HBsAg<1500IU/ml，繼續(xù)單藥治療至48周可獲得較高的HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換率87。對(duì)于基因型A型和D型患者，若經(jīng)過(guò)12周PegIFN治療未發(fā)生HBsAg定量的下降，建議停止治療（陰性預(yù)測(cè)值97%-100%。對(duì)于基因型B型和C型患者，若經(jīng)過(guò)12周PegIFN治療，HBsAg定量仍大于20,000建議停止治療（92%-98%24周治療HBsAg定量仍大于20,000IU/m，建議停止PegIFN治療101,10。HBeAg陰性慢乙肝患者治療過(guò)程中HBsAg的下降HBVDNA 水平是停藥后持續(xù)病學(xué)應(yīng)答的預(yù)測(cè)因素89。如果經(jīng)過(guò)12周治療后HBsAg未下降且HBVDNA 較基線下降<210LogIU/m，應(yīng)考慮停止PegIFN治療103,10，具體請(qǐng)參見(jiàn)“抗病毒治療推薦意見(jiàn)10（三）干擾素的不良反應(yīng)及其處理1．流感樣癥候群表現(xiàn)為發(fā)熱、頭痛、肌痛和乏力等，IFN的同時(shí)服用解熱鎮(zhèn)痛藥。0.7519/L（或IFNα劑量；1~2周后復(fù)查，如恢復(fù)，則逐漸增加至原量。中性粒細(xì)胞絕對(duì)計(jì)數(shù)≤0.5L和（或）<25109/，則應(yīng)暫停使用IFN試用粒細(xì)胞集落刺激因子(G-CSF)或細(xì)胞粒巨噬細(xì)胞集落刺激因子(GM-CSF)治療。IFN，必要時(shí)會(huì)同精神心理方面的專(zhuān)科醫(yī)師進(jìn)一步診治。自身免疫性疾病一些患者可出現(xiàn)自身抗體，僅少部分患者出現(xiàn)甲狀腺疾病、糖尿科室醫(yī)師會(huì)診共同診治，嚴(yán)重者應(yīng)停藥。質(zhì)性肺炎等，應(yīng)停止干擾素治療。（四）IFN-α治療的禁忌證伴有嚴(yán)重感染，視網(wǎng)膜疾病，心衰，慢性阻塞性肺部等基礎(chǔ)疾病。<1.0109/L和（或）<5010/。十三、NAs治療和監(jiān)測(cè)（一）五種NAs藥物療效(entecavir,ETV)期隨機(jī)對(duì)照雙盲臨床試驗(yàn)表明，在HBeAg治療48HBVDNA轉(zhuǎn)陰<300拷貝/mL）67%HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換率為21%ALT復(fù)常率為68%72%105。在HBeAg治療48HBVDNA轉(zhuǎn)陰<300/mL）90%ALT復(fù)常率為78%70%106。ETVHBeAg陽(yáng)性慢性乙肝患者接受ETV治療5DNA轉(zhuǎn)陰<300/mL）率可達(dá)94%復(fù)常率為80%107。在NAs初治乙肝患者中（HBeAg陽(yáng)性或陰性51.2%，然而，在已發(fā)生拉米夫定(LAM)治療551%108ETV治療5109。嚴(yán)重肝病患者有發(fā)生乳酸酸中毒的報(bào)告，應(yīng)引起關(guān)注。富馬酸替諾福韋酯tenofovirdisoproxilfuae）期隨機(jī)對(duì)照雙盲臨床試驗(yàn)表明，在HBeAg治療48HBVDNA轉(zhuǎn)陰<400/mL）76%HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換率為21%ALT復(fù)常率68%。在HBeAg陰性慢性乙肝患者中，治療48周的HBVDNA轉(zhuǎn)陰<400/mL）93%ALT76%治療587%51%56），經(jīng)5患者的171。近期完成的TDF長(zhǎng)期隨訪研究表明經(jīng)過(guò)8年TDF治療HBeAg陽(yáng)性患者的HBVDNA轉(zhuǎn)陰（<400拷貝/mL）率為98%，HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換率為31%，HBsAg消失率為13%HBeAg陰性患者的HBVDNA 轉(zhuǎn)陰400拷貝/mL）率為99.6%。未檢測(cè)到TDF相關(guān)耐藥。在長(zhǎng)期治療過(guò)程中，2.2%的患者發(fā)生血肌酐升高，1%的患者發(fā)生肌酐清除率低于50長(zhǎng)期用藥的患者應(yīng)警惕腎功能不全和低磷性骨病的發(fā)生111。TDF治療NAs經(jīng)治患者48周至168周的研究顯示，無(wú)論是LAM耐藥、ADV耐藥、ETV耐藥，還是ADV應(yīng)答不佳、LAM和ADV聯(lián)合耐藥等情況，TDF都表現(xiàn)出較高的病毒學(xué)應(yīng)答，且耐受性良好112-115。替比夫定telbivudnLdT）國(guó)內(nèi)隨機(jī)、雙盲、多中心52104LDT抗病毒活性?xún)?yōu)于LAMLAM116,11偏高。國(guó)內(nèi)外臨床研究提示，基線HBVDNA<109拷貝/mL及ALT2ULN的HBeAg陽(yáng)性患者，或HBVDNA<107拷貝/mL的HBeAg陰性患者，經(jīng)LDT治療24HBVDNA﹤300/mL12118LDT521043-4）7.5%和12.9LAM3.14.1%116,117(adefovirdipivoxil,ADV)12%29%國(guó)內(nèi)外隨機(jī)雙盲臨床試驗(yàn)表明，HBeAg陽(yáng)性慢性乙型肝炎患者口服ADV可明顯抑制HBVDNA復(fù)制、促進(jìn)ALTHBeAg陽(yáng)性患者治療12、3和5年時(shí)，HBVDNA<1000拷貝/mL28%45%56%58%12%29%20/20/4543%48%0%1.6%、3.1%和20%119,0對(duì)HBeAg陰性患者治療5年，HBVDNA<1000拷貝/mL67%ALT69%583%和73%529%20%11%3%121。ADV聯(lián)合LAM，對(duì)于LAM耐藥的慢性乙型肝炎能有效抑制HBVDNA、促進(jìn)ALT復(fù)常，且聯(lián)合用藥者對(duì)ADV的耐藥發(fā)生率更低122。ADV長(zhǎng)期治療50.5mg/dL者達(dá)3119,121。長(zhǎng)期用藥的患者應(yīng)警惕腎功能不全和低磷性骨病的發(fā)生。拉米夫定（lamivudine,國(guó)內(nèi)外隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)結(jié)果表明，每日1次口服100mgLAM可明顯抑制HBVDNA234516%17%23%28%35%123。隨機(jī)雙盲臨床試驗(yàn)表明，慢性乙型肝炎伴明顯肝纖維化和代償期肝硬化患者經(jīng)拉米夫定治療3124失代償期肝硬化患者經(jīng)拉米夫定治療后也能改善肝功能，延長(zhǎng)生存期125。隨治療時(shí)間延長(zhǎng)，病毒耐藥突變的發(fā)生率增高(第1、2、3、4年分別為14%、38%、49%49%66%)123。表3HBeAg陽(yáng)性慢性乙型肝炎患者各種抗病毒治療藥物的療效匯總HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換（%）322916-18222112-18213522HBVDNA 轉(zhuǎn)陰（%）14736-44606713-217619/ALT復(fù)常（%）413241-72776848-5468/58HBsAg轉(zhuǎn)陰（%）370-10.520311/短期治療（48周）短期治療（48周）Peg-IFN-2aPeg-IFN-2bLAMLDTETVADVTDFPeg-IFN LAM（停藥后 （53年）參考文獻(xiàn)126127105,126,13010513111088123128-130Peg-IFN-2aLAM短期治療（48LDT-52周）ETVADVTDFPeg-IFN（停藥后3年）LAM參考文獻(xiàn)134130,134,130106110,136110137HBVDNA 轉(zhuǎn)陰（%）1972-73889051-639318NAALT復(fù)常（%）5971-79747872-777631NAHBsAg轉(zhuǎn)陰（%）4000008NAPAGE27PAGE27/45（二）NAs治療中預(yù)測(cè)療效和優(yōu)化治療應(yīng)用NAs。據(jù)此提出了NAs治療慢性乙型肝炎的路線圖概HBVDNAEFFORT研究11，其2年結(jié)果表明，對(duì)于LDT治療早期應(yīng)答良好的患者24周HBVDNA300拷貝288.6%的患者實(shí)現(xiàn)HBVDNA＜300血清學(xué)轉(zhuǎn)換率為41.35.5LDT（24周HBVDNA≥300拷/m，加用ADV2年HBVDNA300拷貝/ml者為71.1%，耐藥發(fā)生率為0.52年HBVDNA＜300/ml藥率為2.7藥發(fā)生率仍高于ETV和TDF（非頭對(duì)頭比較。（三）NAs治療的監(jiān)測(cè)治療前相關(guān)指標(biāo)基線檢:（1）生化學(xué)指標(biāo)，主要有ALTAST、膽紅素、白蛋白等；（2）病毒學(xué)標(biāo)志，主要有HBVDNA 和HBeAg、抗-HBe；（3）根據(jù)病情需要，檢測(cè)血常規(guī)、血清肌酐和肌酸激酶等肝臟無(wú)創(chuàng)性肝纖維化檢測(cè)，如肝臟彈性檢測(cè)如條件允許，治療前后可考慮肝穿刺檢查。停藥等情況，確?；颊咭呀?jīng)了解隨意停藥可能導(dǎo)致的風(fēng)險(xiǎn)，提高患者依從性。總體安全性和耐受性良好，但在臨床應(yīng)用中確有少見(jiàn)、罕見(jiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)的發(fā)生，如腎功能不全（主要見(jiàn)于阿德福韋酯治療）性骨病（主要見(jiàn)于阿德福韋酯、替諾福韋治療）、肌炎（主要見(jiàn)于替比夫定治療）溶解（主要見(jiàn)于替比夫定）、乳酸酸中毒等（可見(jiàn)于拉米夫定、恩替卡韋、替比夫定），CK或乳酸脫氫酶明顯升高，并伴相應(yīng)臨床表現(xiàn)者如全身情況變差、明顯肌痛、肌無(wú)力等癥的患者，應(yīng)密NAs長(zhǎng)期治療CHB所面臨的主要問(wèn)題之一。耐藥可引發(fā)病毒學(xué)突破、生化學(xué)突破、病毒學(xué)反彈及肝炎發(fā)作，少數(shù)患者可出現(xiàn)肝臟失代償、急性肝衰竭，甚至死亡138。（四）NAs耐藥的預(yù)防和處理患者（如ALTHBeAg陽(yáng)性的免疫耐受期<30病毒治療。NAs的選擇：開(kāi)始治療時(shí)優(yōu)先推薦ETV和TDF（ⅠA。治療中定期檢測(cè)HBVDNA學(xué)突破，應(yīng)進(jìn)行基因型耐藥的檢測(cè)，并盡早給予挽救治療（詳見(jiàn)下表。對(duì)于核苷（酸）類(lèi)藥物發(fā)生耐藥者，改用IFN139（ⅡA。發(fā)生多藥耐藥突變（A181T+N236T+M204V）發(fā)生多藥耐藥突變（A181T+N236T+M204V）ETV聯(lián)合TDF，或ETV+ADV耐藥種類(lèi)推薦藥物L(fēng)AM或LdT耐藥ADV耐藥，之前未使用LAM治療LAM/LdT耐藥時(shí)出現(xiàn)對(duì)ADV耐藥換用TDF，或加用ADV換用ETV，或TDF換用TDF，或ETV+ADVETV耐藥換用TDF，或加用ADV十四、抗病毒治療推薦意見(jiàn)及隨訪管理抗病毒治療推薦意見(jiàn)（一）HBeAg陽(yáng)性慢性乙型肝炎患者在HBV感染自然史中，部分ALT升高的HBeAg陽(yáng)性慢性乙型肝炎患者在隨訪過(guò)程中隨著肝內(nèi)炎癥活動(dòng)的減輕，可出現(xiàn)自發(fā)的HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換，ALT恢復(fù)正常140。因此，對(duì)于ALT升高的HBeAg陽(yáng)性慢性乙型肝炎患者建議先觀察3-6個(gè)月，如未發(fā)生自發(fā)性的HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換且ALT持續(xù)升高，再考慮開(kāi)始抗病毒治療141。藥物選擇：推薦意見(jiàn)5：對(duì)初治患者優(yōu)先推薦選用恩替卡韋、替諾福韋酯或Peg-lFN（A1已經(jīng)開(kāi)始服用拉米夫定、替比夫定或阿德福韋酯治療的患者：建議在抗病毒治療過(guò)程中按118,142（A1。推薦療程：6：核苷（酸）4HBVDNA低于檢測(cè)下ALT復(fù)常、HBeAg3（6）。7：普通干擾素和聚乙二醇干擾素：推薦療程為1AD12HBsAg定量的下降，建議停止治療（97%-100%BC型患者，若12HBsAg20,000IU/mL（陰性92%-98%24HBsAg定量仍大于20,000102（B1。（二）HBeAg陰性慢性乙型肝炎患者HBeAg陰性患者抗病毒治療具體療程不明確，且停藥后肝炎復(fù)發(fā)率高，因此治療療程宜長(zhǎng)147。藥物選擇：推薦意見(jiàn)8：對(duì)初治患者優(yōu)先推薦選用恩替卡韋、替諾福韋酯或Peg-lFN（A1已經(jīng)開(kāi)始服用拉米夫定、替比夫定或阿德福韋酯治療的患者：建議在抗病毒治療過(guò)程中按。推薦療程：9：核苷（酸）類(lèi)似物：建議治療達(dá)到HBsAg消失且HBVDNA檢測(cè)不到，1（36）148（B1。推薦意見(jiàn)10：干擾素類(lèi)：推薦療程1年，但治療早期應(yīng)答可幫助預(yù)測(cè)應(yīng)答。若經(jīng)過(guò)12周聚乙二醇干擾素治療未發(fā)生HBsAg定量的下降且HBVDNA 較基線下降<2建停止治療陰性預(yù)測(cè)值97%-100%)104（B1。（三）代償期和失代償期乙型肝炎肝硬化患者對(duì)于病情已經(jīng)進(jìn)展至肝硬化的患者，需要長(zhǎng)期抗病毒治療。藥物選擇：Peg-lFN（A1。有導(dǎo)致肝衰竭等并發(fā)癥的可能，因此禁用于失代償期肝硬化患者，對(duì)于代償期肝硬化患者149（A1?；颊叩碾S訪管理慢性HBV攜帶者和非活動(dòng)性HBsAg攜帶者的隨訪慢性HBV攜帶者因處于免疫耐受期且此期患者抗病毒治療效果欠佳，所以目前不推薦抗病毒治療141。但相當(dāng)一部分免疫耐受期患者在成年后隨著免疫耐受的打破會(huì)出現(xiàn)肝炎活動(dòng)45HBV攜帶者應(yīng)每3-6AFP、B超和無(wú)創(chuàng)肝纖維化檢查等檢查，必要時(shí)行肝活檢，若符合抗病毒治療指征，應(yīng)及時(shí)啟動(dòng)治療。非活動(dòng)性HBsAg攜帶者也不推薦抗病毒治療，但此類(lèi)患者有發(fā)展成HBeAg陰性慢性乙型肝炎的可能，且長(zhǎng)期隨訪仍有發(fā)生HCC的風(fēng)險(xiǎn)150，因此建議每6個(gè)月進(jìn)行血常規(guī)、生物化學(xué)、病毒學(xué)，AFP、B超和無(wú)創(chuàng)肝纖維化檢查等檢查。若符合抗病毒治療指征，也應(yīng)及時(shí)啟動(dòng)治療。圖1慢性HBV感染者管理流程圖26/45抗病毒治療過(guò)程中的患者隨訪抗病毒治療過(guò)程中定期隨訪的目的是為了監(jiān)測(cè)抗病毒治療的療效、用藥依從性，以及耐藥和副作用。檢查項(xiàng)目血常規(guī)檢查項(xiàng)目血常規(guī)生化學(xué)指標(biāo)HBVDNAHBsAg/HbsAb/HBeAg/HBeAbAFPLSM甲狀腺功能、血糖干擾素治療患者建議檢測(cè)頻率治療第1個(gè)月每1-2周檢測(cè)1次，以后每月檢測(cè)1次至治療結(jié)束每月檢測(cè)1次直至治療結(jié)束每3個(gè)月檢測(cè)1次直至治療結(jié)束31616131議應(yīng)每個(gè)月檢查甲狀腺功能和血糖水平每63-6666根據(jù)既精神狀態(tài)密切觀察，定期評(píng)估精神狀態(tài)：對(duì)出現(xiàn)明顯抑郁癥狀和有自殺傾向的患者，根據(jù)既應(yīng)立即停止治療并密切監(jiān)護(hù)腹部超聲其他檢查6131次。如B超發(fā)現(xiàn)異常，建議行CT或MRI檢查根據(jù)患者病情決定6服用替服用T酐、血PAGE45PAGE45/45治療結(jié)束后的患者隨訪治療結(jié)束后對(duì)停藥患者進(jìn)行密切隨訪的目的在于能夠評(píng)估抗病毒治療的長(zhǎng)期療效監(jiān)測(cè)疾病的進(jìn)展以及HCC的發(fā)生。因此，不論患者在抗病毒治療過(guò)程中是否獲得應(yīng)答，在停藥后三個(gè)月內(nèi)應(yīng)每月檢測(cè)1次肝功能血清學(xué)標(biāo)志物及HBVDNA之后每3個(gè)月檢測(cè)1次肝功能，HBV血清學(xué)標(biāo)志物及HBVDNA，至少隨訪1年時(shí)間，以便及時(shí)發(fā)現(xiàn)肝炎復(fù)發(fā)及肝臟功能惡化。此后，對(duì)于持續(xù)ALT正常且HBVDNA低于檢測(cè)下限者，建議至少每年進(jìn)行一次HBVDNA、肝功能AFP和超聲影像檢查。對(duì)于ALT正常但HBVDNA 陽(yáng)性者建議每6個(gè)月檢測(cè)1次HBVDNA 和ALT和超聲影像檢查對(duì)于肝硬化患者應(yīng)每3個(gè)月檢測(cè)AFP和腹部超聲顯像必要時(shí)做CT或MRI以早期發(fā)現(xiàn)HCC對(duì)肝硬化患者還應(yīng)每l~2年進(jìn)行胃鏡檢查，以觀察有無(wú)食管胃底靜脈曲張及其進(jìn)展情況。十五、特殊人群抗病毒治療推薦意見(jiàn)無(wú)應(yīng)答及應(yīng)答不佳患者IFN-或PegIFN-治療無(wú)應(yīng)答的患者，可以選用NAs。在NAs118,12A1ETVTDF治療后出現(xiàn)原發(fā)無(wú)應(yīng)答或應(yīng)答不佳的患者，是否需要調(diào)整治療方案目前仍未闡明151。應(yīng)用化療和免疫抑制劑治療的患者慢性HBV感染患者在接受腫瘤化療或免疫抑制治療，尤其是接受大劑量類(lèi)固醇治療過(guò)程中，大約有20%~50%的患者可以出現(xiàn)不同程度的乙型肝炎再活動(dòng)，重者出現(xiàn)急性肝衰竭152153ETVTDF154。免疫抑制藥物分為高、中、低風(fēng)險(xiǎn)三類(lèi)，高風(fēng)險(xiǎn)免疫抑制劑是指引起HBV再激活的可能性超過(guò)10%B10～20mg/天持續(xù)4周以上或甚至更高劑量者。中風(fēng)險(xiǎn)免疫抑制劑是指引起HBV再激活的可能性在1%～10%TNF抑制劑（如依那西普、阿達(dá)木單抗、賽妥珠單抗、英夫利昔單抗等）、其它細(xì)胞因子或整合素抑制劑（<10mg/4周以上者。HBV再激活的可能性在1%155,15。、抗-HBcHBVDNAHBsAg陽(yáng)性或HBsAg陰性、抗HBc陽(yáng)性患者使用高HBV6B淋巴細(xì)胞活性抑制劑患者至少為12HBsAg陽(yáng)性抗-HBcHBsAg陰性抗-HBcHBs抗體和抗HBcHBV再激活導(dǎo)致肝炎復(fù)發(fā)，因此仍建議對(duì)于這些患者除了應(yīng)密切監(jiān)測(cè)HBV血清學(xué)標(biāo)志物和HBVDNA外，還應(yīng)兼顧使用的免疫抑制劑藥物的特性和HBV感染后的肝臟疾病狀態(tài)等，綜合評(píng)估給予患者制定安全有效的治療措施155,15A1。在化療和免疫抑制劑治療停止后，應(yīng)當(dāng)測(cè)（A1。HBVHCV合并感染患者的治療HBV合并HCV感染要綜合患者HBVDNA 載量HCVRNA載量以及ALT情況采取不同治療方案對(duì)HBVDNA低于檢測(cè)下限HCVRNA可檢出者參照抗HCV治療方A1HBVDNA和HCVRNA均可檢出，應(yīng)先用標(biāo)準(zhǔn)劑量PegIFN-和利巴韋林治療3個(gè)月，如HBVDNA 下降小于IU/mL或升高建議加用ETV或TDF治療或換用抗HCV直接作用抗病毒藥物并加用ETV或TDF治療（A1）9,55,59HBVHIV合并感染患者的治療對(duì)于近期不需要進(jìn)行抗逆轉(zhuǎn)錄病毒治療ART（CD4+T500/，如符合慢性乙型肝炎抗病毒治療標(biāo)準(zhǔn)的患者，建議使用PegIFN-或ADV抗乙肝病毒治療。對(duì)一過(guò)性或輕微ALT～2ULN（B2CD4+T≤500/ARTTDF加LAM，或TDF加FTC（A12對(duì)于正在接受ART且治療有效的患者，若ART方案中無(wú)抗HBV藥物，則可加用核苷（酸）類(lèi)似物或PegIFN-治療（C2。當(dāng)需要改變ART方案時(shí)，除非患者已經(jīng)獲得HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換、并完成了足夠的鞏固治療時(shí)間，不應(yīng)當(dāng)在無(wú)有效藥物替代前中斷抗HBV的有效藥物。乙型肝炎導(dǎo)致的肝衰竭對(duì)HBsAg陽(yáng)性或HBVDNA 陽(yáng)性的急性?急性肝衰竭患者應(yīng)盡早應(yīng)用NAs抗病毒療建議選擇ETV或TDF抗病毒治療應(yīng)持續(xù)至發(fā)生HBsAg血清學(xué)轉(zhuǎn)對(duì)于慢加HBVDNA陽(yáng)性就應(yīng)抗病毒治療；肝臟移植患者只要HBsAg或和HBVDNA 陽(yáng)性都應(yīng)進(jìn)行抗病毒治療，首選ETV或TDF(A1)3,7肝衰竭患者抗病毒治療中應(yīng)注意監(jiān)測(cè)血漿乳酸水平(C1)。HCCHBV感染在中國(guó)HCC患者發(fā)生中起到重要作用且多存在肝硬化基礎(chǔ)對(duì)于合并HBV感染的肝細(xì)胞癌患者外科手術(shù)切除肝動(dòng)脈化療栓塞放射治療或消融等治療可導(dǎo)致HBV復(fù)制活躍。較多的研究顯示肝切除術(shù)時(shí)HBVDNA水平是預(yù)測(cè)術(shù)后復(fù)發(fā)的獨(dú)立危因素之一，且抗病毒治療可顯著延長(zhǎng)肝癌患者的無(wú)復(fù)發(fā)生存期及提高總體生存率168,16。因此對(duì)HBVDNA 陽(yáng)性的HCC患者建議應(yīng)用NAs抗病毒治療并優(yōu)先選擇恩替卡韋或替福韋治。肝移植患者對(duì)于HBV相關(guān)疾病接受肝移植的患者，推薦盡早使用抑制HBV作用強(qiáng)且耐藥發(fā)生率低的核苷（酸）類(lèi)似物治療，以獲得盡可能低的病毒載量，防止移植肝再感染。對(duì)于移植HBV再感染低風(fēng)險(xiǎn)患者，即移植前患者HBVDNA 不可測(cè)，可在移植前直接予恩替卡韋或替諾福韋治療，術(shù)后無(wú)需使用HBIG（B1）170。對(duì)于移植肝HBV再感染高風(fēng)險(xiǎn)患者，術(shù)中無(wú)肝期給予HBIG移植后主要抗病毒方案為NAs聯(lián)合低劑量HBIG其中選擇ETV或TDF聯(lián)合低劑量HBIG能更好地抑制肝移植術(shù)后乙型肝炎復(fù)對(duì)于已經(jīng)使用其他NAs藥物的患者需密切監(jiān)測(cè)耐藥發(fā)生，及時(shí)調(diào)整治療方案HBV相關(guān)肝移植患者需要終身應(yīng)用抗病毒藥物以預(yù)防乙型肝炎復(fù)發(fā)）173。妊娠相關(guān)情況處理有生育要求的慢性乙型肝炎患者，若有治療適應(yīng)癥，應(yīng)盡量在孕前應(yīng)用干擾素或NAs治療，以期在孕前6個(gè)月完成治療。在治療期間應(yīng)采取可靠避孕措施(A1)。對(duì)于妊娠期間乙型肝炎發(fā)作患者，ALT輕度升高可密切觀察，肝臟病變較重者，在與患者充分溝通并權(quán)衡利弊后，可以使用TDF或LDT抗病毒治療(B1)。對(duì)于抗病毒治療期間意外妊娠的患者，如應(yīng)用干擾素治療，建議終止妊娠。如應(yīng)用口服NAsB級(jí)藥物(LDTTDF)LAM，在充分溝通、權(quán)衡利弊的情況下，治療可繼續(xù)；若應(yīng)用的是ETV、ADV用TDF或LDT繼續(xù)治療，不建議終止妊娠A1）174,17。妊娠患者血清HBVDNA 高載量是母嬰傳播的高危因素之一新生兒標(biāo)準(zhǔn)乙肝免疫預(yù)防及母親有效的抗病毒治療可顯著降低HBV母嬰傳播的發(fā)生率。妊娠中后期如果檢測(cè)HBVDNA載量大于216IU/m，在與患者充分溝通并權(quán)衡利弊后，可于妊娠第24～28周開(kāi)始給予TDF、LDT或LAM（A1。建議于產(chǎn)后1～3個(gè)月停藥，停藥后可以母乳喂養(yǎng)16,176-1786個(gè)月方可考慮生育；應(yīng)用NAs抗病毒治療的男性患者，目前尚無(wú)證據(jù)表明NAs治療對(duì)精子的不良影響，可在與患者充分溝通的前提下考慮生育（C2）兒童患者兒童HBVIFN（2~17LAM（2~17ADV（12~17ETV（2~17TDF（12~17。臨床試驗(yàn)表明普通IFN-治療兒童患者的療效與成人患者相當(dāng)。IFN33~6MU/m2體表面積，最大劑量不超過(guò)10MU/m2IFN-不能用于1的基礎(chǔ)上，2~11ETV治療，12~17ETV或ＴＤＦ治療)。劑量參照美國(guó)FDA和WHO9,1藥物體重（Kg藥物體重（Kg）劑量(mg/d)恩替卡韋（年齡≥2歲，體重10～110.15≥10Kg。體重>30Kg，按成人劑>11～140.20量）>14～170.25>17～200.30>20～230.35>23～260.40>26～300.45>300.5替諾福韋（年齡≥12歲）≥3530010、腎損害患者核苷（酸）類(lèi)似物抗病毒治療是HBVＮＡｓ或劑量調(diào)整，具體劑量調(diào)整方案可參考相關(guān)藥品說(shuō)明書(shū)。對(duì)于已經(jīng)存在腎臟疾患及其高危風(fēng)險(xiǎn)的CHBＤＴ可能具有改善eGFR的作用，但其機(jī)制不明。對(duì)于存在腎損害風(fēng)險(xiǎn)的CHB患者，推薦使用ＬＤＴ或ＥＴＶ治療179-181推薦意見(jiàn)：推薦意見(jiàn)1IFN-或PegIFN-（酸類(lèi)藥物再治療。在依從性良好的情況下，對(duì)于使用耐藥基因屏障低的核苷（酸）類(lèi)藥物治療后原發(fā)無(wú)應(yīng)答或應(yīng)答不佳的患者，應(yīng)及時(shí)調(diào)整治療方案繼續(xù)治療（A1）推薦意見(jiàn)13：對(duì)于所有因其他疾病而接受化療、免疫抑制劑治療的患者，在起始治療HBsAg、抗-HBcHBVDNA應(yīng)的處理，包括預(yù)防性抗病毒治療和臨床監(jiān)測(cè)（A1）推薦意見(jiàn)1：對(duì)于HBV合并HIV感染者，若CD4+T淋巴細(xì)胞≤500/，無(wú)論慢性乙型肝炎處于何種階段，均應(yīng)開(kāi)始ART，優(yōu)先選用TDF加LAM，或TDF加FTC（A1。HBsAg陽(yáng)性或HBVDNANAs抗病毒治療，建議選擇ETV或TDF（A1。HBVDNAHCC患者建議應(yīng)用ＮＡｓ恩替卡韋或替諾福韋治療。HBVDNA不可測(cè)的HBVHBIG（B1HBV再感染高風(fēng)險(xiǎn)肝移植后主要抗病毒方案為核苷（酸）類(lèi)似物聯(lián)合低劑量HBIG，其中選擇恩替卡韋HBIG能更好地抑制肝移植術(shù)后乙型肝炎復(fù)發(fā)（A1。18者，在與患者充分溝通并權(quán)衡利弊后，可以使用替諾福韋或替比夫定抗病毒治療。推薦意見(jiàn)19：對(duì)于抗病毒治療期間意外妊娠的患者，如應(yīng)用干擾素治療，建議終止妊娠B用的是恩替卡韋和阿德福韋酯，需換用替諾福韋或替比夫定繼續(xù)治療，不建議終止妊娠（A1。推薦意見(jiàn)2：為進(jìn)一步減少HBV母嬰傳播，妊娠中后期HBVDNA載量大于IU/ml，在充分溝通、權(quán)衡利弊的情況下，可于妊娠第28周開(kāi)始給予替諾福韋、替比夫定1～3（B1。推薦意見(jiàn)21：對(duì)于兒童進(jìn)展期肝病或肝硬化患兒，應(yīng)及時(shí)抗病毒治療，但需考慮長(zhǎng)期治療安全性及耐藥性問(wèn)題。1歲以上兒童可考慮IFN-治療。2歲以上可選用恩替卡韋治療，12歲以上可選用替諾福韋治療(A1)推薦意見(jiàn)CHB患者，應(yīng)盡可能避免應(yīng)用CHB患者，推薦使用恩替卡韋或替比夫定治療（B1。十六、待解決的問(wèn)題生物學(xué)標(biāo)志在乙肝自然史、治療指證、療效預(yù)測(cè)及預(yù)后判斷方面的地位和作用肝纖維化無(wú)創(chuàng)診斷手段在治療適應(yīng)證、療效判斷及長(zhǎng)期隨訪中的地位和作用ＮＡｓ和IFN聯(lián)合序貫方案的療效確認(rèn)及成本效果分析尋找預(yù)測(cè)NA停藥的臨床標(biāo)準(zhǔn)及生物學(xué)標(biāo)志長(zhǎng)期NA治療對(duì)肝硬化逆轉(zhuǎn)、HCC發(fā)生率的影響長(zhǎng)期NA治療的安全性以及妊娠期NA治療對(duì)母嬰長(zhǎng)期安全性的影響基于長(zhǎng)期隨訪隊(duì)列及大數(shù)據(jù)庫(kù)的臨床療效研究探索建立醫(yī)患互動(dòng)新型慢病管理模式，提高病人依從性開(kāi)展衛(wèi)生經(jīng)濟(jì)學(xué)研究、探索降低藥物價(jià)格、提高治療可及性的有效途徑探索清除HBsAg的新療法及HBsAg清除后的長(zhǎng)期臨床轉(zhuǎn)歸趙景民，段鐘平，侯金林，賈繼東，唐紅，盛吉芳，彭劼，魯鳳民，謝青，魏來(lái)參考文獻(xiàn)：OttJJ,StevensGA,GroegerJ,etal.GlobalepidemiologyofhepatitisBvirusinfection:estimatesofage-specificHBsAgseroprevalenceandendemicity.Vaccine2012;30:2212-9.LozanoR,NaghaviM,ForemanK,etal.Globalandregionalmortalityfrom235causesdeathfor20agegroupsin1990and2010:asystematianalysifortheGlobalBurdenofDiseaseStudy2010.Lancet2012;380:2095-128.GoldsteinST,ZhouF,HadlerSC,etal.Amathematicalmodeltoestimateglobalhepatitisdiseaseburdenandvaccinationimpact.IntJEpidemiol2005;34:1329-39.WangFS,FanJG,ZhangZ,etalTheglobaburdenoflivediseasethemajortChina.Hepatology2014;60:2099-108.ZarskiJP,MarcellinP,LeoeVal.CharacteristicsoftionichepattnFrance:predominantfrequencyofHBeantigennegativecases.JHepatol2006;45:355-60.LiangX,BiS,YangW,etal.EpidemiologicalserosurveyofhepatitisBinChina--decliningHBVprevalenceduetohepatitisBvaccination.Vaccine2009;27:6550-7.LiangX,BiS,YangW,etalEvaluatiooftheimpactofhepatitsvaccinatioamongchildrenbornduring1992-2005inChina.JInfectDis2009;200:39-47.LuFM,ZhuangH.ManagementofhepatitisBinChina.ChinMedJ(Engl)2009;122:3-4.GuidelineforthePreventionCareandTreatmentofPersonswithChronicInfection.Geneva:WorldHealthOrganization,2015.MastEE,MargolisHS,FioreAE,etal.AcomprehensiveimmunizationstrategytoeliminatetransmissioofhepatitsviruinfectiointheUnitedStatesrecommendationsoftheAdvisoryCommitteeonImmunizationpart1:immunizationofinfants,children,andadolescents.MMWRRecommRep2005;54:1-31.2002.etal2003;24:362-365.SinghAE,PlitSS,OsiowyC,etalFactorassociatewithvaccinefailurandtransmissifhepatitsamongacohorofCanadianmothersandinfant.ViraHepat2011;18:468-73.TranTT.ManagementofhepatitisBinpregingtheoptions.CleveClinJMed2009;76Suppl3:S25-9.HanL,ZhangHW,XieJX,etal.Alamivudineformother-to-childtransmissionofhepatitisBvirus.WorldJGastroenterol2011;17:4321-33.HanGR,CaoMK,ZhaoW,etalAprospectivandopen-labestudyfortheefficacandsafetyoftelbivudineinpregnancyforthepreventionofperinataltransmissionofhepatitisvirusinfection.JHepatol2011;55:1215-21.PanCQ,MiLJ,BunchorntavakuC,etalTenofovidisoproxumaratforpreventioofverticaltransmissionofhepatitisBvirusinfectionbyhighlyviremicpregnantwomen:aseries.DigDisSci2012;57:2423-9.ZanettAR,MarianoA,RomanoL,etal.Long-termimmunogenicityofhepatitiBvaccinationandpolicyforbooster:anItalianmulticentrestudy.Lancet2005;366:1379-84.U.S.PublicHealthService.UpdatedU.S.PublicHealthServiceGuidelinesfortheManagementofOccupationalExposurestoBHCV,andHIVandRecommendationsPostexposureProphylaxis.MMWRRecommRep2001;50:1-52.YanH,ZhongG,XuG,etal.SodiumtaurocholatecotransportingpolypeptideisafunctionalreceptorforhumanhepatitisBandDvirus.Elife2012;1:e00049.DOI:10.7554/eLife.00049.LinCL,KaoJH.TheclinicalimplicationsofhepatitisBvirusgenotype:Recentadvances.GastroenterolHepatol2011;26Suppl1:123-30.LivingstonSE,SimonettiJP,BulkowLR,etal.ClearanceofhepatitisBeantigeninpatientswithchronichepatitisBandgenotypesA,B,C,D,andF.Gastroenterology2007;133:1452-7.YuMW,YehSH,ChenPJ,etal.HepatitisBvirusgenotypeandDNAlevelandhepatocellularcarcinoma:aprospectivestudyinmen.JNatlCancerInst2005;97:265-72.LimSG,Cheng,GuindonS,etal.Viralquasi-speciesevolutionduringhepatitisBeantigenseroconversion.Gastroenterology2007;133:951-8.WangHY,ChienMH,HuangHP,etal.DistinchepatitiBvirusdynamicsinimmunotolerantandearlyimmunoclearancephases.JVirol2010;84:3454-63.LiuF,ChenL,YuDM,etalEvolutionarpatternofhepatitsviruquasispecinderdifferentselectivepressures:correlationwithantiviralefficacy.Gut2011;60:1269-77.LaiCL,MF,etal.ViralhepatitisB.Lancet2003;362:2089-94.LiawYF.NaturalhistoryofchronichepatitisBvirusinfectionandlong-termoutcometreatment.LiverInt2009;29Suppl1:100-7.HuiCK,LeungN,YuenST,etal.NaturalhistoryanddiseaseprogressioninChinesechronichepatitisBpatientsinimmune-tolerantphase.Hepatology2007;46:395-401.McMahon BJ.ThenaturahistorofchronichepatitiBvirus2009;49:S45-55.LiawYF.HepatitiflareandhepatitiBeantigenanti-hepatitisBvirustherapy.JGastroenterolHepatol2003;18:246-52.

ChuCM,HungSJ,LinJ,etal.Naturalhistorof

eantigentoantibodypatientswithnormalserumJ2004;116:829-34.ChuCM,LiawYF.PrevalenceofandtorforhepatitisBviremiaafterhepatitiB surfaceantigenseroclearancinhepatitiB carriersClinInfectDis2012;54:88-90.ChuCM,LiawYF.HepatitisBsurfaceantigenseroclearanceduringchronicHBVinfection.AntivirTher2010;15:133-43.FattovichG,BortolottiF,DonatoF.NaturalhistoryofchronichepatitisB:specialemphasisdiseaseprogressionandprognosticfactors.JHepatol2008;48:335-52.ChenYC,ChuCM,LiawYF.Age-specifiprognosifollowinspontaneouhepatitsantigenseroconversioninchronichepatitisB.Hepatology2010;51:435-44.

ParkBK,ParkYN,AhnSH,etal.Long-termoutcomeofhistologicalgradeandstage.JGastroenterolHepatol2007;22:383-8.

basedonLinSM,YuML,LeeCM,etalInterferherapinHBeAgpositivchronihepatitisreducesprogressiontocirrhosisandhepatocellularcarcinoma.JHepatol2007;46:45-52.Yim