ms的免疫病理機制及免疫干預(yù)治療課件整理

ms的免疫病理機制及免疫干預(yù)治療ms的免疫病理機制及免疫干預(yù)治療ms的免疫病理機制及免疫干預(yù)治療多發(fā)性硬化發(fā)病的

免疫病理機制及免疫干預(yù)治療

多發(fā)性硬化(MultipleSclerosis,MS)

的病理特征中樞神經(jīng)系統(tǒng)脫髓鞘病變多發(fā)性病灶，反復(fù)發(fā)作，慢性進(jìn)行性過程病變常侵犯腦室周圍白質(zhì)、視神經(jīng)、脊髓傳導(dǎo)束、腦干、小腦臨床表型復(fù)雜：良性型、亞臨床無癥狀型、復(fù)發(fā)緩解型、慢性進(jìn)展型生動有趣的生活為教育提供了豐富的教學(xué)素材，幫助學(xué)生尋找生活的真諦，引導(dǎo)學(xué)生領(lǐng)略知識的魅力。小學(xué)品德與社會教學(xué)更是如此，其對學(xué)生“三觀”的樹立具有舉足輕重的作用。因此，在小學(xué)品德與社會教學(xué)中，教師要引導(dǎo)學(xué)生熱愛生活，在實際生活中掌握品德與社會知識，使學(xué)生能將所學(xué)知識運用于實際生活，全面提升自己的能力。一、根據(jù)教學(xué)內(nèi)容，引導(dǎo)學(xué)生發(fā)現(xiàn)生活品德與社會教學(xué)的目標(biāo)是讓學(xué)生用心體會、品味生活中的酸甜苦辣，享受生活的幸福美好，從而豐富自己的內(nèi)心世界，充實自己的情感生活，讓心溫暖起來、細(xì)膩起來。傳統(tǒng)的品德與社會課堂只注重知識的教授，忽視情感的滋潤，無法激發(fā)學(xué)生的興趣，調(diào)動學(xué)生的學(xué)習(xí)積極性。因此，在小學(xué)品德與社會教學(xué)中，教師要將課堂與生活結(jié)合在一起，擴大學(xué)生的知識面，讓學(xué)生的情感變得更加豐富。現(xiàn)在的孩子大多是獨生子女，備受寵愛，有人評價他們是最沒有責(zé)任感的一代。教師可借助《家里的煩人事》一課培養(yǎng)學(xué)生的責(zé)任感，讓他們在生活中觀察父母的生活，懂得家里每個人的付出，學(xué)會體諒家人，自己的事情自己做，用自己的實際行動回報家人的付出，減輕家人的壓力。教師的引導(dǎo)，調(diào)動了學(xué)生的學(xué)習(xí)主動性，使學(xué)生了解生活、接觸社會，為學(xué)生未來的發(fā)展奠定基?A。在小學(xué)品德與社會教學(xué)中，教師要將教學(xué)內(nèi)容與學(xué)生的實際生活結(jié)合起來，讓學(xué)生深入生活、體驗生活，豐富自己的思想。二、結(jié)合教學(xué)目標(biāo)，引導(dǎo)學(xué)生走進(jìn)生活小學(xué)生的世界是天真的、精彩的，他們的生活難免會有與課本知識矛盾的問題，令他們困惑，如果教師不能幫學(xué)生解決這些問題，教育就失去了意義。在小學(xué)品德與社會教學(xué)中，教師不能只做知識的傳播者，而要走進(jìn)學(xué)生的世界，傾聽學(xué)生的心聲，了解學(xué)生的困惑，將學(xué)生的注意力引到課本之外，讓他們走進(jìn)實際生活，在生活中學(xué)會做人，形成良好的道德品質(zhì)。例如，在教學(xué)《請到我的家鄉(xiāng)來》一課的時候，教師為學(xué)生播放一段視頻，并提出相應(yīng)的問題：“視頻里介紹的是什么內(nèi)容？歌曲里唱的又是什么？你還能想到哪些事物？”學(xué)生看得很仔細(xì)，而且越來越興奮，因為他們很快發(fā)現(xiàn)視頻里介紹的就是自己生活的地方，優(yōu)美的風(fēng)景、豐富的特產(chǎn)，讓他們倍感親切。學(xué)生爭先恐后地回答老師的問題，還補充了很多關(guān)于家鄉(xiāng)的信息。學(xué)生的熱情在家鄉(xiāng)的風(fēng)光中被點燃，很快便能夠說出自己的體會，激發(fā)自己對家鄉(xiāng)的熱愛之情。無論教師的講解多么細(xì)致和生動，學(xué)生總有厭煩的時候，甚至對品德與社會課堂產(chǎn)生反感。因此，教師要引導(dǎo)學(xué)生走進(jìn)生活，讓學(xué)生產(chǎn)生愉悅的感覺，提高課堂教學(xué)效率。三、運用所學(xué)知識，引導(dǎo)學(xué)生感受生活要想取得好的教學(xué)效果，僅僅靠四十分鐘的課堂時間是不夠的，尤其是品德與社會學(xué)科。這門學(xué)科的教學(xué)目的是培養(yǎng)學(xué)生良好的道德品質(zhì)，這是一個長期的過程。因此，在小學(xué)品德與社會教學(xué)中，教師要拓展教學(xué)陣地，實現(xiàn)知識的延伸，引導(dǎo)學(xué)生在廣闊的社會生活中領(lǐng)悟知識的價值，使學(xué)生學(xué)有所得。例如，在教學(xué)《我的勞動感受》一課的時候，教師為學(xué)生布置相應(yīng)的任務(wù)――主動參加勞動，親身體驗勞動的艱辛與樂趣。第二天，教師對學(xué)生進(jìn)行調(diào)查，讓學(xué)生交流勞動的感受。有的學(xué)生釘了扣子，有的學(xué)生擦了地板，還有的學(xué)生剝了花生……不管他們做了什么，都有一個共同的感受，那就是勞動太辛苦啦！教師趁機教育學(xué)生：“同學(xué)們，你們只做了一次就覺得累，而我們的親人每天都要勞動，他們更累，但他們?nèi)蝿谌卧?，所以我們要珍惜他們的勞動成果！”學(xué)生感觸很深，紛紛表示贊同，這樣教學(xué)實現(xiàn)了知識的遷移。在生活中驗證品德與社會知識，是讓學(xué)生獲得真知的有效途徑。因此，教師要引導(dǎo)學(xué)生將課上所學(xué)知識與現(xiàn)實生活結(jié)合起來，引導(dǎo)學(xué)生向更高的層次發(fā)展。品德與社會學(xué)科的社會性極強，它的學(xué)科性質(zhì)決定了它的教學(xué)不能僅局限于課堂，而要植根于現(xiàn)實生活。所以，在小學(xué)品德與社會教學(xué)中，教師要密切關(guān)注學(xué)生的生活實際，打造精彩的生活化課堂，讓品德與社會課堂更接地氣。愛因斯坦曾經(jīng)說過：“提出一個問題往往比解決一個問題更重要，因為解決問題也許是一種技能而已，而提出問題則需要有創(chuàng)造力?！痹诔踔谢瘜W(xué)教學(xué)中，教師要通過提出問題、創(chuàng)設(shè)新異的教學(xué)情境，給學(xué)生創(chuàng)造思維的良好環(huán)境。在初中學(xué)化學(xué)教學(xué)中，巧設(shè)懸念，適當(dāng)進(jìn)行課堂提問，可以活躍課堂氣氛、激發(fā)學(xué)生的學(xué)習(xí)興趣；促進(jìn)其求知欲望，有效地引導(dǎo)學(xué)生積極思維，加強師生之間的教學(xué)雙邊活動，提高教學(xué)質(zhì)量的目的。為此，筆者在教學(xué)實踐中做了以下一些探索。一、鼓勵學(xué)生提問，提高課堂教學(xué)效率蘇聯(lián)著名心理學(xué)家魯賓斯坦的“問題思維理論”指出：“思維的核心是創(chuàng)新，思維起始于問題，是由問題情境產(chǎn)生的，而且是以解決問題情境為目的?！睂W(xué)生自主提問比教師提問更有助于提高學(xué)生學(xué)習(xí)成績、提高知識思維能力。教師要啟發(fā)學(xué)生質(zhì)疑，培養(yǎng)自主學(xué)習(xí)的能力。要給予學(xué)生充分的肯定，提高學(xué)習(xí)的自信心，保護(hù)學(xué)生質(zhì)疑的積極性。教師在化學(xué)教學(xué)中要充分利用教材優(yōu)勢，激發(fā)學(xué)生自動質(zhì)疑。如，讓學(xué)生在預(yù)習(xí)中找出疑點，提出問題，針對化學(xué)原理展開思考。教師精心創(chuàng)設(shè)問題，就可以激發(fā)學(xué)生的思維興趣，誘發(fā)學(xué)生的探索意識，便能引導(dǎo)學(xué)生主動質(zhì)疑，使學(xué)生積極思考，三思而后問。在問題實施的過程中，學(xué)生的回答又會生成一些新的問題，正所謂“問與學(xué)，相輔而行也”。這時，教師要及時把握時機，適當(dāng)進(jìn)行引導(dǎo)，解決新的問題。因此，教師經(jīng)常按照自己的思路，引導(dǎo)學(xué)生。在師生互動的過程中，隨時會發(fā)生一些即時性的問題。教師要密切關(guān)注學(xué)生的思考與回答，根據(jù)不同的情況，加以引導(dǎo)，使課堂成為一個良性的，發(fā)散的動態(tài)過程。這樣，既擴大了學(xué)生的知識視野，又培養(yǎng)了學(xué)生積極思考，勤于動腦，勇于創(chuàng)新的能力，為學(xué)生的以后的學(xué)習(xí)奠定了良好基礎(chǔ)。例如，在課堂上，有學(xué)生提出錐形瓶的優(yōu)點是能放得安穩(wěn)。這是一個很好的發(fā)現(xiàn)，是教師備課時沒有預(yù)見的問題。二、巧設(shè)問題情境，提高課堂教學(xué)效率問題的設(shè)計是實現(xiàn)提問有效性的前提，只有精心設(shè)計有效的問題，才能給學(xué)生思考、回答的空間。首先，老師在設(shè)置問題時，問題的指向要明確，如果范圍太大，學(xué)生就會無從下手。比如，在學(xué)習(xí)二氧化碳的制取方法時，可以問：在前面，我們學(xué)習(xí)了氧氣的實驗室制法，用高錳酸鉀或氯酸鉀制取氧氣都屬于固體加熱制取氣體的實驗，我們選用了何種裝置？那么，我們制取CO2應(yīng)該用哪套裝置呢？正所謂“授之予魚不若授之予漁”。生活中處處涉及化學(xué)知識，我們可以運用真實的生活情景創(chuàng)設(shè)教學(xué)情境。如在學(xué)習(xí)“一氧化碳的性質(zhì)”時，教師可引導(dǎo)學(xué)生回憶生活中燒開水時，不小心將少量水潑撒到煤爐火焰上，爐火不但不減退，反而躥出一股火焰且燃燒更旺；冬天關(guān)閉門窗用爐火取暖，空氣流通不暢，容易引起煤氣中毒等等。這是什么原因呢？這樣的生活經(jīng)驗絕大部分學(xué)生都有，最容易啟發(fā)學(xué)生形成表象，積極思考，達(dá)到憤悱狀態(tài)，從而產(chǎn)生良好的學(xué)習(xí)效果。日常生活中的許多現(xiàn)象都可以用化學(xué)原理來解釋，而貼近生活的問題學(xué)生感興趣，易掌握。如講解“溶液的滲透壓”時可先提出問題：①為什么腌咸菜時灑鹽會滲出水？②為什么發(fā)蔫的蔬菜灑水后又會脆生生？③臨床上大量輸液時，為什么要用生理鹽水？通過設(shè)疑讓學(xué)生帶著問題思考，引導(dǎo)他們透過現(xiàn)象看到本質(zhì)，掌握滲透現(xiàn)象、滲透壓的產(chǎn)生、滲透的方向等，再介紹紅細(xì)胞在高滲溶液、等滲溶液、低滲溶液中的形態(tài)變化，讓學(xué)生知道為什么臨床大量輸液時必須用等滲溶液。這樣，教學(xué)既讓學(xué)生循序漸進(jìn)地知道滲透壓及其臨床意義，又認(rèn)識到化學(xué)與臨床醫(yī)學(xué)之間密切關(guān)系。很多中學(xué)生熱衷于聽故事，用化學(xué)故事創(chuàng)設(shè)情境是非常行之有效的方法。例如，我在《燃燒和滅火》的教學(xué)中引入英國戰(zhàn)艦“歐羅巴”號失火事件并提出問題：誰是縱火犯？繼而讓學(xué)生進(jìn)行猜想、分析、討論，教師及時評價。這樣，不僅能激發(fā)學(xué)生的學(xué)習(xí)愛好，還利于對學(xué)生進(jìn)行過程與方法教育，又增進(jìn)了學(xué)生對化學(xué)原理的理解，提高學(xué)習(xí)效率。三、運用多媒體提問，提高課堂教學(xué)效率現(xiàn)代化教學(xué)手段主要包括幻燈、投影、錄音、電視、電影、計算機等多媒體教學(xué)手段，這些手段和傳統(tǒng)的教學(xué)媒體相比，具有形聲性、展現(xiàn)性、先進(jìn)性、高效性等特點，它能有效地利用圖像、聲音、色彩等形式來傳遞教學(xué)信息，使教學(xué)內(nèi)容能較好地接近客觀實際。如，神州六號成功發(fā)射是我國高科技發(fā)展的一個重要標(biāo)志。教師可搜集有關(guān)神州六號發(fā)射方面的錄像和圖片資料，并在初中化學(xué)復(fù)習(xí)課上進(jìn)行展示，生動形象的資料必將對學(xué)生的感觀產(chǎn)生強烈刺激。教師可適時提出幾個思考題。①神六發(fā)射時需要多種燃料做推動劑，若使用液氫做燃料，你認(rèn)為有什么優(yōu)點？若使用聯(lián)氨（N2H4）做燃料，則需要用四氧化二氮做助燃劑，生成氮氣和水，請寫出化學(xué)方程式。②航天員的食品為什么被做成“一口酥”？③為了凈化飛船中的空氣，可使用氫氧化鋰來吸收人體呼出的二氧化碳，請寫出化學(xué)方程式。這些題目把氫燃料的利用、空氣中的粉塵污染、堿的通性、化學(xué)方程式的配平等呈現(xiàn)在學(xué)生面前，大多數(shù)學(xué)生經(jīng)過思考都能順利完成。在這樣生動活潑的情境中進(jìn)行復(fù)習(xí)，必然能使學(xué)生對舊知識產(chǎn)生新鮮感，提高復(fù)習(xí)效率。四、引導(dǎo)學(xué)生探究，提高課堂教學(xué)效率在化學(xué)教學(xué)中，教師要為學(xué)生提供主體探究的機會，引導(dǎo)學(xué)生展開主動探究，在探究中增強學(xué)生的問題意識與創(chuàng)新意識，讓學(xué)生創(chuàng)造性地解決問題，成為探究的主人。這樣，才能讓學(xué)生在學(xué)到知識、掌握技能的同時得到思維的全面發(fā)展，培養(yǎng)出創(chuàng)新型人才?，F(xiàn)代信息技術(shù)可以為學(xué)生打造一個自由而開放的探究平臺，讓學(xué)生成為自覺的、能動的、創(chuàng)造性的學(xué)習(xí)主體，在教師的指導(dǎo)與啟發(fā)下利用計算機展開一系列主動而積極的探究，在探究中發(fā)現(xiàn)、分析與解決更多問題。這樣，不僅可以加深學(xué)生對所學(xué)知識的理解與掌握，而且可以展現(xiàn)學(xué)生的個性，增強學(xué)生的問題意識，培養(yǎng)學(xué)生創(chuàng)新能力。如實驗室制取二氧化碳，讓學(xué)生思考，能否用稀硫酸或濃鹽酸代替稀鹽酸？為什么？讓學(xué)生通過相關(guān)軟件展開自主探究，讓學(xué)生通過認(rèn)真的操作與觀察，主動思考與思維得出正確答案。計算機為學(xué)生提供了一個更寬廣的探究平臺，學(xué)生可以在此運用所學(xué)知識，結(jié)合生活經(jīng)驗展開有深度有廣度的實驗探究，驗證更多猜想與假設(shè)，進(jìn)而達(dá)到對這些知識的真正理解，更重要的是將學(xué)生的手與腦結(jié)合起來，更加利于學(xué)生創(chuàng)新意識的增強與創(chuàng)新能力的培養(yǎng)?？傊?，教師應(yīng)該在不斷的教學(xué)實踐中，圍繞在教學(xué)中實現(xiàn)“有效教學(xué)”，打造“高效課堂”進(jìn)行廣泛而深入的實踐和研究，培養(yǎng)學(xué)生的提問能力，提高課堂教學(xué)效率。ms的免疫病理機制及免疫干預(yù)治療ms的免疫病理機制及免疫干預(yù)1ms的免疫病理機制及免疫干預(yù)治療課件整理2ms的免疫病理機制及免疫干預(yù)治療課件整理3ms的免疫病理機制及免疫干預(yù)治療課件整理4ms的免疫病理機制及免疫干預(yù)治療課件整理5美國貝勒醫(yī)學(xué)院中國學(xué)者

秦瑩、藏敬伍教授夫婦重組HHV-6B101K蛋白及其29KD免疫優(yōu)勢片段：具有觸發(fā)復(fù)發(fā)緩解型MS(RR-MS)患者T細(xì)胞對HHV-6應(yīng)答的免疫原性。MS病人識別HHV-6的T細(xì)胞以較高的前質(zhì)頻率出，HHV-6對T細(xì)胞的致敏作用可能與RR-MS的臨床發(fā)作有關(guān)對從MS患者體內(nèi)獲得的HHV-6特異性T細(xì)胞株和從健康對照建株的T細(xì)胞進(jìn)行比較，發(fā)現(xiàn)二者對HHV-6優(yōu)勢片段的反應(yīng)性不同美國貝勒醫(yī)學(xué)院中國學(xué)者

秦瑩、藏敬伍教授夫婦重組HHV-6B6MS患者HHV-6

特異性T細(xì)胞的反應(yīng)頻率MS患者HHV-6

特異性T細(xì)胞的反應(yīng)頻率7MS與趨化因子的異常表達(dá)CNS組織病灶中大量浸潤CD4+T細(xì)胞異常的T細(xì)胞遷徙是MS發(fā)病的重要因素CD4+T細(xì)胞如何進(jìn)入CNS？焦點：趨化因子及其受體的作用MS與趨化因子的異常表達(dá)CNS組織病灶中大量浸潤CD4+T細(xì)81、RANTES(C-C趨化因子家庭成員)具有很強的趨化T細(xì)胞和單核巨噬細(xì)胞的能力優(yōu)勢趨化的T細(xì)胞主要是分泌IFN-γ的T細(xì)胞，而對其趨化作用不敏感的T細(xì)胞主要分泌IL-10(RANTES主要促進(jìn)Th1/Th0細(xì)胞遷徙？)MS患者對外周T細(xì)胞表現(xiàn)較高的自發(fā)遷移能力，在RANTES或MIP-1α刺激下呈劑量依賴性增高，所需濃度0.1～1ng/ml，與MS患者血漿和腦脊液中測得的濃度一致免疫組化法證實RANTES在CNS主要由星形膠質(zhì)細(xì)胞表達(dá)，活動性患者的表達(dá)水平高于正常人2倍，也高于穩(wěn)定期患者Th1型細(xì)胞因子及IL-1β、TNF-α在體外均可刺激星形膠質(zhì)細(xì)胞RANTES表達(dá)增強Glatirameracetate:抑制IL-1β誘導(dǎo)RANTES表達(dá)，對MS起治療作用RANTES～Th1之間的正反饋相互調(diào)節(jié)：互為促進(jìn)，參與MS發(fā)病1、RANTES(C-C趨化因子家庭成員)具有很強的趨化T細(xì)92、CCR5(RANTES的主要受體)CCR5在外周血T細(xì)胞上主要表達(dá)于Th1細(xì)胞免疫組化發(fā)現(xiàn)：★CCR5主要表達(dá)于MS炎癥損傷灶的T細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、小膠質(zhì)細(xì)胞★MS中樞病灶中T細(xì)胞CCR5表達(dá)水平顯著高于外周血T細(xì)胞復(fù)發(fā)期炎性病灶中含量明顯升高，緩解期則降低用抗CCR5單抗封閉，可部分抑制RANTES引起的T細(xì)胞遷移有些MS患者CCR5基因兩端缺失，只能編碼中間一段的CCR5(無功能)，此類患者表現(xiàn)出較長的疾病緩解期，病灶中炎癥細(xì)胞浸潤減少——RANTES—CCR5參與MS發(fā)病中的T細(xì)胞遷移，但還有其他趨化因子及其受體參與，如RANTES還可以通過CCR1、CCR3遷移CCR5高表達(dá)是病因，還是繼發(fā)因素、炎癥刺激的結(jié)果？HHV-6的U12基因的ORF可編碼RANTES的功能性受體——HHV-6感染或再活化使CCR5高表達(dá)，或病毒基因產(chǎn)物模擬CCR5功能？2、CCR5(RANTES的主要受體)CCR5在外周血T細(xì)胞103、MIP-1MS患者CNS中MIP-1α/-1β含量明顯高于正常對照，尤以MIP-1β顯著主要分布于血管周圍、腦實質(zhì)的巨噬細(xì)胞和髓鞘降解產(chǎn)物在動物模型EAE，用MIP-1基因與一段重復(fù)的免疫刺激序列重組后對EAE小鼠作基因免疫接種，使小鼠體內(nèi)產(chǎn)生抗MIP-1抗體，可抑制MIP-1的趨化作用，使模型小鼠發(fā)病變緩、癥狀變輕、對EAE的抵抗力增強其他：MCP、MIG、IP-10、MMP、CXCR3、CCR1、CCR2等———趨化因子的級聯(lián)放大反應(yīng)？3、MIP-1MS患者CNS中MIP-1α/-1β含量明顯高11粘附分子與MS：VCAM-1慢性活動性MS病灶中VCAM-1/VLA-4水平升高，急性期則升高不明顯RR-MS、SP(二次發(fā)作)的外周血中，單核細(xì)胞和T細(xì)胞上VLA-4高于正常1.5倍，腦脊液中高出3倍腦脊液中sVCAM-1濃度明顯升高，復(fù)發(fā)期升高，緩解期回落，但血清濃度與對照一致，不隨病情變化——VCAM-1/VLA-4在MS復(fù)發(fā)時表達(dá)增高，尤其在CNS

腦脊液中sVCAM-1可作為反映MS病情活動的指標(biāo)粘附分子與MS：VCAM-1慢性活動性MS病灶中VCAM-112TNF-α與sVCAM-1抗TNF-α抗體治療：加速疾病的活化矛TNF-α基因缺失小鼠，EAE模型病情更嚴(yán)重盾？TNF-α刺激人腦皮質(zhì)內(nèi)皮細(xì)胞(HCEC)：＊可使其顯著高表達(dá)VCAM-1,72小時達(dá)高峰＊144小時，培養(yǎng)上清sVCAM-1顯著增多，膜表面VCAM-1顯著減少＊sVCAM-1來源于膜表面的VCAM-1的脫落sVCAM-1達(dá)100ng/ml可阻斷VCAM-1的作用，阻止PBMCs與HCEC的粘附炎癥因素：TNF-α分泌→VCAM-1表達(dá)增高→病情惡化IFN-β→sVCAM-1大量形成→病情緩解TNF-α與sVCAM-1抗TNF-α抗體治療：加速疾病的活13IFN-β對MS的治療作用與TNF-α協(xié)調(diào)作用→HCEC：sVCAM-1大量增加IFN-β單獨刺激無效sVCAM-1直接注射MS病人：緩解病情，治療作用

IFN-β對MS的治療作用與TNF-α協(xié)調(diào)作用→HCEC：s14ICAM-1與MST細(xì)胞分泌的IFN-γ、TNF-α可促使腦內(nèi)皮質(zhì)細(xì)胞、小膠質(zhì)細(xì)胞、星形膠質(zhì)細(xì)胞、巨噬細(xì)胞的ICAM-1的表達(dá)呈增高在MS患者的腦脊液中，sICAM-1也升高，且也有抑制白細(xì)胞游走的功能ICAM-1與MST細(xì)胞分泌的IFN-γ、TNF-α可促使腦15Fas-FasL介導(dǎo)的細(xì)胞凋亡與MS在MS中，F(xiàn)as-FasL系統(tǒng)在三方面起作用1、外周T細(xì)胞凋亡2、CNST細(xì)胞凋亡3、其它非T細(xì)胞凋亡Fas-FasL介導(dǎo)的細(xì)胞凋亡與MS在MS中，F(xiàn)as-Fas16MS中Fas-FasL介導(dǎo)的T細(xì)胞凋亡在MS動物模型EAE中：①MBP特異的自身反應(yīng)性T細(xì)胞轉(zhuǎn)移給gld小鼠(FasL缺陷)：產(chǎn)生EAE遷徙型臨床癥狀②在Fas和FasL都缺乏的小鼠：急性期較少看到T細(xì)胞凋亡③急性期80%CD4+T細(xì)胞和50%巨噬細(xì)胞表達(dá)Fas和FasL，同時有20%的CD4+T細(xì)胞凋亡；一些星形膠質(zhì)細(xì)胞和神經(jīng)元也表達(dá)Fas、FasL，但不凋亡④Fas缺乏的EAE易感小鼠，經(jīng)抗原誘導(dǎo)EAE后，CNS中有大量CD4+T細(xì)胞浸潤，但不凋亡，出現(xiàn)嚴(yán)重的神經(jīng)麻痹癥狀，死亡率高?！狤AE的臨床類型與轉(zhuǎn)歸與Fas-FasL介導(dǎo)的T細(xì)胞凋亡有關(guān)：缺乏Fas系統(tǒng)的作用，自身反應(yīng)性T細(xì)胞凋亡不良，可導(dǎo)致CNS損傷MS中Fas-FasL介導(dǎo)的T細(xì)胞凋亡在MS動物模型EAE中17在MS病人體內(nèi)將病人腦脊液中大量的MBP特異的T細(xì)胞分離出來，體外培養(yǎng)，用FasL抗體阻斷MBP-T的凋亡，發(fā)現(xiàn)MBP-T明顯增多，提示MS病人體內(nèi)的MBP-T對FasL介導(dǎo)的凋亡非常敏感，然而病人體內(nèi)凋亡不良不凋亡的MBP-T能選擇性識別MBP的特定肽段，并呈現(xiàn)Th2細(xì)胞因子分泌格局，提示MBP-T細(xì)胞發(fā)生了由Th1→Th2的轉(zhuǎn)變MS病人外周血中多克隆T細(xì)胞凋亡不足，sFAS水平增高，抑制了多克隆T細(xì)胞的凋亡在MS病人體內(nèi)將病人腦脊液中大量的MBP特異的T細(xì)胞分離出來18Fas-FasL介導(dǎo)非T細(xì)胞的凋亡MS病人腦損傷部位Fas、FasL表達(dá)量比正常部位高——Fas-FasL介導(dǎo)了腦實質(zhì)細(xì)胞的損傷？小膠質(zhì)細(xì)胞和T細(xì)胞表達(dá)FasL，少突膠質(zhì)細(xì)胞高表達(dá)Fas——小膠質(zhì)細(xì)胞和T細(xì)胞可引起MS中少突膠質(zhì)細(xì)胞損傷體外實驗證實：少突膠質(zhì)細(xì)胞對FasL誘導(dǎo)的凋亡敏感巨噬細(xì)胞死亡，也表達(dá)Fas——巨噬細(xì)胞的死亡也是由Fas-FasL介導(dǎo)Fas-FasL介導(dǎo)非T細(xì)胞的凋亡MS病人腦損傷部位Fas、19DowlingPetal.1997.JNeurolsci免疫組化定位MSFas-FasL表達(dá)細(xì)胞及MS損傷部分凋亡，發(fā)現(xiàn)：

＊

MS病人腦白質(zhì)損傷部位多種細(xì)胞(主要是小膠質(zhì)細(xì)胞，也包括巨噬細(xì)胞)表達(dá)FasL，同時這些細(xì)胞也高表達(dá)Fas形態(tài)學(xué)和DNA梯度電泳證實：

＊MS損傷部位的細(xì)胞凋亡是導(dǎo)致少突膠質(zhì)細(xì)胞死亡的主要原因DowlingPetal.1997.JNeuro20Fas-FasL介導(dǎo)的細(xì)胞凋亡對MS的意義Adouble-edgedsword:介導(dǎo)了CNS局部病灶中的組織損傷參與局部與外周淋巴細(xì)胞的清除及極化格局的轉(zhuǎn)換治療原則：促進(jìn)自身反應(yīng)性T細(xì)胞凋亡，誘導(dǎo)向Th2轉(zhuǎn)換保護(hù)CNS中局部組織細(xì)胞，免受Fas-FasL介導(dǎo)的凋亡

Fas-FasL介導(dǎo)的細(xì)胞凋亡對MS的意義Adouble-21樹突狀細(xì)胞(DCs)在MS中的作用⒈DCs在MS中的致病作用：＊促進(jìn)T細(xì)胞活化、增殖和分化為Th1細(xì)胞＊釋放促炎癥因子，是致炎癥性細(xì)胞因子的重要來源＊激活自身反應(yīng)性T細(xì)胞⒉DCs在MS中的促進(jìn)恢復(fù)和病情緩解的作用＊誘導(dǎo)活化的致病性自身反應(yīng)性T細(xì)胞凋亡、清除＊誘導(dǎo)自身反應(yīng)性T細(xì)胞耐受性形成樹突狀細(xì)胞(DCs)在MS中的作用⒈DCs在MS中的致病作22外周DCs在MS中的致病作用MS患者外周血中分泌IFN-γ、TNF-α和IL-6的循環(huán)性DCs含量增加，提示DCs是致炎癥性細(xì)胞因子的重要來源，在MS發(fā)病中起到促進(jìn)作用病毒、細(xì)菌感染→非特異性免疫途徑：激活DCs→俘獲交叉反應(yīng)性和/或隱蔽自身抗原→遷移到淋巴組織→激活自身反應(yīng)性T細(xì)胞→此T細(xì)胞獲得穿越血腦屏障的能力→進(jìn)入CNS：攻擊宿主細(xì)胞，引起炎癥，造成組織損傷外周DCs在MS中的致病作用MS患者外周血中分泌IFN-γ、23中樞DCs在MS中的作用CNS中有可表達(dá)高水平炎癥因子IFN-γ、TNF-α、IL-12的DCs腦膠質(zhì)細(xì)胞可在GM-CSF培養(yǎng)系統(tǒng)中產(chǎn)生DCs樣細(xì)胞——DCs不但在外周起作用，還可以在CNS中募集并成熟，在局部起到刺激和維持自身免疫的作用，從而參與致病過程CNS中DCs的來源？起源于腦膠質(zhì)細(xì)胞？外周遷移到CNS？中樞DCs在MS中的作用CNS中有可表達(dá)高水平炎癥因子IFN24DCs促進(jìn)MS和EAE恢復(fù)的作用EAE恢復(fù)期的DCs：產(chǎn)生高水平NO，NO誘導(dǎo)DCs本身和自身反應(yīng)性T細(xì)胞凋亡——由DCs驅(qū)動、NO介導(dǎo)的負(fù)反饋環(huán)路促進(jìn)了EAE的緩解MS病灶組織中CD8+DCs表達(dá)FasL，誘導(dǎo)表達(dá)Fas的CD4+T細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、小膠質(zhì)細(xì)胞凋亡，消除或限制T細(xì)胞對其遞呈的抗原反應(yīng)——MS恢復(fù)期常常伴有炎性浸潤細(xì)胞的缺失和凋亡DCs促進(jìn)MS和EAE恢復(fù)的作用EAE恢復(fù)期的DCs：產(chǎn)生高25多發(fā)性硬化中補體的作用MS：機體對自身CNS內(nèi)髓鞘脂成分及其產(chǎn)生的細(xì)胞少突膠質(zhì)細(xì)胞發(fā)生免疫應(yīng)答靶細(xì)胞：少突膠質(zhì)細(xì)胞靶抗原：MBP、MOG、PLP、CNP和MAG及少突膠質(zhì)細(xì)胞的特異性蛋白病人腦脊液中可檢出補體攻膜復(fù)合物C56789：除T細(xì)胞、細(xì)胞因子之外，Ig和補體也參與其免疫病理髓鞘特異性蛋白MOG：能結(jié)合C1q，其結(jié)合位點在IgG位點附近——MOG是CNS內(nèi)活化補體的特異蛋白？病人少突膠質(zhì)細(xì)胞上表達(dá)的CD59減少，但星形膠質(zhì)細(xì)胞仍能表達(dá)大量CD59——這是少突膠質(zhì)細(xì)胞易于受損而星形膠質(zhì)細(xì)胞不易受損的原因？多發(fā)性硬化中補體的作用MS：機體對自身CNS內(nèi)髓鞘脂成分及其26MS的免疫干預(yù)防治1、IFN-β的應(yīng)用：＊

IFN-β1b或IFN-β1a，皮下注射＊用于復(fù)發(fā)-緩解型病人，早期應(yīng)用效果較好＊明顯降低疾病惡化率，減慢病殘進(jìn)展，阻止疾病復(fù)發(fā)機理：＊協(xié)同TNF-α促進(jìn)sVCAM-1大量增加，抑制炎性T細(xì)胞浸潤＊直接抑制DCs分泌IL-12及T細(xì)胞分泌IFN-γ、IL-2，促進(jìn)單核細(xì)胞產(chǎn)生IL-10，誘導(dǎo)DC2→Th2分化過程，抑制Th1MS的免疫干預(yù)防治1、IFN-β的應(yīng)用：27

2、T細(xì)胞疫苗/TCR疫苗/VβTCR疫苗的應(yīng)用＊以致病性T細(xì)胞或其TCR的Vβ獨特型決定簇刺激抗獨特型T細(xì)胞克隆的活化，從而抑制致病性T細(xì)胞的活化、增殖和致病＊已用于臨床試驗＊可激發(fā)Th2細(xì)胞活化2、T細(xì)胞疫苗/TCR疫苗/VβTCR疫苗的應(yīng)用28

3、抗炎治療和免疫抑制治療①皮質(zhì)類固醇激素：抗炎誘導(dǎo)Th1凋亡、Th2增殖活化②沙丁胺醇：抑制DCs產(chǎn)生IL-12③免疫抑制劑：氨甲喋呤，硫唑嘌呤，環(huán)孢素A3、抗炎治療和免疫抑制治療29

4、口服MBP人工肽段誘導(dǎo)免疫耐受＊髓磷脂抗原的口服誘導(dǎo)耐受處于前期臨床研究階段＊IshigamiTetal.1998.EurJImmunolMBP+佛氏完全佐劑EAE模型可溶性MBP腹腔注射CNS：Vβ8.2+T細(xì)胞高表達(dá)Fas、FasLT細(xì)胞凋亡率增高，癥狀大大減輕4、口服MBP人工肽段誘導(dǎo)免疫耐受30

5、發(fā)展對Fas-FasL系統(tǒng)的藥物L(fēng)iedtkeW,etal.1998.AnnNeurol基質(zhì)金屬蛋白酶能抑制FasL轉(zhuǎn)換酶，用來治療EAE，發(fā)現(xiàn)脫髓鞘和膠質(zhì)細(xì)胞凋亡都減輕，細(xì)胞因子的分泌格局也由Th1向Th2轉(zhuǎn)換WendlingU,etal.2000.JNeuroimmunolBisindolylmaleimide治療EAE療效顯著對MS病人自身反應(yīng)性T細(xì)胞體外試驗：增強caspase活性5、發(fā)展對Fas-FasL系統(tǒng)的藥物31基于DCs的免疫治療：DCs接種已成功研制了接種DCs防治EAE的模型：采集健康Lewis大鼠的骨髓DCs，在體外用MBP68～86+佛氏完全佐劑致敏大鼠，不能誘導(dǎo)出EAE有人提出：GM-CSF+TGF-β體外擴增來自小鼠骨髓的始祖DCs誘導(dǎo)對EAE的耐受基于DCs的免疫治療：DCs接種已成功研制了接種DCs防治E3226、要使整個人生都過得舒適、愉快，這是不可能的，因為人類必須具備一種能應(yīng)付逆境的態(tài)度。——盧梭

27、只有把抱怨環(huán)境的心情，化為上進(jìn)的力量，才是成功的保證。——羅曼·羅蘭

28、知之者不如好之者，好之者不如樂之者?！鬃?/p>

29、勇猛、大膽和堅定的決心能夠抵得上武器的精良?！_(dá)·芬奇

30、意志是一個強壯的盲人，倚靠在明眼的跛子肩上。——叔本華謝謝！3326、要使整個人生都過得舒適、愉快，這是不可能的，因為人類必ms的免疫病理機制及免疫干預(yù)治療ms的免疫病理機制及免疫干預(yù)治療ms的免疫病理機制及免疫干預(yù)治療多發(fā)性硬化發(fā)病的

免疫病理機制及免疫干預(yù)治療

多發(fā)性硬化(MultipleSclerosis,MS)

的病理特征中樞神經(jīng)系統(tǒng)脫髓鞘病變多發(fā)性病灶，反復(fù)發(fā)作，慢性進(jìn)行性過程病變常侵犯腦室周圍白質(zhì)、視神經(jīng)、脊髓傳導(dǎo)束、腦干、小腦臨床表型復(fù)雜：良性型、亞臨床無癥狀型、復(fù)發(fā)緩解型、慢性進(jìn)展型生動有趣的生活為教育提供了豐富的教學(xué)素材，幫助學(xué)生尋找生活的真諦，引導(dǎo)學(xué)生領(lǐng)略知識的魅力。小學(xué)品德與社會教學(xué)更是如此，其對學(xué)生“三觀”的樹立具有舉足輕重的作用。因此，在小學(xué)品德與社會教學(xué)中，教師要引導(dǎo)學(xué)生熱愛生活，在實際生活中掌握品德與社會知識，使學(xué)生能將所學(xué)知識運用于實際生活，全面提升自己的能力。一、根據(jù)教學(xué)內(nèi)容，引導(dǎo)學(xué)生發(fā)現(xiàn)生活品德與社會教學(xué)的目標(biāo)是讓學(xué)生用心體會、品味生活中的酸甜苦辣，享受生活的幸福美好，從而豐富自己的內(nèi)心世界，充實自己的情感生活，讓心溫暖起來、細(xì)膩起來。傳統(tǒng)的品德與社會課堂只注重知識的教授，忽視情感的滋潤，無法激發(fā)學(xué)生的興趣，調(diào)動學(xué)生的學(xué)習(xí)積極性。因此，在小學(xué)品德與社會教學(xué)中，教師要將課堂與生活結(jié)合在一起，擴大學(xué)生的知識面，讓學(xué)生的情感變得更加豐富?，F(xiàn)在的孩子大多是獨生子女，備受寵愛，有人評價他們是最沒有責(zé)任感的一代。教師可借助《家里的煩人事》一課培養(yǎng)學(xué)生的責(zé)任感，讓他們在生活中觀察父母的生活，懂得家里每個人的付出，學(xué)會體諒家人，自己的事情自己做，用自己的實際行動回報家人的付出，減輕家人的壓力。教師的引導(dǎo)，調(diào)動了學(xué)生的學(xué)習(xí)主動性，使學(xué)生了解生活、接觸社會，為學(xué)生未來的發(fā)展奠定基?A。在小學(xué)品德與社會教學(xué)中，教師要將教學(xué)內(nèi)容與學(xué)生的實際生活結(jié)合起來，讓學(xué)生深入生活、體驗生活，豐富自己的思想。二、結(jié)合教學(xué)目標(biāo)，引導(dǎo)學(xué)生走進(jìn)生活小學(xué)生的世界是天真的、精彩的，他們的生活難免會有與課本知識矛盾的問題，令他們困惑，如果教師不能幫學(xué)生解決這些問題，教育就失去了意義。在小學(xué)品德與社會教學(xué)中，教師不能只做知識的傳播者，而要走進(jìn)學(xué)生的世界，傾聽學(xué)生的心聲，了解學(xué)生的困惑，將學(xué)生的注意力引到課本之外，讓他們走進(jìn)實際生活，在生活中學(xué)會做人，形成良好的道德品質(zhì)。例如，在教學(xué)《請到我的家鄉(xiāng)來》一課的時候，教師為學(xué)生播放一段視頻，并提出相應(yīng)的問題：“視頻里介紹的是什么內(nèi)容？歌曲里唱的又是什么？你還能想到哪些事物？”學(xué)生看得很仔細(xì)，而且越來越興奮，因為他們很快發(fā)現(xiàn)視頻里介紹的就是自己生活的地方，優(yōu)美的風(fēng)景、豐富的特產(chǎn)，讓他們倍感親切。學(xué)生爭先恐后地回答老師的問題，還補充了很多關(guān)于家鄉(xiāng)的信息。學(xué)生的熱情在家鄉(xiāng)的風(fēng)光中被點燃，很快便能夠說出自己的體會，激發(fā)自己對家鄉(xiāng)的熱愛之情。無論教師的講解多么細(xì)致和生動，學(xué)生總有厭煩的時候，甚至對品德與社會課堂產(chǎn)生反感。因此，教師要引導(dǎo)學(xué)生走進(jìn)生活，讓學(xué)生產(chǎn)生愉悅的感覺，提高課堂教學(xué)效率。三、運用所學(xué)知識，引導(dǎo)學(xué)生感受生活要想取得好的教學(xué)效果，僅僅靠四十分鐘的課堂時間是不夠的，尤其是品德與社會學(xué)科。這門學(xué)科的教學(xué)目的是培養(yǎng)學(xué)生良好的道德品質(zhì)，這是一個長期的過程。因此，在小學(xué)品德與社會教學(xué)中，教師要拓展教學(xué)陣地，實現(xiàn)知識的延伸，引導(dǎo)學(xué)生在廣闊的社會生活中領(lǐng)悟知識的價值，使學(xué)生學(xué)有所得。例如，在教學(xué)《我的勞動感受》一課的時候，教師為學(xué)生布置相應(yīng)的任務(wù)――主動參加勞動，親身體驗勞動的艱辛與樂趣。第二天，教師對學(xué)生進(jìn)行調(diào)查，讓學(xué)生交流勞動的感受。有的學(xué)生釘了扣子，有的學(xué)生擦了地板，還有的學(xué)生剝了花生……不管他們做了什么，都有一個共同的感受，那就是勞動太辛苦啦！教師趁機教育學(xué)生：“同學(xué)們，你們只做了一次就覺得累，而我們的親人每天都要勞動，他們更累，但他們?nèi)蝿谌卧?，所以我們要珍惜他們的勞動成果！”學(xué)生感觸很深，紛紛表示贊同，這樣教學(xué)實現(xiàn)了知識的遷移。在生活中驗證品德與社會知識，是讓學(xué)生獲得真知的有效途徑。因此，教師要引導(dǎo)學(xué)生將課上所學(xué)知識與現(xiàn)實生活結(jié)合起來，引導(dǎo)學(xué)生向更高的層次發(fā)展。品德與社會學(xué)科的社會性極強，它的學(xué)科性質(zhì)決定了它的教學(xué)不能僅局限于課堂，而要植根于現(xiàn)實生活。所以，在小學(xué)品德與社會教學(xué)中，教師要密切關(guān)注學(xué)生的生活實際，打造精彩的生活化課堂，讓品德與社會課堂更接地氣。愛因斯坦曾經(jīng)說過：“提出一個問題往往比解決一個問題更重要，因為解決問題也許是一種技能而已，而提出問題則需要有創(chuàng)造力?！痹诔踔谢瘜W(xué)教學(xué)中，教師要通過提出問題、創(chuàng)設(shè)新異的教學(xué)情境，給學(xué)生創(chuàng)造思維的良好環(huán)境。在初中學(xué)化學(xué)教學(xué)中，巧設(shè)懸念，適當(dāng)進(jìn)行課堂提問，可以活躍課堂氣氛、激發(fā)學(xué)生的學(xué)習(xí)興趣；促進(jìn)其求知欲望，有效地引導(dǎo)學(xué)生積極思維，加強師生之間的教學(xué)雙邊活動，提高教學(xué)質(zhì)量的目的。為此，筆者在教學(xué)實踐中做了以下一些探索。一、鼓勵學(xué)生提問，提高課堂教學(xué)效率蘇聯(lián)著名心理學(xué)家魯賓斯坦的“問題思維理論”指出：“思維的核心是創(chuàng)新，思維起始于問題，是由問題情境產(chǎn)生的，而且是以解決問題情境為目的?！睂W(xué)生自主提問比教師提問更有助于提高學(xué)生學(xué)習(xí)成績、提高知識思維能力。教師要啟發(fā)學(xué)生質(zhì)疑，培養(yǎng)自主學(xué)習(xí)的能力。要給予學(xué)生充分的肯定，提高學(xué)習(xí)的自信心，保護(hù)學(xué)生質(zhì)疑的積極性。教師在化學(xué)教學(xué)中要充分利用教材優(yōu)勢，激發(fā)學(xué)生自動質(zhì)疑。如，讓學(xué)生在預(yù)習(xí)中找出疑點，提出問題，針對化學(xué)原理展開思考。教師精心創(chuàng)設(shè)問題，就可以激發(fā)學(xué)生的思維興趣，誘發(fā)學(xué)生的探索意識，便能引導(dǎo)學(xué)生主動質(zhì)疑，使學(xué)生積極思考，三思而后問。在問題實施的過程中，學(xué)生的回答又會生成一些新的問題，正所謂“問與學(xué)，相輔而行也”。這時，教師要及時把握時機，適當(dāng)進(jìn)行引導(dǎo)，解決新的問題。因此，教師經(jīng)常按照自己的思路，引導(dǎo)學(xué)生。在師生互動的過程中，隨時會發(fā)生一些即時性的問題。教師要密切關(guān)注學(xué)生的思考與回答，根據(jù)不同的情況，加以引導(dǎo)，使課堂成為一個良性的，發(fā)散的動態(tài)過程。這樣，既擴大了學(xué)生的知識視野，又培養(yǎng)了學(xué)生積極思考，勤于動腦，勇于創(chuàng)新的能力，為學(xué)生的以后的學(xué)習(xí)奠定了良好基礎(chǔ)。例如，在課堂上，有學(xué)生提出錐形瓶的優(yōu)點是能放得安穩(wěn)。這是一個很好的發(fā)現(xiàn)，是教師備課時沒有預(yù)見的問題。二、巧設(shè)問題情境，提高課堂教學(xué)效率問題的設(shè)計是實現(xiàn)提問有效性的前提，只有精心設(shè)計有效的問題，才能給學(xué)生思考、回答的空間。首先，老師在設(shè)置問題時，問題的指向要明確，如果范圍太大，學(xué)生就會無從下手。比如，在學(xué)習(xí)二氧化碳的制取方法時，可以問：在前面，我們學(xué)習(xí)了氧氣的實驗室制法，用高錳酸鉀或氯酸鉀制取氧氣都屬于固體加熱制取氣體的實驗，我們選用了何種裝置？那么，我們制取CO2應(yīng)該用哪套裝置呢？正所謂“授之予魚不若授之予漁”。生活中處處涉及化學(xué)知識，我們可以運用真實的生活情景創(chuàng)設(shè)教學(xué)情境。如在學(xué)習(xí)“一氧化碳的性質(zhì)”時，教師可引導(dǎo)學(xué)生回憶生活中燒開水時，不小心將少量水潑撒到煤爐火焰上，爐火不但不減退，反而躥出一股火焰且燃燒更旺；冬天關(guān)閉門窗用爐火取暖，空氣流通不暢，容易引起煤氣中毒等等。這是什么原因呢？這樣的生活經(jīng)驗絕大部分學(xué)生都有，最容易啟發(fā)學(xué)生形成表象，積極思考，達(dá)到憤悱狀態(tài)，從而產(chǎn)生良好的學(xué)習(xí)效果。日常生活中的許多現(xiàn)象都可以用化學(xué)原理來解釋，而貼近生活的問題學(xué)生感興趣，易掌握。如講解“溶液的滲透壓”時可先提出問題：①為什么腌咸菜時灑鹽會滲出水？②為什么發(fā)蔫的蔬菜灑水后又會脆生生？③臨床上大量輸液時，為什么要用生理鹽水？通過設(shè)疑讓學(xué)生帶著問題思考，引導(dǎo)他們透過現(xiàn)象看到本質(zhì)，掌握滲透現(xiàn)象、滲透壓的產(chǎn)生、滲透的方向等，再介紹紅細(xì)胞在高滲溶液、等滲溶液、低滲溶液中的形態(tài)變化，讓學(xué)生知道為什么臨床大量輸液時必須用等滲溶液。這樣，教學(xué)既讓學(xué)生循序漸進(jìn)地知道滲透壓及其臨床意義，又認(rèn)識到化學(xué)與臨床醫(yī)學(xué)之間密切關(guān)系。很多中學(xué)生熱衷于聽故事，用化學(xué)故事創(chuàng)設(shè)情境是非常行之有效的方法。例如，我在《燃燒和滅火》的教學(xué)中引入英國戰(zhàn)艦“歐羅巴”號失火事件并提出問題：誰是縱火犯？繼而讓學(xué)生進(jìn)行猜想、分析、討論，教師及時評價。這樣，不僅能激發(fā)學(xué)生的學(xué)習(xí)愛好，還利于對學(xué)生進(jìn)行過程與方法教育，又增進(jìn)了學(xué)生對化學(xué)原理的理解，提高學(xué)習(xí)效率。三、運用多媒體提問，提高課堂教學(xué)效率現(xiàn)代化教學(xué)手段主要包括幻燈、投影、錄音、電視、電影、計算機等多媒體教學(xué)手段，這些手段和傳統(tǒng)的教學(xué)媒體相比，具有形聲性、展現(xiàn)性、先進(jìn)性、高效性等特點，它能有效地利用圖像、聲音、色彩等形式來傳遞教學(xué)信息，使教學(xué)內(nèi)容能較好地接近客觀實際。如，神州六號成功發(fā)射是我國高科技發(fā)展的一個重要標(biāo)志。教師可搜集有關(guān)神州六號發(fā)射方面的錄像和圖片資料，并在初中化學(xué)復(fù)習(xí)課上進(jìn)行展示，生動形象的資料必將對學(xué)生的感觀產(chǎn)生強烈刺激。教師可適時提出幾個思考題。①神六發(fā)射時需要多種燃料做推動劑，若使用液氫做燃料，你認(rèn)為有什么優(yōu)點？若使用聯(lián)氨（N2H4）做燃料，則需要用四氧化二氮做助燃劑，生成氮氣和水，請寫出化學(xué)方程式。②航天員的食品為什么被做成“一口酥”？③為了凈化飛船中的空氣，可使用氫氧化鋰來吸收人體呼出的二氧化碳，請寫出化學(xué)方程式。這些題目把氫燃料的利用、空氣中的粉塵污染、堿的通性、化學(xué)方程式的配平等呈現(xiàn)在學(xué)生面前，大多數(shù)學(xué)生經(jīng)過思考都能順利完成。在這樣生動活潑的情境中進(jìn)行復(fù)習(xí)，必然能使學(xué)生對舊知識產(chǎn)生新鮮感，提高復(fù)習(xí)效率。四、引導(dǎo)學(xué)生探究，提高課堂教學(xué)效率在化學(xué)教學(xué)中，教師要為學(xué)生提供主體探究的機會，引導(dǎo)學(xué)生展開主動探究，在探究中增強學(xué)生的問題意識與創(chuàng)新意識，讓學(xué)生創(chuàng)造性地解決問題，成為探究的主人。這樣，才能讓學(xué)生在學(xué)到知識、掌握技能的同時得到思維的全面發(fā)展，培養(yǎng)出創(chuàng)新型人才。現(xiàn)代信息技術(shù)可以為學(xué)生打造一個自由而開放的探究平臺，讓學(xué)生成為自覺的、能動的、創(chuàng)造性的學(xué)習(xí)主體，在教師的指導(dǎo)與啟發(fā)下利用計算機展開一系列主動而積極的探究，在探究中發(fā)現(xiàn)、分析與解決更多問題。這樣，不僅可以加深學(xué)生對所學(xué)知識的理解與掌握，而且可以展現(xiàn)學(xué)生的個性，增強學(xué)生的問題意識，培養(yǎng)學(xué)生創(chuàng)新能力。如實驗室制取二氧化碳，讓學(xué)生思考，能否用稀硫酸或濃鹽酸代替稀鹽酸？為什么？讓學(xué)生通過相關(guān)軟件展開自主探究，讓學(xué)生通過認(rèn)真的操作與觀察，主動思考與思維得出正確答案。計算機為學(xué)生提供了一個更寬廣的探究平臺，學(xué)生可以在此運用所學(xué)知識，結(jié)合生活經(jīng)驗展開有深度有廣度的實驗探究，驗證更多猜想與假設(shè)，進(jìn)而達(dá)到對這些知識的真正理解，更重要的是將學(xué)生的手與腦結(jié)合起來，更加利于學(xué)生創(chuàng)新意識的增強與創(chuàng)新能力的培養(yǎng)?？傊?，教師應(yīng)該在不斷的教學(xué)實踐中，圍繞在教學(xué)中實現(xiàn)“有效教學(xué)”，打造“高效課堂”進(jìn)行廣泛而深入的實踐和研究，培養(yǎng)學(xué)生的提問能力，提高課堂教學(xué)效率。ms的免疫病理機制及免疫干預(yù)治療ms的免疫病理機制及免疫干預(yù)34ms的免疫病理機制及免疫干預(yù)治療課件整理35ms的免疫病理機制及免疫干預(yù)治療課件整理36ms的免疫病理機制及免疫干預(yù)治療課件整理37ms的免疫病理機制及免疫干預(yù)治療課件整理38美國貝勒醫(yī)學(xué)院中國學(xué)者

秦瑩、藏敬伍教授夫婦重組HHV-6B101K蛋白及其29KD免疫優(yōu)勢片段：具有觸發(fā)復(fù)發(fā)緩解型MS(RR-MS)患者T細(xì)胞對HHV-6應(yīng)答的免疫原性。MS病人識別HHV-6的T細(xì)胞以較高的前質(zhì)頻率出，HHV-6對T細(xì)胞的致敏作用可能與RR-MS的臨床發(fā)作有關(guān)對從MS患者體內(nèi)獲得的HHV-6特異性T細(xì)胞株和從健康對照建株的T細(xì)胞進(jìn)行比較，發(fā)現(xiàn)二者對HHV-6優(yōu)勢片段的反應(yīng)性不同美國貝勒醫(yī)學(xué)院中國學(xué)者

秦瑩、藏敬伍教授夫婦重組HHV-6B39MS患者HHV-6

特異性T細(xì)胞的反應(yīng)頻率MS患者HHV-6

特異性T細(xì)胞的反應(yīng)頻率40MS與趨化因子的異常表達(dá)CNS組織病灶中大量浸潤CD4+T細(xì)胞異常的T細(xì)胞遷徙是MS發(fā)病的重要因素CD4+T細(xì)胞如何進(jìn)入CNS？焦點：趨化因子及其受體的作用MS與趨化因子的異常表達(dá)CNS組織病灶中大量浸潤CD4+T細(xì)411、RANTES(C-C趨化因子家庭成員)具有很強的趨化T細(xì)胞和單核巨噬細(xì)胞的能力優(yōu)勢趨化的T細(xì)胞主要是分泌IFN-γ的T細(xì)胞，而對其趨化作用不敏感的T細(xì)胞主要分泌IL-10(RANTES主要促進(jìn)Th1/Th0細(xì)胞遷徙？)MS患者對外周T細(xì)胞表現(xiàn)較高的自發(fā)遷移能力，在RANTES或MIP-1α刺激下呈劑量依賴性增高，所需濃度0.1～1ng/ml，與MS患者血漿和腦脊液中測得的濃度一致免疫組化法證實RANTES在CNS主要由星形膠質(zhì)細(xì)胞表達(dá)，活動性患者的表達(dá)水平高于正常人2倍，也高于穩(wěn)定期患者Th1型細(xì)胞因子及IL-1β、TNF-α在體外均可刺激星形膠質(zhì)細(xì)胞RANTES表達(dá)增強Glatirameracetate:抑制IL-1β誘導(dǎo)RANTES表達(dá)，對MS起治療作用RANTES～Th1之間的正反饋相互調(diào)節(jié)：互為促進(jìn)，參與MS發(fā)病1、RANTES(C-C趨化因子家庭成員)具有很強的趨化T細(xì)422、CCR5(RANTES的主要受體)CCR5在外周血T細(xì)胞上主要表達(dá)于Th1細(xì)胞免疫組化發(fā)現(xiàn)：★CCR5主要表達(dá)于MS炎癥損傷灶的T細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、小膠質(zhì)細(xì)胞★MS中樞病灶中T細(xì)胞CCR5表達(dá)水平顯著高于外周血T細(xì)胞復(fù)發(fā)期炎性病灶中含量明顯升高，緩解期則降低用抗CCR5單抗封閉，可部分抑制RANTES引起的T細(xì)胞遷移有些MS患者CCR5基因兩端缺失，只能編碼中間一段的CCR5(無功能)，此類患者表現(xiàn)出較長的疾病緩解期，病灶中炎癥細(xì)胞浸潤減少——RANTES—CCR5參與MS發(fā)病中的T細(xì)胞遷移，但還有其他趨化因子及其受體參與，如RANTES還可以通過CCR1、CCR3遷移CCR5高表達(dá)是病因，還是繼發(fā)因素、炎癥刺激的結(jié)果？HHV-6的U12基因的ORF可編碼RANTES的功能性受體——HHV-6感染或再活化使CCR5高表達(dá)，或病毒基因產(chǎn)物模擬CCR5功能？2、CCR5(RANTES的主要受體)CCR5在外周血T細(xì)胞433、MIP-1MS患者CNS中MIP-1α/-1β含量明顯高于正常對照，尤以MIP-1β顯著主要分布于血管周圍、腦實質(zhì)的巨噬細(xì)胞和髓鞘降解產(chǎn)物在動物模型EAE，用MIP-1基因與一段重復(fù)的免疫刺激序列重組后對EAE小鼠作基因免疫接種，使小鼠體內(nèi)產(chǎn)生抗MIP-1抗體，可抑制MIP-1的趨化作用，使模型小鼠發(fā)病變緩、癥狀變輕、對EAE的抵抗力增強其他：MCP、MIG、IP-10、MMP、CXCR3、CCR1、CCR2等———趨化因子的級聯(lián)放大反應(yīng)？3、MIP-1MS患者CNS中MIP-1α/-1β含量明顯高44粘附分子與MS：VCAM-1慢性活動性MS病灶中VCAM-1/VLA-4水平升高，急性期則升高不明顯RR-MS、SP(二次發(fā)作)的外周血中，單核細(xì)胞和T細(xì)胞上VLA-4高于正常1.5倍，腦脊液中高出3倍腦脊液中sVCAM-1濃度明顯升高，復(fù)發(fā)期升高，緩解期回落，但血清濃度與對照一致，不隨病情變化——VCAM-1/VLA-4在MS復(fù)發(fā)時表達(dá)增高，尤其在CNS

腦脊液中sVCAM-1可作為反映MS病情活動的指標(biāo)粘附分子與MS：VCAM-1慢性活動性MS病灶中VCAM-145TNF-α與sVCAM-1抗TNF-α抗體治療：加速疾病的活化矛TNF-α基因缺失小鼠，EAE模型病情更嚴(yán)重盾？TNF-α刺激人腦皮質(zhì)內(nèi)皮細(xì)胞(HCEC)：＊可使其顯著高表達(dá)VCAM-1,72小時達(dá)高峰＊144小時，培養(yǎng)上清sVCAM-1顯著增多，膜表面VCAM-1顯著減少＊sVCAM-1來源于膜表面的VCAM-1的脫落sVCAM-1達(dá)100ng/ml可阻斷VCAM-1的作用，阻止PBMCs與HCEC的粘附炎癥因素：TNF-α分泌→VCAM-1表達(dá)增高→病情惡化IFN-β→sVCAM-1大量形成→病情緩解TNF-α與sVCAM-1抗TNF-α抗體治療：加速疾病的活46IFN-β對MS的治療作用與TNF-α協(xié)調(diào)作用→HCEC：sVCAM-1大量增加IFN-β單獨刺激無效sVCAM-1直接注射MS病人：緩解病情，治療作用

IFN-β對MS的治療作用與TNF-α協(xié)調(diào)作用→HCEC：s47ICAM-1與MST細(xì)胞分泌的IFN-γ、TNF-α可促使腦內(nèi)皮質(zhì)細(xì)胞、小膠質(zhì)細(xì)胞、星形膠質(zhì)細(xì)胞、巨噬細(xì)胞的ICAM-1的表達(dá)呈增高在MS患者的腦脊液中，sICAM-1也升高，且也有抑制白細(xì)胞游走的功能ICAM-1與MST細(xì)胞分泌的IFN-γ、TNF-α可促使腦48Fas-FasL介導(dǎo)的細(xì)胞凋亡與MS在MS中，F(xiàn)as-FasL系統(tǒng)在三方面起作用1、外周T細(xì)胞凋亡2、CNST細(xì)胞凋亡3、其它非T細(xì)胞凋亡Fas-FasL介導(dǎo)的細(xì)胞凋亡與MS在MS中，F(xiàn)as-Fas49MS中Fas-FasL介導(dǎo)的T細(xì)胞凋亡在MS動物模型EAE中：①MBP特異的自身反應(yīng)性T細(xì)胞轉(zhuǎn)移給gld小鼠(FasL缺陷)：產(chǎn)生EAE遷徙型臨床癥狀②在Fas和FasL都缺乏的小鼠：急性期較少看到T細(xì)胞凋亡③急性期80%CD4+T細(xì)胞和50%巨噬細(xì)胞表達(dá)Fas和FasL，同時有20%的CD4+T細(xì)胞凋亡；一些星形膠質(zhì)細(xì)胞和神經(jīng)元也表達(dá)Fas、FasL，但不凋亡④Fas缺乏的EAE易感小鼠，經(jīng)抗原誘導(dǎo)EAE后，CNS中有大量CD4+T細(xì)胞浸潤，但不凋亡，出現(xiàn)嚴(yán)重的神經(jīng)麻痹癥狀，死亡率高?！狤AE的臨床類型與轉(zhuǎn)歸與Fas-FasL介導(dǎo)的T細(xì)胞凋亡有關(guān)：缺乏Fas系統(tǒng)的作用，自身反應(yīng)性T細(xì)胞凋亡不良，可導(dǎo)致CNS損傷MS中Fas-FasL介導(dǎo)的T細(xì)胞凋亡在MS動物模型EAE中50在MS病人體內(nèi)將病人腦脊液中大量的MBP特異的T細(xì)胞分離出來，體外培養(yǎng)，用FasL抗體阻斷MBP-T的凋亡，發(fā)現(xiàn)MBP-T明顯增多，提示MS病人體內(nèi)的MBP-T對FasL介導(dǎo)的凋亡非常敏感，然而病人體內(nèi)凋亡不良不凋亡的MBP-T能選擇性識別MBP的特定肽段，并呈現(xiàn)Th2細(xì)胞因子分泌格局，提示MBP-T細(xì)胞發(fā)生了由Th1→Th2的轉(zhuǎn)變MS病人外周血中多克隆T細(xì)胞凋亡不足，sFAS水平增高，抑制了多克隆T細(xì)胞的凋亡在MS病人體內(nèi)將病人腦脊液中大量的MBP特異的T細(xì)胞分離出來51Fas-FasL介導(dǎo)非T細(xì)胞的凋亡MS病人腦損傷部位Fas、FasL表達(dá)量比正常部位高——Fas-FasL介導(dǎo)了腦實質(zhì)細(xì)胞的損傷？小膠質(zhì)細(xì)胞和T細(xì)胞表達(dá)FasL，少突膠質(zhì)細(xì)胞高表達(dá)Fas——小膠質(zhì)細(xì)胞和T細(xì)胞可引起MS中少突膠質(zhì)細(xì)胞損傷體外實驗證實：少突膠質(zhì)細(xì)胞對FasL誘導(dǎo)的凋亡敏感巨噬細(xì)胞死亡，也表達(dá)Fas——巨噬細(xì)胞的死亡也是由Fas-FasL介導(dǎo)Fas-FasL介導(dǎo)非T細(xì)胞的凋亡MS病人腦損傷部位Fas、52DowlingPetal.1997.JNeurolsci免疫組化定位MSFas-FasL表達(dá)細(xì)胞及MS損傷部分凋亡，發(fā)現(xiàn)：

＊

MS病人腦白質(zhì)損傷部位多種細(xì)胞(主要是小膠質(zhì)細(xì)胞，也包括巨噬細(xì)胞)表達(dá)FasL，同時這些細(xì)胞也高表達(dá)Fas形態(tài)學(xué)和DNA梯度電泳證實：

＊MS損傷部位的細(xì)胞凋亡是導(dǎo)致少突膠質(zhì)細(xì)胞死亡的主要原因DowlingPetal.1997.JNeuro53Fas-FasL介導(dǎo)的細(xì)胞凋亡對MS的意義Adouble-edgedsword:介導(dǎo)了CNS局部病灶中的組織損傷參與局部與外周淋巴細(xì)胞的清除及極化格局的轉(zhuǎn)換治療原則：促進(jìn)自身反應(yīng)性T細(xì)胞凋亡，誘導(dǎo)向Th2轉(zhuǎn)換保護(hù)CNS中局部組織細(xì)胞，免受Fas-FasL介導(dǎo)的凋亡

Fas-FasL介導(dǎo)的細(xì)胞凋亡對MS的意義Adouble-54樹突狀細(xì)胞(DCs)在MS中的作用⒈DCs在MS中的致病作用：＊促進(jìn)T細(xì)胞活化、增殖和分化為Th1細(xì)胞＊釋放促炎癥因子，是致炎癥性細(xì)胞因子的重要來源＊激活自身反應(yīng)性T細(xì)胞⒉DCs在MS中的促進(jìn)恢復(fù)和病情緩解的作用＊誘導(dǎo)活化的致病性自身反應(yīng)性T細(xì)胞凋亡、清除＊誘導(dǎo)自身反應(yīng)性T細(xì)胞耐受性形成樹突狀細(xì)胞(DCs)在MS中的作用⒈DCs在MS中的致病作55外周DCs在MS中的致病作用MS患者外周血中分泌IFN-γ、TNF-α和IL-6的循環(huán)性DCs含量增加，提示DCs是致炎癥性細(xì)胞因子的重要來源，在MS發(fā)病中起到促進(jìn)作用病毒、細(xì)菌感染→非特異性免疫途徑：激活DCs→俘獲交叉反應(yīng)性和/或隱蔽自身抗原→遷移到淋巴組織→激活自身反應(yīng)性T細(xì)胞→此T細(xì)胞獲得穿越血腦屏障的能力→進(jìn)入CNS：攻擊宿主細(xì)胞，引起炎癥，造成組織損傷外周DCs在MS中的致病作用MS患者外周血中分泌IFN-γ、56中樞DCs在MS中的作用C