(免疫學教學課件)18腫瘤免疫

22腫瘤免疫

（TumorImmunology）

腫瘤抗原殺傷腫瘤的免疫效應機制免疫功能與腫瘤發(fā)生、發(fā)展的相互關系腫瘤的免疫診斷與防治（教材p210)22腫瘤免疫

（TumorImmunolog1

腫瘤:一群失去正常生長調控機制，發(fā)生惡性轉化的自身細胞。

癌

腫瘤:一群失去正常生長調控機制，發(fā)生惡性轉化的自身細胞。

2一、腫瘤抗原（TumorAntigens）是指細胞癌變過程中出現(xiàn)的新抗原及過度表達的抗原物質的總稱。生理作用：誘導體液和細胞免疫應答；應用于：腫瘤靶向免疫治療；腫瘤免疫學診斷。一、腫瘤抗原（TumorAntigens）是指細胞癌變過3(免疫學教學課件)18腫瘤免疫4(免疫學教學課件)18腫瘤免疫52、TAA正常細胞和腫瘤細胞都表達的抗原，但腫瘤細胞的表達量明顯高于正常細胞；CT（cancer-testisantigen)癌睪抗原，正常僅表達在睪丸和/或卵巢組織，可在多種腫瘤中表達。AFP(alpha-fetoprotein)：甲胎蛋白，肝癌高表達。CEA(carcinoembryonicantigen)：癌胚抗原，結腸癌高表達。機體對胚胎性抗原多處于耐受狀態(tài)，其免疫原性弱，但是可輔助診斷。2、TAA正常細胞和腫瘤細胞都表達的抗原，但腫瘤細胞的表達量6(免疫學教學課件)18腫瘤免疫7分泌型胚胎抗原，主要由胎肝和卵黃囊產生的70kDa的糖蛋白；正常成人血清中含量極微≤20ng/ml；肝細胞發(fā)生癌變時，血清中含量急劇增加，常超過500ng/ml；肝癌早期篩查、診斷、判斷療效和監(jiān)視復發(fā)的一項重要免疫學指標。甲胎蛋白(alphafetoprotein,AFP)分泌型胚胎抗原，主要由胎肝和卵黃囊產生的70kDa的糖蛋白8膜結合型、分子質量為180kDa的糖蛋白；最初在結腸癌和直腸癌組織中檢出；高水平出現(xiàn)于2-6月胎兒腸、胰和肝臟等組織；正常機體，消化道分泌后大多進入腸腔，血清中水平極低（＜2-5ng/ml）；細胞癌變時，進入血液，血清水平增高；非消化道特異性的腫瘤抗原；臨床觀察CEA動態(tài)水平，有助于判斷療效及復發(fā)、轉移。癌胚抗原(CEA)膜結合型、分子質量為180kDa的糖蛋白；癌胚抗原(CEA9腫瘤抗原的生物學意義腫瘤抗原是腫瘤特異性免疫應答的重要靶抗原；腫瘤抗原可以作為腫瘤診斷和治療的輔助手段，如CEA、AFP等。腫瘤抗原的生物學意義腫瘤抗原是腫瘤特異性免疫應答的重要靶抗原10抗體藥物靶向治療靶向載體：如：Zevalin,利卡汀，

Zevalin由放射性同位素釔90和CD20單抗組成；誘導免疫應答：具ADCC,CDC效應，如：Rituximab(anti-CD20)?？贵w藥物靶向治療靶向載體：如：Zevalin,利卡汀，Z11二、抗腫瘤免疫效應機制

(EffectorMechanismsAgainstTumor)二、抗腫瘤免疫效應機制

(EffectorMechanis121、適應性免疫應答EffectCells:CD4+TCellMHC-ⅡCD8+CTLMHC-Ⅰ（1）Cellularimmuneresponse1、適應性免疫應答EffectCells:（1）Cel13腫瘤細胞破碎釋放出腫瘤抗原攻擊腫瘤細胞細胞因子輔助信號CD4+T腫瘤抗原的加工、處理及有效遞呈CD4+T細胞腫瘤抗原特異性CD4+T細胞增殖腫瘤抗原特異的細胞毒性T細胞（CTL）特異性抗腫瘤細胞免疫應答過程樹突狀細胞腫瘤細胞破碎釋攻擊腫瘤細胞細胞因子輔助信號CD4+T腫瘤抗原14Th輔助CD8+T細胞的增殖分化Th輔助CD8+T細胞的增殖分化15目前認為，CD8+CTL是抗腫瘤免疫的主要效應細胞。CD8+CTL殺傷腫瘤細胞的機制：

1、穿孔素：打孔；

2、顆粒酶（絲氨酸蛋白酶）：促發(fā)靶細胞凋亡；

3、FasL：啟動靶細胞凋亡；

4、產生TNF等多種細胞因子：TNF-TNFR殺傷靶細胞；

5、產生多種趨化因子，吸引天然免疫細胞，殺傷靶細胞。目前認為，CD8+CTL是抗腫瘤免疫的主要效應細胞。16CTL殺傷腫瘤細胞的機制

MechanismsoftargetcellkillingbycytolyticTcellsCTLTNFRTNFCTL殺傷腫瘤細胞的機制

Mechanismsoftar17CD4+Th細胞在CD8+CTL的激活中起重要的輔助作用；CD4+Th細胞參與抗腫瘤細胞免疫效應，主要是通過其釋放的細胞因子如白細胞介素2(IL-2)、IFN-γ等，激活單核巨噬細胞、NK細胞，并增強CD8+CTL的殺傷功能。CD4+Th細胞在CD8+CTL的激活中起重要的輔助作用；18（2）HumoralimmuneresponseComplementmediatedcytotoxicityADCC：NK、M?抗體不是抗腫瘤免疫的重要效應因素（2）HumoralimmuneresponseComp19抗體介導的抗腫瘤免疫應答過程(ADCC)抗體介導的抗腫瘤免疫應答過程(ADCC)202固有免疫應答NKcells選擇性殺傷MHCⅠ類分子表達低下或缺如的腫瘤細胞腫瘤早期發(fā)揮免疫效應，第一道防線MФδT2固有免疫應答NKcells21NK細胞抗腫瘤作用NK細胞抗腫瘤作用22巨噬細胞抗腫瘤作用活化的巨噬細胞(通過清雜受體）識別腫瘤細胞結合后，通過溶酶體酶等直接殺傷腫瘤細胞處理和提呈腫瘤抗原，激活T細胞，以產生特異性抗腫瘤細胞免疫應答；巨噬細胞表面上有FcR，通過特異性抗體介導ADCC效應殺傷腫瘤細胞；活化的巨噬細胞分泌TNF、一氧化氮(NO)等細胞毒性因子間接殺傷腫瘤細胞。巨噬細胞抗腫瘤作用23三、腫瘤細胞免疫逃逸的機制MechanismsofTumorEscape機制復雜，涉及多方面，包括：腫瘤細胞本身腫瘤微環(huán)境宿主免疫系統(tǒng)三、腫瘤細胞免疫逃逸的機制MechanismsofTu24(一）與腫瘤細胞有關的因素1腫瘤細胞產生的抗原不能誘導免疫應答：

免疫原性弱或表位減少或缺失2MHCI類分子表達下調或缺失3缺乏共刺激分子：CD80、CD864腫瘤細胞導致免疫抑制：細胞因子：TGF、IL-10；誘導抑制性細胞：Treg、

Gr-1+CD11b+5腫瘤細胞的“漏逸”：瘤細胞生長快于免疫系統(tǒng)清除6腫瘤細胞的凋亡抵抗：抗凋亡分子高表達（Bcl-2），凋亡誘導分子不或弱表達（Fas）(一）與腫瘤細胞有關的因素1腫瘤細胞產生的抗原不能誘導免疫25EscapefromimmunosurveillanceLackofNeo-antigensEscapefromimmunosurveillance26EscapefromimmunosurveillanceLackofco-stimulatorymoleculesEscapefromimmunosurveillance27EscapefromimmunosurveillanceLackofclassIMHCEscapefromimmunosurveillance28EscapefromimmunosurveillanceTumorssecreteImmunosuppressiveMoleculesEscapefromimmunosurveillance29（二）與宿主免疫系統(tǒng)有關的因素機體免疫系統(tǒng)功能障礙先天性免疫缺陷后天獲得性免疫功能低下者腫瘤直接或間接抑制機體免疫功能惡性腫瘤可直接侵犯免疫器官激活體內抑制性免疫細胞（二）與宿主免疫系統(tǒng)有關的因素機體免疫系統(tǒng)功能障礙30四、腫瘤的免疫診斷、免疫治療及預防

(Immunodiagnosis,immunotherapyandpreventionofTumors)四、腫瘤的免疫診斷、免疫治療及預防

(Immunodiagn311腫瘤的免疫診斷檢測腫瘤抗原：血清AFP、CEA水平，CD分子流式細胞儀或免疫組化分析；放射性核素標記抗腫瘤抗原抗體導向腫瘤所在部位。1腫瘤的免疫診斷322腫瘤的免疫治療作為一種輔助療法與手術、放療、化療等聯(lián)用；包括：主動免疫治療被動免疫治療2腫瘤的免疫治療33主動免疫治療：（1）DC+腫瘤肽或DC與腫瘤融合，回輸患者，誘導免疫應答；（2）基因工程瘤苗：取患者腫瘤細胞，建細胞系，將IL-2、IL-4、IFN-γ、B7、MHC－I等轉染腫瘤細胞，回輸患者，誘導抗腫瘤免疫應答。主動免疫治療：34被動免疫治療：（1）細胞因子免疫治療：IFN-、IL-2、GM-CSF,G-CSF；（2）抗體免疫治療：anti-Her-2/Neu、anti-EGFR、anti-CD20；導向藥物治療：腫瘤特異抗體與毒素、放射性物質或細胞毒性藥物偶聯(lián)。（3）自體免疫效應細胞過繼免疫療法：TIL+IL-2合用于治療晚期腫瘤有一定效果，療效有待提高。被動免疫治療：353腫瘤預防HPV疫苗是第一個以預防癌癥為目的的疫苗,已證明其能預防宮頸癌；HBV疫苗有助于預防肝癌。3腫瘤預防36思考題腫瘤抗原的分類，特點?？鼓[瘤免疫作用機制。腫瘤細胞免疫逃逸的機制。腫瘤的免疫治療有哪些？思考題腫瘤抗原的分類，特點。3722腫瘤免疫

（TumorImmunology）

腫瘤抗原殺傷腫瘤的免疫效應機制免疫功能與腫瘤發(fā)生、發(fā)展的相互關系腫瘤的免疫診斷與防治（教材p210)22腫瘤免疫

（TumorImmunolog38

腫瘤:一群失去正常生長調控機制，發(fā)生惡性轉化的自身細胞。

癌

腫瘤:一群失去正常生長調控機制，發(fā)生惡性轉化的自身細胞。

39一、腫瘤抗原（TumorAntigens）是指細胞癌變過程中出現(xiàn)的新抗原及過度表達的抗原物質的總稱。生理作用：誘導體液和細胞免疫應答；應用于：腫瘤靶向免疫治療；腫瘤免疫學診斷。一、腫瘤抗原（TumorAntigens）是指細胞癌變過40(免疫學教學課件)18腫瘤免疫41(免疫學教學課件)18腫瘤免疫422、TAA正常細胞和腫瘤細胞都表達的抗原，但腫瘤細胞的表達量明顯高于正常細胞；CT（cancer-testisantigen)癌睪抗原，正常僅表達在睪丸和/或卵巢組織，可在多種腫瘤中表達。AFP(alpha-fetoprotein)：甲胎蛋白，肝癌高表達。CEA(carcinoembryonicantigen)：癌胚抗原，結腸癌高表達。機體對胚胎性抗原多處于耐受狀態(tài)，其免疫原性弱，但是可輔助診斷。2、TAA正常細胞和腫瘤細胞都表達的抗原，但腫瘤細胞的表達量43(免疫學教學課件)18腫瘤免疫44分泌型胚胎抗原，主要由胎肝和卵黃囊產生的70kDa的糖蛋白；正常成人血清中含量極微≤20ng/ml；肝細胞發(fā)生癌變時，血清中含量急劇增加，常超過500ng/ml；肝癌早期篩查、診斷、判斷療效和監(jiān)視復發(fā)的一項重要免疫學指標。甲胎蛋白(alphafetoprotein,AFP)分泌型胚胎抗原，主要由胎肝和卵黃囊產生的70kDa的糖蛋白45膜結合型、分子質量為180kDa的糖蛋白；最初在結腸癌和直腸癌組織中檢出；高水平出現(xiàn)于2-6月胎兒腸、胰和肝臟等組織；正常機體，消化道分泌后大多進入腸腔，血清中水平極低（＜2-5ng/ml）；細胞癌變時，進入血液，血清水平增高；非消化道特異性的腫瘤抗原；臨床觀察CEA動態(tài)水平，有助于判斷療效及復發(fā)、轉移。癌胚抗原(CEA)膜結合型、分子質量為180kDa的糖蛋白；癌胚抗原(CEA46腫瘤抗原的生物學意義腫瘤抗原是腫瘤特異性免疫應答的重要靶抗原；腫瘤抗原可以作為腫瘤診斷和治療的輔助手段，如CEA、AFP等。腫瘤抗原的生物學意義腫瘤抗原是腫瘤特異性免疫應答的重要靶抗原47抗體藥物靶向治療靶向載體：如：Zevalin,利卡汀，

Zevalin由放射性同位素釔90和CD20單抗組成；誘導免疫應答：具ADCC,CDC效應，如：Rituximab(anti-CD20)?？贵w藥物靶向治療靶向載體：如：Zevalin,利卡汀，Z48二、抗腫瘤免疫效應機制

(EffectorMechanismsAgainstTumor)二、抗腫瘤免疫效應機制

(EffectorMechanis491、適應性免疫應答EffectCells:CD4+TCellMHC-ⅡCD8+CTLMHC-Ⅰ（1）Cellularimmuneresponse1、適應性免疫應答EffectCells:（1）Cel50腫瘤細胞破碎釋放出腫瘤抗原攻擊腫瘤細胞細胞因子輔助信號CD4+T腫瘤抗原的加工、處理及有效遞呈CD4+T細胞腫瘤抗原特異性CD4+T細胞增殖腫瘤抗原特異的細胞毒性T細胞（CTL）特異性抗腫瘤細胞免疫應答過程樹突狀細胞腫瘤細胞破碎釋攻擊腫瘤細胞細胞因子輔助信號CD4+T腫瘤抗原51Th輔助CD8+T細胞的增殖分化Th輔助CD8+T細胞的增殖分化52目前認為，CD8+CTL是抗腫瘤免疫的主要效應細胞。CD8+CTL殺傷腫瘤細胞的機制：

1、穿孔素：打孔；

2、顆粒酶（絲氨酸蛋白酶）：促發(fā)靶細胞凋亡；

3、FasL：啟動靶細胞凋亡；

4、產生TNF等多種細胞因子：TNF-TNFR殺傷靶細胞；

5、產生多種趨化因子，吸引天然免疫細胞，殺傷靶細胞。目前認為，CD8+CTL是抗腫瘤免疫的主要效應細胞。53CTL殺傷腫瘤細胞的機制

MechanismsoftargetcellkillingbycytolyticTcellsCTLTNFRTNFCTL殺傷腫瘤細胞的機制

Mechanismsoftar54CD4+Th細胞在CD8+CTL的激活中起重要的輔助作用；CD4+Th細胞參與抗腫瘤細胞免疫效應，主要是通過其釋放的細胞因子如白細胞介素2(IL-2)、IFN-γ等，激活單核巨噬細胞、NK細胞，并增強CD8+CTL的殺傷功能。CD4+Th細胞在CD8+CTL的激活中起重要的輔助作用；55（2）HumoralimmuneresponseComplementmediatedcytotoxicityADCC：NK、M?抗體不是抗腫瘤免疫的重要效應因素（2）HumoralimmuneresponseComp56抗體介導的抗腫瘤免疫應答過程(ADCC)抗體介導的抗腫瘤免疫應答過程(ADCC)572固有免疫應答NKcells選擇性殺傷MHCⅠ類分子表達低下或缺如的腫瘤細胞腫瘤早期發(fā)揮免疫效應，第一道防線MФδT2固有免疫應答NKcells58NK細胞抗腫瘤作用NK細胞抗腫瘤作用59巨噬細胞抗腫瘤作用活化的巨噬細胞(通過清雜受體）識別腫瘤細胞結合后，通過溶酶體酶等直接殺傷腫瘤細胞處理和提呈腫瘤抗原，激活T細胞，以產生特異性抗腫瘤細胞免疫應答；巨噬細胞表面上有FcR，通過特異性抗體介導ADCC效應殺傷腫瘤細胞；活化的巨噬細胞分泌TNF、一氧化氮(NO)等細胞毒性因子間接殺傷腫瘤細胞。巨噬細胞抗腫瘤作用60三、腫瘤細胞免疫逃逸的機制MechanismsofTumorEscape機制復雜，涉及多方面，包括：腫瘤細胞本身腫瘤微環(huán)境宿主免疫系統(tǒng)三、腫瘤細胞免疫逃逸的機制MechanismsofTu61(一）與腫瘤細胞有關的因素1腫瘤細胞產生的抗原不能誘導免疫應答：

免疫原性弱或表位減少或缺失2MHCI類分子表達下調或缺失3缺乏共刺激分子：CD80、CD864腫瘤細胞導致免疫抑制：細胞因子：TGF、IL-10；誘導抑制性細胞：Treg、

Gr-1+CD11b+5腫瘤細胞的“漏逸”：瘤細胞生長快于免疫系統(tǒng)清除6腫瘤細胞的凋亡抵抗：抗凋亡分子高表達（Bcl-2），凋亡誘導分子不或弱表達（Fas）(一）與腫瘤細胞有關的因素1腫瘤細胞產生的抗原不能誘導免疫62EscapefromimmunosurveillanceLackofNeo-antigensEscapefromimmunosurveillance63EscapefromimmunosurveillanceLackofco-stimulatorymoleculesEscapefromimmunosurveillance64EscapefromimmunosurveillanceLackofclassIMHCEscapefromimmunosurveillance65EscapefromimmunosurveillanceTumorssecreteImmunosuppressiveMoleculesEscapefromimmunosurveilla