血液系統(tǒng)-再生障礙性貧血

1.掌握本病的臨床表現(xiàn)和血液學(xué)特點(diǎn)，診斷依據(jù)和鑒別診斷，治療方法。2.熟悉本病的病因、骨髓特征性病理改變。3.了解再障發(fā)病機(jī)制。再生障礙性貧血

（AplasticAnemia,AA）一定義：通常指原發(fā)性骨髓造血功能衰竭癥，其主要表現(xiàn)是由于骨髓造血功能低下后造成的全血細(xì)胞減少、貧血、出血、感染和免疫抑制治療有效的綜合癥分型1按病情、血象、骨髓象和預(yù)后：（1）重型再障（SAA):極重型(VSAA）；（2）非重型再障:中間型和輕型。2按病程分：（1）急性再障（AAA),又稱重型再障－

Ⅰ型（SAA--Ⅰ)(2)慢性再障（CAA):如進(jìn)展成急性者稱重型再障Ⅱ型發(fā)病原因不明確，可能為：病毒感染：肝炎病毒、微小病毒B19化學(xué)因素：氯霉素、苯放射線免疫異常流行病學(xué)AA的年發(fā)病率：歐美：4.7～13.7/100萬人口；日本：14.7～24.0/100萬人口；中國：7.4/100萬人口。在年齡和性別方面：老年發(fā)病較高；性別無差異。二、病因與發(fā)病機(jī)制

病因不明1．病毒感染后（肝炎病毒、EB病毒、流感病毒等）2．化學(xué)因素:苯、氯霉素、合霉素與毒物劑量無關(guān).3.遺傳背景:個(gè)人敏感性（二）發(fā)病機(jī)制

1．造血干細(xì)胞內(nèi)在缺陷（包括質(zhì)與量的改變①AA患者CD34+細(xì)胞中的具有自我更新能力的細(xì)胞及長期培養(yǎng)啟動(dòng)能力的“類原始細(xì)胞：（Blast-Like）明顯減少或是缺如，而且CD34+細(xì)胞減少的程度與病變的嚴(yán)重性呈正相關(guān)。②再障患者的造血干（祖）細(xì)胞在長期骨髓培養(yǎng)體系的正?；|(zhì)上，不能增殖或增殖能力明顯降低③BMT在AA獲得成功2．異常免疫反應(yīng)損傷造血干細(xì)胞在某些外界致病因子的作用下，如免疫反應(yīng)，使體內(nèi)的T-淋巴細(xì)胞及其分泌的淋巴因子（造血的負(fù)調(diào)控因子），直接損傷了造血干細(xì)胞的增殖與分化，造成干細(xì)胞的大量減少，如各種藥物和生物因素所致的AA。如再障病人表現(xiàn)為：外周血及骨髓血淋巴細(xì)胞比例增高、T-細(xì)胞亞群失衡，T輔助細(xì)胞Ⅰ、CD38+T抑制細(xì)胞、CD25+T細(xì)胞和γδTCR+T細(xì)胞比例增高，T細(xì)胞分泌的造血負(fù)調(diào)空因子增多（IL—2、IFN-γ、TNF)。髓系細(xì)胞凋亡亢進(jìn)。3造血微環(huán)境功能缺陷微環(huán)境包括骨髓基質(zhì)、微循環(huán)和支配神經(jīng)。骨髓基質(zhì)細(xì)胞通過直接分泌外基質(zhì)及釋放造血因子支持和調(diào)節(jié)造血細(xì)胞的生長和發(fā)育,AA骨髓活檢除造血細(xì)胞減少,靜脈竇壁水腫,出血,毛細(xì)血管壞死及脂肪化;且骨髓移植不易成功.三、病理變化

（一）急性AA（二）慢性AA向心性發(fā)展：髂骨→椎骨→胸骨島性增生髓外造血四、臨床表現(xiàn)

主要表現(xiàn)為貧血、出血、感染，一般無肝脾及淋巴結(jié)腫大（一）重型AA（SAA）1.起病急進(jìn)展快，臨床經(jīng)過兇險(xiǎn)，自然病程僅3～6個(gè)月2．以感染和出血為最嚴(yán)重表現(xiàn)出血全身性的廣泛出血并且嚴(yán)重產(chǎn)生的原因：BPC減少；毛細(xì)血管通透性增加感染廣泛且嚴(yán)重產(chǎn)生的原因：白細(xì)胞減少3．貧血

（二）非重型AA（NSAA）1.起病及進(jìn)展緩慢2．以貧血為主要表現(xiàn)，感染出血較輕出血僅局限于皮膚與粘膜，內(nèi)臟少見感染輕微且容易控制3．預(yù)后相對(duì)較好，自然病程數(shù)年至十?dāng)?shù)年不等4．可以轉(zhuǎn)變成急性AA(SAA-Ⅱ)五、實(shí)驗(yàn)室檢查

（一）血象1．全血細(xì)胞減少2．Ret降低，＜1%，絕對(duì)值＜24×109/L

3．WBC降低，中性粒細(xì)胞絕對(duì)值降低

SAA<0.5×109/L×NSAA>0.5×109/L4.BPC：SAA＜20×109/L,NSAA＞20×109/LSAA血象：紅細(xì)胞形態(tài)大致正常，白細(xì)胞僅見一個(gè)淋巴細(xì)胞。血小板極少。NSAA血象：紅細(xì)胞形態(tài)大致正常，可見淋巴細(xì)胞、中性粒細(xì)胞和血小板。(二)骨髓象1.

SAA2.

NSAA：增生低下或者活躍；巨核細(xì)胞數(shù)減少；非造血細(xì)胞增加，造血細(xì)胞低于60%SAA骨髓象：有核細(xì)胞增生重度減低。NSAA骨髓象：有核細(xì)胞增生減低。SAA骨髓象:骨髓造血島呈空網(wǎng)狀，僅見成纖維細(xì)胞（1）、淋巴細(xì)胞和大量網(wǎng)狀纖維，未見造血細(xì)胞。NSAA骨髓象:淋巴細(xì)胞較多，（三）骨髓活檢

1．紅骨髓脂肪變2．三系細(xì)胞減少，巨核細(xì)胞減少和變性3．造血組織面積減少：正常為50.3%；急性AA小于2.4%,平均為1%；慢性AA小于25%（占84.4%），25～38%（占14.6%）

（四）發(fā)病機(jī)制檢查1CD4+∶CD8+細(xì)胞比值減低；2Th1∶Th2型細(xì)胞比值增高；

3CD8+T抑制細(xì)胞、CD25+T細(xì)胞和γδTCR+T細(xì)胞比例增高；4血清IL—2、IFN、TNF水平增高；急慢性再障貧血的鑒別

SAANSAA

起病急驟緩慢出血嚴(yán)重，易發(fā)內(nèi)臟出血輕，皮膚粘膜出血多見感染嚴(yán)重，易發(fā)敗血癥輕，上呼吸道多見血象中性粒細(xì)胞絕對(duì)值＜0.5×109/L＞0.5×109/LBPC＜20×109/L＞20×109/L

骨髓象廣泛增生低下,巨核細(xì)胞減少增生低下、活躍,常有增生灶巨核細(xì)胞數(shù)減少預(yù)后不良,多在6～12個(gè)月內(nèi)死亡可以生存數(shù)年或十?dāng)?shù)年死亡原因主要死于出血、感染急變或血色變

六診斷標(biāo)準(zhǔn)1全血細(xì)胞減少，Ret絕對(duì)值＜0.01淋巴細(xì)胞比例增高；2一般無肝、脾及淋巴結(jié)腫大；3骨髓多個(gè)部位增生低下（＜正常50％）或極度低下（＜正常25％）（如增生活躍巨核細(xì)胞必須明顯減少），非造血細(xì)胞增多；骨髓小粒空虛（有條件應(yīng)作骨髓活檢顯示造血組織均勻減少。4．排除引起全血細(xì)胞減少的其它疾?。ㄈ鏜DS、PNH、骨髓纖維化、急性白血病、急性造血停滯、惡性組織細(xì)胞病等）；5一般抗貧血治療無效.AA分型診斷標(biāo)準(zhǔn)1SAA的診斷標(biāo)準(zhǔn)：（1）SAA--Ⅰ（又稱急性再障):發(fā)病急、貧血進(jìn)行性加重，常伴嚴(yán)重的感染（和）出血，血象具備下列三項(xiàng)中的二項(xiàng)：①網(wǎng)織紅細(xì)胞＜15×109/L；②中性粒細(xì)胞＜0.5×109/L和血小板＜

20×109/L；如中性粒細(xì)胞＜0.2×109/L稱極重型（VSAA);③骨髓增生廣泛重度低下。2NSAA（慢性再障）：（1）診斷達(dá)不到SAA--Ⅰ型診斷標(biāo)準(zhǔn)的再障；（2）如NSAA病情惡化，臨床、血象和骨髓象達(dá)到SAA--Ⅰ型診斷標(biāo)準(zhǔn)時(shí)稱SAA--Ⅱ型。七鑒別診斷(一)其它類型AA鑒別1Fanconi貧血：（1）是一種遺傳性干細(xì)胞質(zhì)異常疾病;（2）表現(xiàn)為一系、二系或全血細(xì)胞減少；（3）伴有身體發(fā)育異?；蚧蔚?。2繼發(fā)性AA(1)有明確誘因;物理.化學(xué),藥物,(2)嚴(yán)重疾病:腎衰.敗血癥.腫瘤侵潤.(二)與其它全血細(xì)胞減少的疾病鑒別1PNH（ParoxysmalNocturnalHemoglobinuria）(1)全血細(xì)胞減少;(2）反復(fù)發(fā)作性睡眠性血紅蛋白尿;(3)肝脾腫大及黃疸;(4)Hams試驗(yàn)陽性;(5)Rous試驗(yàn)陽性;(6)蛇毒因子溶血試驗(yàn)（CoF）和微量補(bǔ)體溶血敏感試驗(yàn)（mCLST）陽性(7)骨髓和外周血細(xì)胞CD55、CD59表達(dá)下降。

2MDS（MyelodysplasticSyndrome）（1）全血細(xì)胞減少，往往表現(xiàn)為一系或二系減少多見；（2）骨髓顯示病態(tài)造血為特征；（3）骨髓有核紅細(xì)胞糖原染色（PAS)可陽性；（4）早期髓系細(xì)胞相關(guān)抗原（CD13、CD33、

CD34)表達(dá)增多（3）部分病人可轉(zhuǎn)變?yōu)榧毙园籽〉取?自身抗體介導(dǎo)的全血細(xì)胞減少，包括Evans綜合征和免疫相關(guān)性全血細(xì)胞減少：（1）全血細(xì)胞減少和骨髓增生減低；（2）外周血網(wǎng)織紅細(xì)胞或中性粒細(xì)胞比例不低或偏高，骨髓紅系細(xì)胞比例不低且易見“造血島”（3）Evans綜合征可測(cè)外周成熟細(xì)胞抗體，免疫相關(guān)性全血細(xì)胞減少可測(cè)骨髓未成熟細(xì)胞的自身抗體4急性造血功能停滯：（1）本病常見于溶血性貧血、接觸某些危險(xiǎn)因素或感染發(fā)熱的患者中：（2）全血細(xì)胞，尤其是紅細(xì)胞在短期內(nèi)突然下降，網(wǎng)織紅細(xì)胞可降為零；（3）骨髓象同SAA-Ⅰ型相似，但骨髓涂片尾部可見大原始紅細(xì)胞；（4）本病如在充分支持治療下呈自限性疾病。5非白血性白血?。∟on-leukemicLeukemia）（1）全血細(xì)胞減少；（2）骨髓增生極度活躍，可見大量白血病性細(xì)胞；（3）肝脾及淋巴結(jié)腫大

(4)可有染色體核型異常.6惡性組織細(xì)胞病(1)不明原因長期發(fā)熱；(2)肝脾腫大及黃疸；(3)骨髓中可找到異常的組織細(xì)胞。八治療（一）對(duì)癥及支持療法1減少感染的機(jī)會(huì)：注意個(gè)人衛(wèi)生；有感染者，用足量抗生素；有皮膚及肛門感染灶時(shí)應(yīng)及時(shí)處理；

SAA保護(hù)性隔離;防止劇烈運(yùn)動(dòng)避免外傷及出血.

避免應(yīng)用損傷骨髓及血小板的藥物.2對(duì)癥治療（1）糾正貧血:早期Hb低于60g/L可輸血(濃縮紅細(xì)胞)(2)控制出血:止血藥物應(yīng)用,血小板減少引起嚴(yán)重出血輸濃縮血小板或HLA相配型的血小板;(3)控制感染:早期經(jīng)驗(yàn)性廣譜抗生素治療;同時(shí)藥敏試驗(yàn);預(yù)防真菌感染.(4)護(hù)肝治療:AA常合并肝功能損害,酌情護(hù)肝治療.

(二)針對(duì)發(fā)病機(jī)制治療1免疫抑制劑（主要適用于急性再障）(1)ALG（AntilymphocteGlobulin）

5～10mg/kg/d，ivdrop，4～5天；(2)ATG（AntithymocyteGlobulin）3～5mg/kg/d，ivdrop，qd4～5天；(3)CYA（CyclosparinA）

6mg/kg/d，分次口服;療程>1年,監(jiān)測(cè)血藥濃度,減少不良反應(yīng),調(diào)整藥物劑量及療程.(4)其它:CD3單克隆抗體.麥考酚嗎乙酯(MMF,驍悉)CTX甲潑尼龍(強(qiáng)的松)2促造血治療(1)雄性激素（主要用于慢性再障）機(jī)理:促進(jìn)腎臟產(chǎn)生和釋放EPO；促進(jìn)更多的幼紅細(xì)胞釋放到外周血中。常用制劑：達(dá)那唑200mgtid;康力龍（司坦唑醇）2～4mg，tid;十一酸睪酮(安雄)40~80mgtid;丙酸睪丸酮：50～100mg，qd或qod

(2)造血生長因子:(主要用于SAA)rh-G-CSF（binantH