七固體分散體與滴丸課件

固體分散體

Soliddispersions固體分散體

Soliddispersions1一、固體分散體概述1.定義固體分散體(soliddispersions)是將難溶性藥物高度分散在另一種固體載體中形成的體系。難溶性藥物分子狀態(tài)膠態(tài)微晶或無定形狀態(tài)水溶性材料難溶性材料腸溶性材料固體分散體一、固體分散體概述1.定義難溶性藥物分子狀態(tài)膠態(tài)微晶或2一、固體分散體概述1961年Sekiguch最早提出此概念，并以尿素為載體材料，用熔融法制備磺胺噻唑固體分散體，口服后吸收及排泄均比口服磺胺噻唑明顯加快。1963年Levy等制得分子分散的固體分散體，溶出速率提高，更易吸收。根據(jù)Noyes-Whitney方程，溶出速率隨分散度的增加而提高。因此，以往多采用機(jī)械粉碎或微粉化技術(shù)，以加速其溶出。固體分散體能夠?qū)⑺幬锔叨确稚ⅲ纬煞肿?、膠體、微晶或無定形狀態(tài)，若載體材料為水溶性的，可制備高效、速效制劑的新技術(shù)。將藥物采用難溶性或腸溶性載體材料制成固體分散體，可使藥物具有緩釋或腸溶特性。一、固體分散體概述1961年Sekiguch最早提出此概念3一、固體分散體概述

Introductiontosoliddispersions固體分散體的特點(diǎn)提高難溶藥物的溶出速率和溶解度；提高藥物的吸收和生物利用度；降低毒副作用；提高穩(wěn)定性；固體分散體可看做是中間體，用以制備藥物的速釋或緩釋制劑，也可制備腸溶制劑。一、固體分散體概述

Introductiontosol4二、載體材料Carriermaterials固體分散體的溶出速率在很大程度上取決于載體材料的特性載體材料應(yīng)具有下列條件無毒、無致癌性不與藥物發(fā)生化學(xué)變化不影響主藥的化學(xué)穩(wěn)定性不影響藥物的含量測定或損害療效能使藥物得到最佳分散狀態(tài)達(dá)速釋或緩釋效果二、載體材料Carriermaterials固體分散體的5二、載體材料Carriermaterials常用載體材料水溶性難溶性三大類腸溶性幾種載體材料可聯(lián)合應(yīng)用，以達(dá)到要求的速釋、緩釋或腸溶效果。二、載體材料Carriermaterials6二、載體材料Carriermaterials

（一）水溶性載體材料高分子聚合物表面活性劑有機(jī)酸糖類纖維素衍生物二、載體材料Carriermaterials7二、載體材料Carriermaterials

1．聚乙二醇類(PEG)水溶性好，亦溶于有機(jī)溶劑，可使某些藥物以分子狀態(tài)分散，可阻止藥物聚集。常用PEG4000和6000，熔點(diǎn)低(50～63℃)，毒性較小，化學(xué)性質(zhì)穩(wěn)定，能與多種藥物配伍。當(dāng)藥物為油類時(shí)，宜用PEG12000或6000與20000的混合物。采用滴制法成丸時(shí)，可加硬脂酸調(diào)整其熔點(diǎn)。二、載體材料Carriermaterials8二、載體材料Carriermaterials

2．聚維酮類(PVP)無定形高分子聚合物，熔點(diǎn)較高、對熱穩(wěn)定(150℃變色)，易溶于水和多種有機(jī)溶劑對許多藥物有較強(qiáng)的抑晶作用，但貯存過程中易吸濕而析出藥物結(jié)晶PVP類的規(guī)格有：PVPk15平均分子量約1000PVPk30平均分子量約4000PVPk90平均分子量36000二、載體材料Carriermaterials9二、載體材料Carriermaterials

3．表面活性劑類作為載體材料的表面活性劑大多含聚氧乙烯基

其特點(diǎn)是溶于水或有機(jī)溶劑，載藥量大在蒸發(fā)過程中可阻滯藥物產(chǎn)生結(jié)晶，較理想的速效

常用表面活性劑泊洛沙姆188，poloxamer188亦即pluronicF68聚氧乙烯(PEO)聚羧乙烯(CP)等二、載體材料Carriermaterials10二、載體材料Carriermaterials

4．有機(jī)酸類該類載體材料的分子量較小

枸櫞酸酒石酸琥珀酸膽酸脫氧膽酸本類不適用于對酸敏感的藥物易溶于水而不溶于有機(jī)溶劑二、載體材料Carriermaterials11二、載體材料Carriermaterials

5．常用的糖類與醇類糖類：殼聚糖、右旋糖、半乳糖、蔗糖醇類：甘露醇、山梨醇、木糖醇特點(diǎn)水溶性強(qiáng)，因分子中有多個(gè)羥基，可同藥物以氫鍵結(jié)合生成固體分散體毒性小適用于劑量小、熔點(diǎn)高的藥物，尤以甘露醇為最佳二、載體材料Carriermaterials12二、載體材料Carriermaterials

（二）難溶性載體材料1．纖維素類乙基纖維素特點(diǎn)溶于有機(jī)溶劑（含有羥基能與藥物形成氫鍵）有較大的粘性載藥量大穩(wěn)定性好不易老化如鹽酸氧烯洛爾EC固體分散體，釋藥不受pH值影響二、載體材料Carriermaterials13二、載體材料Carriermaterials

2．聚丙烯酸樹脂類含季銨基的聚丙烯酸樹脂EudragitE、RL和RS型在胃液中可溶脹在腸液中不溶、不被吸收用于制備緩釋性固體分散體為調(diào)節(jié)釋放速率，可加入水溶性材料PEG或PVP萘普生EudragitRL固體分散體使萘普生緩慢釋放符合Higuchi方程萘普生EudragitRL固體分散體可調(diào)節(jié)釋放速率，釋放速率常數(shù)對數(shù)值與RL濃度呈線性關(guān)系二、載體材料Carriermaterials14二、載體材料Carriermaterials

3．其他類

（1）類脂材料：膽固醇、β-谷甾醇

（2）脂質(zhì)材料：棕櫚酸甘油酯、膽固醇硬脂酸酯、蜂蠟、巴西棕櫚蠟、氫化蓖麻油、蓖麻油蠟加表面活性劑、糖類、PVP等水溶性材料改善其釋放速率，達(dá)緩釋效果

（3）水微溶表面活性劑：硬脂酸鈉、硬脂酸鋁、三乙醇胺、十二烷基硫代琥珀酸鈉具有中等緩釋效果二、載體材料Carriermaterials15二、載體材料Carriermaterials

（三）腸溶性載體材料1.纖維素類

鄰苯二甲酸醋酸纖維素(CAP)鄰苯二甲酸羥丙甲纖維素(HPM-CP商品HP-50、HP-55)羧甲乙纖維素(CMEC)可制備在腸道釋放和吸收的固體分散體CAP可與PEG聯(lián)用制成固體分散體，可控制釋放速率二、載體材料Carriermaterials16二、載體材料Carriermaterials

2.聚丙烯酸樹脂類EudragitL100pH6以上的介質(zhì)中溶解EudragitS100pH7以上的介質(zhì)中溶解=國產(chǎn)Ⅱ號(hào)及Ⅲ號(hào)聚丙烯酸樹脂兩者聯(lián)用可制成較理想的緩釋或腸溶固體分散體二、載體材料Carriermaterials17三、固體分散體的類型

主要有3種類型1.簡單低共熔混合物藥物與載體材料兩者共熔后，驟冷固化時(shí)，如兩者的比例符合低共熔物的比例，可以完全融合而形成固體分散體此時(shí)藥物僅以微晶形式分散在載體材料中成物理混合物，但不能或很少形成固體溶液。三、固體分散體的類型主要有3種類型18三、固體分散體的類型

2.固態(tài)溶液藥物在載體材料中以分子狀態(tài)分散時(shí)，稱為固態(tài)溶液分為全互溶與部分互溶

（1）如水楊酸與PEG6000可組成部分互溶的固態(tài)溶液（2）當(dāng)PEG6000多時(shí)：水楊酸溶解于PEGα-固態(tài)溶液（3）當(dāng)水楊酸多時(shí)：PEG6000溶解于水楊酸β-固態(tài)溶液（4）這兩種固態(tài)溶液在42℃以下形成低共熔混合物三、固體分散體的類型2.固態(tài)溶液19三、固體分散體的類型

（三）共沉淀物共沉淀物(共蒸發(fā)物)是由藥物與載體材料以適當(dāng)比例混合，形成共沉淀無定形物，有時(shí)稱玻璃態(tài)固熔體，因其有如玻璃的質(zhì)脆、透明、無確定的熔點(diǎn)材料：枸櫞酸蔗糖PVP例：雙炔失碳酯(AD)與PVP以1：8制成共沉淀物，AD分子進(jìn)入PVP分子的網(wǎng)狀骨架中，藥物晶體受到PVP的抑制而形成非結(jié)晶性無定形物。三、固體分散體的類型（三）共沉淀物20三、固體分散體的類型

類型可因不同載體材料、比例以及制備工藝而異例聯(lián)苯雙酯固體分散體經(jīng)X射線衍射分析聯(lián)苯雙酯與尿素形成簡單的低共熔混合物，即聯(lián)苯雙酯以微晶形式分散于載體材料中聯(lián)苯雙酯與PVP的固體分散體中，聯(lián)苯雙酯的晶體衍射峰已消失形成無定形共沉淀物

類型還與藥物同載體材料的工藝等有關(guān)三、固體分散體的類型類型可因不同載體材料、比例以21四、固體分散體的制備方法

常用制備方法有6種：

不同藥物采用何種技術(shù)，主要取決于：

（1）藥物的性質(zhì)（2）載體材料的結(jié)構(gòu)、性質(zhì)、熔點(diǎn)（3）溶解性能等。四、固體分散體的制備方法常用制備方法22四、固體分散體的制備方法

1．熔融法將藥物與載體材料混勻，加熱至熔融，在劇烈攪拌下迅速冷卻成固體，或?qū)⑷廴谖飪A倒在不銹鋼板上成薄層，用冷空氣或冰水使驟冷成固體。放置變脆成易碎物，放置的溫度及時(shí)間視品種而定

灰黃霉素—枸櫞酸固體分散體需37℃或更高溫度下放置多日才能完全變脆為了縮短藥物的加熱時(shí)間，亦可將載體材料先加熱熔融后，再加入已粉碎的藥物(60～80目篩)

四、固體分散體的制備方法1．熔融法23四、固體分散體的制備方法

熔融法的關(guān)鍵：由高溫迅速冷卻，以達(dá)到高的過飽和狀態(tài)，使多個(gè)膠態(tài)晶核迅速形成而得到高度分散的藥物而非粗晶材料：PEG類、枸櫞酸、糖類本法簡便、適用于對熱穩(wěn)定的藥物，多用熔點(diǎn)低、不溶于有機(jī)溶劑材料熔融物滴入冷凝液中使迅速收縮、凝固成丸，俗稱滴丸

常用冷凝液：液狀石蠟、植物油、甲基硅油、水四、固體分散體的制備方法熔融法的關(guān)鍵：24四、固體分散體的制備方法

2．溶劑法亦稱共沉淀法：將藥物與載體材料共同溶解于有機(jī)溶劑中，蒸去有機(jī)溶劑后使藥物與載體材料同時(shí)析出，即可得到藥物與載體材料混合而成的共沉淀物，經(jīng)干燥即得常用的有機(jī)溶劑：氯仿、無水乙醇、丙酮等常用的材料：PVP類、半乳糖、甘露糖、膽酸優(yōu)點(diǎn)：避免高熱，適用于對熱不穩(wěn)定或揮發(fā)性藥物。四、固體分散體的制備方法2．溶劑法25四、固體分散體的制備方法

3．溶劑—熔融法將藥物先溶于適當(dāng)溶劑中，將此溶液直接加入已熔融的載體材料中均勻混合后，按熔融法冷卻處理。藥物溶液所占的量一般不超過10％(w/w)，否則難以形成脆而易碎的固體本法適用于液態(tài)藥物魚肝油、維生素A、D、E，但只適用于劑量小于50mg的藥物受熱時(shí)間短，產(chǎn)品穩(wěn)定，質(zhì)量好四、固體分散體的制備方法3．溶劑—熔融法26四、固體分散體的制備方法

4．溶劑—噴霧(冷凍)干燥法將藥物與載體材料共溶于溶劑中，然后噴霧或冷凍干燥，除盡溶劑即得。溶劑：常用C1~C4的低級(jí)醇或其混合物。適用于：易分解或氧化、對熱不穩(wěn)定的藥物，如酮洛芬、紅霉素、雙香豆素等。載體材料：PVP類、PEG類、β環(huán)糊精、甘露醇、乳糖、水解明膠、纖維素類、聚丙烯酸樹脂類四、固體分散體的制備方法4．溶劑—噴霧(冷凍)干27四、固體分散體的制備方法

5．研磨法將藥物與較大比例的載體材料混合后，強(qiáng)力持久地研磨一定時(shí)間，不需加溶劑而借助機(jī)械力降低藥物的粒度，或使藥物與載體材料以氫鍵相結(jié)合，形成固體分散體研磨時(shí)間：長短因藥物而異載體材料：微晶纖維素、乳糖、PVP類、PEG類四、固體分散體的制備方法5．研磨法28五、固體分散體的制備應(yīng)注意的問題

（1）適用于劑量小的藥物，即固體分散體中藥物含量不應(yīng)太高，如占5％一20％。液態(tài)藥物在固體分散體中所占比例一般不超過10％，否則難以進(jìn)一步粉碎。（2）固體分散體在貯存過程中會(huì)逐漸老化。貯存時(shí)固體分散體的硬度變大、析出晶體或結(jié)晶粗化的現(xiàn)象稱為老化。（3）老化與藥物濃度、貯存條件及載體材料性質(zhì)有關(guān)，常采用混合載體材料以彌補(bǔ)單一載體材料的不足，保持良好的貯存條件，如避免較高的溫度與濕度等，以保持固體分散體的穩(wěn)定性。五、固體分散體的制備應(yīng)注意的問題（1）適用于劑量29六、固體分散體的速釋與緩釋原理

（一）速釋原理1．藥物的高度分散狀態(tài)藥物在分散體中所處狀態(tài)是影響藥物溶出速率的重要因素分子狀態(tài)膠體狀態(tài)亞穩(wěn)定態(tài)微晶態(tài)無定形態(tài)載體材料分散于藥物1.阻止藥物聚集2.利于溶出六、固體分散體的速釋與緩釋原理（一）速釋原理分30六、固體分散體的速釋與緩釋原理

（一）速釋原理

2．載體材料對藥物溶出的促進(jìn)作用(1)載體材料可提高藥物的可潤濕性(2)載體材料保證藥物的高度分散性(3)載體材料對藥物有抑晶作用六、固體分散體的速釋與緩釋原理（一）速釋原理31六、固體分散體的速釋與緩釋原理

（二）緩釋原理藥物采用疏水或脂質(zhì)類載體材料制成的固體分散體均具有緩釋作用。緩釋原理是載體材料形成網(wǎng)狀骨架結(jié)構(gòu)，藥物以分子或微晶狀態(tài)分散于骨架內(nèi)，藥物的溶出必須首先通過載體材料的網(wǎng)狀骨架擴(kuò)散，故釋放緩慢。六、固體分散體的速釋與緩釋原理（二）緩釋原理32六、固體分散體的物相鑒定

溶解度及溶出速率

將藥物制成固體分散體后，溶解度和溶出速率會(huì)改變熱分析法

吸熱特征峰消失

X射線衍射法特征晶體特征衍射峰消失，藥物是以無定形存在紅外光譜法共沉淀物中吸收峰向高波數(shù)位移，強(qiáng)度也大幅度降低核磁共振譜法

特征峰位移六、固體分散體的物相鑒定溶解度及溶出速率33七、固體分散體與滴丸

滴丸pills系指固體或液體藥物與載體加熱熔化混勻后，滴入不相混溶的冷凝液中，熔融物由于表面張力作用收縮冷凝而成球狀的一種固體分散體。優(yōu)點(diǎn)增加藥物的溶解度與溶出速度，起速效作用；可提高生物利用度，降低劑量減少毒副作用；液態(tài)藥物固體化，也可具有緩釋作用；對熱易敏感的藥物不宜制成滴丸。滴丸制備的方法：熔融法、溶劑－熔融法七、固體分散體與滴丸滴丸pills34固體分散體

Soliddispersions固體分散體

Soliddispersions35一、固體分散體概述1.定義固體分散體(soliddispersions)是將難溶性藥物高度分散在另一種固體載體中形成的體系。難溶性藥物分子狀態(tài)膠態(tài)微晶或無定形狀態(tài)水溶性材料難溶性材料腸溶性材料固體分散體一、固體分散體概述1.定義難溶性藥物分子狀態(tài)膠態(tài)微晶或36一、固體分散體概述1961年Sekiguch最早提出此概念，并以尿素為載體材料，用熔融法制備磺胺噻唑固體分散體，口服后吸收及排泄均比口服磺胺噻唑明顯加快。1963年Levy等制得分子分散的固體分散體，溶出速率提高，更易吸收。根據(jù)Noyes-Whitney方程，溶出速率隨分散度的增加而提高。因此，以往多采用機(jī)械粉碎或微粉化技術(shù)，以加速其溶出。固體分散體能夠?qū)⑺幬锔叨确稚ⅲ纬煞肿?、膠體、微晶或無定形狀態(tài)，若載體材料為水溶性的，可制備高效、速效制劑的新技術(shù)。將藥物采用難溶性或腸溶性載體材料制成固體分散體，可使藥物具有緩釋或腸溶特性。一、固體分散體概述1961年Sekiguch最早提出此概念37一、固體分散體概述

Introductiontosoliddispersions固體分散體的特點(diǎn)提高難溶藥物的溶出速率和溶解度；提高藥物的吸收和生物利用度；降低毒副作用；提高穩(wěn)定性；固體分散體可看做是中間體，用以制備藥物的速釋或緩釋制劑，也可制備腸溶制劑。一、固體分散體概述

Introductiontosol38二、載體材料Carriermaterials固體分散體的溶出速率在很大程度上取決于載體材料的特性載體材料應(yīng)具有下列條件無毒、無致癌性不與藥物發(fā)生化學(xué)變化不影響主藥的化學(xué)穩(wěn)定性不影響藥物的含量測定或損害療效能使藥物得到最佳分散狀態(tài)達(dá)速釋或緩釋效果二、載體材料Carriermaterials固體分散體的39二、載體材料Carriermaterials常用載體材料水溶性難溶性三大類腸溶性幾種載體材料可聯(lián)合應(yīng)用，以達(dá)到要求的速釋、緩釋或腸溶效果。二、載體材料Carriermaterials40二、載體材料Carriermaterials

（一）水溶性載體材料高分子聚合物表面活性劑有機(jī)酸糖類纖維素衍生物二、載體材料Carriermaterials41二、載體材料Carriermaterials

1．聚乙二醇類(PEG)水溶性好，亦溶于有機(jī)溶劑，可使某些藥物以分子狀態(tài)分散，可阻止藥物聚集。常用PEG4000和6000，熔點(diǎn)低(50～63℃)，毒性較小，化學(xué)性質(zhì)穩(wěn)定，能與多種藥物配伍。當(dāng)藥物為油類時(shí)，宜用PEG12000或6000與20000的混合物。采用滴制法成丸時(shí)，可加硬脂酸調(diào)整其熔點(diǎn)。二、載體材料Carriermaterials42二、載體材料Carriermaterials

2．聚維酮類(PVP)無定形高分子聚合物，熔點(diǎn)較高、對熱穩(wěn)定(150℃變色)，易溶于水和多種有機(jī)溶劑對許多藥物有較強(qiáng)的抑晶作用，但貯存過程中易吸濕而析出藥物結(jié)晶PVP類的規(guī)格有：PVPk15平均分子量約1000PVPk30平均分子量約4000PVPk90平均分子量36000二、載體材料Carriermaterials43二、載體材料Carriermaterials

3．表面活性劑類作為載體材料的表面活性劑大多含聚氧乙烯基

其特點(diǎn)是溶于水或有機(jī)溶劑，載藥量大在蒸發(fā)過程中可阻滯藥物產(chǎn)生結(jié)晶，較理想的速效

常用表面活性劑泊洛沙姆188，poloxamer188亦即pluronicF68聚氧乙烯(PEO)聚羧乙烯(CP)等二、載體材料Carriermaterials44二、載體材料Carriermaterials

4．有機(jī)酸類該類載體材料的分子量較小

枸櫞酸酒石酸琥珀酸膽酸脫氧膽酸本類不適用于對酸敏感的藥物易溶于水而不溶于有機(jī)溶劑二、載體材料Carriermaterials45二、載體材料Carriermaterials

5．常用的糖類與醇類糖類：殼聚糖、右旋糖、半乳糖、蔗糖醇類：甘露醇、山梨醇、木糖醇特點(diǎn)水溶性強(qiáng)，因分子中有多個(gè)羥基，可同藥物以氫鍵結(jié)合生成固體分散體毒性小適用于劑量小、熔點(diǎn)高的藥物，尤以甘露醇為最佳二、載體材料Carriermaterials46二、載體材料Carriermaterials

（二）難溶性載體材料1．纖維素類乙基纖維素特點(diǎn)溶于有機(jī)溶劑（含有羥基能與藥物形成氫鍵）有較大的粘性載藥量大穩(wěn)定性好不易老化如鹽酸氧烯洛爾EC固體分散體，釋藥不受pH值影響二、載體材料Carriermaterials47二、載體材料Carriermaterials

2．聚丙烯酸樹脂類含季銨基的聚丙烯酸樹脂EudragitE、RL和RS型在胃液中可溶脹在腸液中不溶、不被吸收用于制備緩釋性固體分散體為調(diào)節(jié)釋放速率，可加入水溶性材料PEG或PVP萘普生EudragitRL固體分散體使萘普生緩慢釋放符合Higuchi方程萘普生EudragitRL固體分散體可調(diào)節(jié)釋放速率，釋放速率常數(shù)對數(shù)值與RL濃度呈線性關(guān)系二、載體材料Carriermaterials48二、載體材料Carriermaterials

3．其他類

（1）類脂材料：膽固醇、β-谷甾醇

（2）脂質(zhì)材料：棕櫚酸甘油酯、膽固醇硬脂酸酯、蜂蠟、巴西棕櫚蠟、氫化蓖麻油、蓖麻油蠟加表面活性劑、糖類、PVP等水溶性材料改善其釋放速率，達(dá)緩釋效果

（3）水微溶表面活性劑：硬脂酸鈉、硬脂酸鋁、三乙醇胺、十二烷基硫代琥珀酸鈉具有中等緩釋效果二、載體材料Carriermaterials49二、載體材料Carriermaterials

（三）腸溶性載體材料1.纖維素類

鄰苯二甲酸醋酸纖維素(CAP)鄰苯二甲酸羥丙甲纖維素(HPM-CP商品HP-50、HP-55)羧甲乙纖維素(CMEC)可制備在腸道釋放和吸收的固體分散體CAP可與PEG聯(lián)用制成固體分散體，可控制釋放速率二、載體材料Carriermaterials50二、載體材料Carriermaterials

2.聚丙烯酸樹脂類EudragitL100pH6以上的介質(zhì)中溶解EudragitS100pH7以上的介質(zhì)中溶解=國產(chǎn)Ⅱ號(hào)及Ⅲ號(hào)聚丙烯酸樹脂兩者聯(lián)用可制成較理想的緩釋或腸溶固體分散體二、載體材料Carriermaterials51三、固體分散體的類型

主要有3種類型1.簡單低共熔混合物藥物與載體材料兩者共熔后，驟冷固化時(shí)，如兩者的比例符合低共熔物的比例，可以完全融合而形成固體分散體此時(shí)藥物僅以微晶形式分散在載體材料中成物理混合物，但不能或很少形成固體溶液。三、固體分散體的類型主要有3種類型52三、固體分散體的類型

2.固態(tài)溶液藥物在載體材料中以分子狀態(tài)分散時(shí)，稱為固態(tài)溶液分為全互溶與部分互溶

（1）如水楊酸與PEG6000可組成部分互溶的固態(tài)溶液（2）當(dāng)PEG6000多時(shí)：水楊酸溶解于PEGα-固態(tài)溶液（3）當(dāng)水楊酸多時(shí)：PEG6000溶解于水楊酸β-固態(tài)溶液（4）這兩種固態(tài)溶液在42℃以下形成低共熔混合物三、固體分散體的類型2.固態(tài)溶液53三、固體分散體的類型

（三）共沉淀物共沉淀物(共蒸發(fā)物)是由藥物與載體材料以適當(dāng)比例混合，形成共沉淀無定形物，有時(shí)稱玻璃態(tài)固熔體，因其有如玻璃的質(zhì)脆、透明、無確定的熔點(diǎn)材料：枸櫞酸蔗糖PVP例：雙炔失碳酯(AD)與PVP以1：8制成共沉淀物，AD分子進(jìn)入PVP分子的網(wǎng)狀骨架中，藥物晶體受到PVP的抑制而形成非結(jié)晶性無定形物。三、固體分散體的類型（三）共沉淀物54三、固體分散體的類型

類型可因不同載體材料、比例以及制備工藝而異例聯(lián)苯雙酯固體分散體經(jīng)X射線衍射分析聯(lián)苯雙酯與尿素形成簡單的低共熔混合物，即聯(lián)苯雙酯以微晶形式分散于載體材料中聯(lián)苯雙酯與PVP的固體分散體中，聯(lián)苯雙酯的晶體衍射峰已消失形成無定形共沉淀物

類型還與藥物同載體材料的工藝等有關(guān)三、固體分散體的類型類型可因不同載體材料、比例以55四、固體分散體的制備方法

常用制備方法有6種：

不同藥物采用何種技術(shù)，主要取決于：

（1）藥物的性質(zhì)（2）載體材料的結(jié)構(gòu)、性質(zhì)、熔點(diǎn)（3）溶解性能等。四、固體分散體的制備方法常用制備方法56四、固體分散體的制備方法

1．熔融法將藥物與載體材料混勻，加熱至熔融，在劇烈攪拌下迅速冷卻成固體，或?qū)⑷廴谖飪A倒在不銹鋼板上成薄層，用冷空氣或冰水使驟冷成固體。放置變脆成易碎物，放置的溫度及時(shí)間視品種而定

灰黃霉素—枸櫞酸固體分散體需37℃或更高溫度下放置多日才能完全變脆為了縮短藥物的加熱時(shí)間，亦可將載體材料先加熱熔融后，再加入已粉碎的藥物(60～80目篩)

四、固體分散體的制備方法1．熔融法57四、固體分散體的制備方法

熔融法的關(guān)鍵：由高溫迅速冷卻，以達(dá)到高的過飽和狀態(tài)，使多個(gè)膠態(tài)晶核迅速形成而得到高度分散的藥物而非粗晶材料：PEG類、枸櫞酸、糖類本法簡便、適用于對熱穩(wěn)定的藥物，多用熔點(diǎn)低、不溶于有機(jī)溶劑材料熔融物滴入冷凝液中使迅速收縮、凝固成丸，俗稱滴丸

常用冷凝液：液狀石蠟、植物油、甲基硅油、水四、固體分散體的制備方法熔融法的關(guān)鍵：58四、固體分散體的制備方法

2．溶劑法亦稱共沉淀法：將藥物與載體材料共同溶解于有機(jī)溶劑中，蒸去有機(jī)溶劑后使藥物與載體材料同時(shí)析出，即可得到藥物與載體材料混合而成的共沉淀物，經(jīng)干燥即得常用的有機(jī)溶劑：氯仿、無水乙醇、丙酮等常用的材料：PVP類、半乳糖、甘露糖、膽酸優(yōu)點(diǎn)：避免高熱，適用于對熱不穩(wěn)定或揮發(fā)性藥物。四、固體分散體的制備方法2．溶劑法59四、固體分散體的制備方法

3．溶劑—熔融法將藥物先溶于適當(dāng)溶劑中，將此溶液直接加入已熔融的載體材料中均勻混合后，按熔融法冷卻處理。藥物溶液所占的量一般不超過10％(w/w)，否則難以形成脆而易碎的固體本法適用于液態(tài)藥物魚肝油、維生素A、D、E，但只適用于劑量小于50mg的藥物受熱時(shí)間短，產(chǎn)品穩(wěn)定，質(zhì)量好四、固體分散體的制備方法3．溶劑—熔融法60四、固體分散體的制備方法

4．溶劑—噴霧(冷凍)干燥法將藥物與載體材料共溶于溶劑中，然后噴霧或冷凍干燥，除盡溶劑即得。溶劑：常用C1~C4的低級(jí)醇或其混合物。適用于：易分解或氧化、對熱不穩(wěn)定的藥物，如酮洛芬、紅霉素、雙香豆素等。載體材料：PVP類、PEG類、β環(huán)糊精、甘露醇、乳糖、水解明膠、纖維素類、聚丙烯酸樹脂類四、固