生物信息學(xué)與進化分析及其生物醫(yī)學(xué)應(yīng)用課件

生物信息學(xué)與進化分析及其生物醫(yī)學(xué)應(yīng)用

鐘揚

（）

生物信息學(xué)簡介Luscombe,N.M.etal.,2001.Whatisbioinformatics?MethodsofInformationinMedicine40:346-358.發(fā)生在Wal*Mart的真實故事理念：相關(guān)聯(lián)的貨物最好擺在一起問題：啤酒和什么貨物關(guān)聯(lián)？可能的答案：花生米？紅腸？……從上百萬張收銀單獲得的答案：尿布！數(shù)據(jù)挖掘

從大量的、不完整的、有噪聲的、模糊的、隨機的……數(shù)據(jù)中,提取隱含其中的、人們事先不知道的、潛在有用的……信息和知識的過程、技術(shù)……流感的預(yù)測（網(wǎng)上數(shù)據(jù)挖掘）14參考閱讀：《TheGreatInfluenza（大流感）》

人們書寫戰(zhàn)爭，描繪大屠殺，記述人與人之間的沖突。但顯然，他們忘記了自然強加給人類的恐懼，在這些恐懼面前，人類是多么微不足道。──《大流感》JohnM.BarryMPSS.分子生物學(xué)數(shù)據(jù)庫NCBINationalCenterforBiotechnologyInformation全球最大的生物信息資源中心DNA序列、蛋白質(zhì)序列、出版物、數(shù)據(jù)挖掘工具等NCBI主頁EMBnet北京大學(xué)生物信息學(xué)服務(wù)器BioSino上海生物信息技術(shù)研究中心基因組信息資源

GenBank(http:///)DDBJ(http:///)EMBL(/)DDBJEMBL(Germany)EMBL-EBI(UK)蛋白質(zhì)信息資源

PDB(./pdb/)PIR(/)SWISS－PROT(.expasy.ch/sprot/)

TrEMBL(.expasy.ch/sprot/)NRL-3D(./pdb/)密蘇里植物園主頁PDB密蘇里植物園主頁PIR密蘇里植物園主頁Swiss-Prot&TrEMBL密蘇里植物園主頁NRL-3DNARNucleicAcidsResearch(分子數(shù)據(jù)庫專集)Transposons:MobileGeneticElementsBarbaraMcClintockchromosomeTransposonGene基因TransposonTransposonMutantGeneTaggedInsertionalMutagenesisTransgenesisTransposonEfficientTranspositionofpiggyBac(PB)TransposoninMiceAct-PBase+MammalianPBsystem(Dingetal.Cell2005)PB[RFP]PBaseMothpiggyBac(Caryetal.Virology1989)MorphologicalmutantsWTMutantWT“Sandy”,.INSERT界面

BLAST

BasicLocalAlignmentSearchTool

BLASTpBLASTIDBLAST結(jié)果(1)BLAST結(jié)果(2)BLAST結(jié)果(3)BLAST結(jié)果(4)BLAST結(jié)果(5)實例:麻黃堿類化合物的起源假說Dopamine能神經(jīng)元結(jié)構(gòu)與功能

CallierS.,2003,BiologyoftheCell運動學(xué)習(xí)記憶藥物成癮Methamphetamine(甲基苯丙胺)Dopamine(多巴胺)Amphetamine(苯丙胺)

Ephedrine(麻黃堿)Serotonin(血清胺)麻黃堿在人體內(nèi)的結(jié)合蛋白

腎上腺素受體（AdrenergicRecptor)多巴胺轉(zhuǎn)運蛋白（DopamineTransporter,DAT)AdrenergicRecptorBlastagainstFungiDopamineTransporterBlastagainstFungi鐮孢菌中的FG07634蛋白與DAT相似麻黃堿制毒的進化學(xué)解釋麻黃堿是麻黃的一種防御物質(zhì)，其作用之一是抵抗鐮孢菌的侵染麻黃堿對鐮孢菌的防御與麻黃堿和鐮孢菌中的FG07634蛋白結(jié)合有關(guān)FG07634蛋白與人體神經(jīng)系統(tǒng)中主管獎勵機制的一種蛋白----Dopaminetransporter(DAT)具有同源性(由于這種同源性，使麻黃堿類化合物能夠干擾人體“獎勵系統(tǒng)”的正常運轉(zhuǎn)，從而發(fā)生毒品效應(yīng))。麻黃堿可能是防御物質(zhì)的證據(jù)Phenylalamine、Tyramine、Tryptophan代謝通路是植物防御系統(tǒng)的一部分。苯丙醇代謝途徑、酚類木質(zhì)素水稻TryptophanDecarboxylase與MonoamineOxidase的激活與對Magnaporthegrisea的抗性有關(guān)(ThePlantJournal,2003)。Kojicacid、picolinicacid、Fusaricacid對植物的毒性作用至少有一部分是因為抑制植物中的Polyphenoloxidase(多酚氧化酶)(Nat.Toxins,1999;TheAppliedMycologyofFusarium(pp95–105),AcademicPress,NewYork)。推測FG07634蛋白的功能

因同源同功，推測其為“轉(zhuǎn)運蛋白”

推測被FG07634蛋白轉(zhuǎn)運的物質(zhì)

與Dopamine、Serotonin、Adrenaline、GABA、Proline等神經(jīng)介質(zhì)的功能及結(jié)構(gòu)相似

可能與鐮孢菌對植物的侵害有關(guān)

FusaricAcid—可能被FG07634轉(zhuǎn)運的物質(zhì)FusaricAcid與Dopamine的相似性FusaricAcidDopamineFusaricAcid能抑制DopamineI

型受體活性(中國抗生素雜志，2001)FusaricAcid能抑制植物Dopamine代謝途徑中的TyrosineHydroxylase，人Dopamine代謝途徑中的Dopamineb-Hydroxylase

FusaricAcid是鐮孢菌分泌的一種非特異性的毒素，在對植物侵染過程中與其他毒素有協(xié)同作用；同時在鐮孢菌的不同生長時期也有不同的生理作用植物Dopamine代謝途徑:人類Dopamine代謝途徑:TyrosineTyramineDopamineDecarboxylaseTyrosineHydroxylaseNoradrenalineTyrosineL-DopaDopamineTyrosineHydroxylaseDecarboxylaseb-Hydroxylase相關(guān)問題探索麻黃堿類成分(從卡西酮到麻黃堿)在植物中的分布大陸間(新舊世界)麻黃堿的起源與演化(“l(fā)ossvs.gain”test)相關(guān)基因克隆與調(diào)控網(wǎng)絡(luò)分析對提高麻黃堿產(chǎn)量與質(zhì)量的指導(dǎo)意義分子進化分析CharlesDarwin(1809–1882)中性進化學(xué)說創(chuàng)立者MotooKimura木村資生（1924－1994）Nature1968，217：624－626Kimura(1983)TheNeutralTheoryofMolecularEvolution.8個蛋白質(zhì)的進化速率按Kimura分子鐘計算,一個長度為100aa的蛋白質(zhì)平均每28x106年出現(xiàn)一次變化“Asfarasisknown,synonymousmutationsaretrulyneutralwithrespecttonaturalselection.”King&Jukes,1969.

Non-DarwinianEvolution.

Science,164:788-798.deleteriousadvantagesdeleteriousneutralKimura(1968)Nature217624-626Kimura假設(shè)大多數(shù)的置換是中性的，或者說很小一部分變化是由于達爾文進化引起的中性突變（等位基因）與野生型具有相同的適合度用分子信息研究進化問題DNA僅由四個堿基組成DNA進化的規(guī)律性基因組信息速率和時間估計DNA序列突變祖先基因XYt＋1t時間X’Y’DNA序列進化AAGACTTTGGACTTAAGGCCT-3milyrs-2milyrs-1milyrstodayAGGGCATTAGCCCTAGCACTTAAGGCCTTGGACTTTAGCCCATAGACTTAGCGCTTAGCACAAAGGGCATAGGGCATTAGCCCTAGCACTTAAGACTTTGGACTTAAG